ВВЕДЕНИЕ
Гестационный сахарный диабет (ГСД) — заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявляемой во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД)[1]. Этот тип СД устанавливается в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) по одному или нескольким значениям уровня венозной плазмы: ≥ 5,1 ммоль/л, но < 7,0 ммоль/л натощак; ≥ 10,0 ммоль/л через 1 час после углеводной нагрузки; ≥ 8,5 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л через 2 часа[1, 2]. Определение глюкозы проводят только в венозной плазме после предварительного голодания не менее 8 и не более 12 часов в сроки 6–24 недель беременности; ПГТТ в случае отсутствия гипергликемии в первой половине беременности выполняют в сроки 24–28 недель, в случаях высокого риска — в сроки до 32 недель[3].
ГСД является актуальной проблемой как в мире, так и в Российской Федерации. Согласно результатам исследований, распространенность ГСД среди беременных составляет 5,4% в Европе[4], 6% в США[5], 11,5% в Азии[6], при этом во всех исследуемых популяциях отмечаются высокие темпы ее прироста. В России в 2016 г. данный показатель оценивался в 4,5%[7], за период 2005–2017 гг. заболеваемость выросла в 27,8 раза[8]. По данным департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения Минздрава России, в 2018 г. прирост заболеваемости ГСД в нашей стране составил 61% [9].
Наличие у женщины родственников с СД 2 типа существенно увеличивает риск ГСД. В частности, если эта форма заболевания диагностирована у братьев или сестер, то риск ГСД повышается в 4 раза. У женщин, чьи матери больны СД 2, ГСД развивается вдвое чаще. Зачастую ГСД встречается у женщин, имеющих генные мутации, которые приводят к MODY (англ. Maturity Onset Diabetes of the Young — диабет взрослого типа у молодых)[10]. По результатам обзора, выполненного C. Colom и R. Corcoy, на MODY 1, 3 и 5-го подтипов, диагностированный во время беременности, приходится около 1% случаев ГСД[11]. По данным некоторых ученых, среди женщин с ГСД MODY 2 диагностируется с частотой до 3%[12]. От корректной верификации типа СД при беременности зависит тактика дальнейшего ведения женщины.
Целью обзора было систематизировать данные о течении MODY во время беременности, в частности определить его особенности и проанализировать влияние генотипа плода на гестационные исходы, осветить представленные в литературе клинические случаи беременности при редких формах MODY, обсудить клиническую значимость статуса мутации у плода для исходов беременности и возможности пренатальной неинвазивной диагностики.
Поиск информации выполнен в научных базах eLIBRARY.RU, PubMed/MEDLINE, Cochrane Library.
ГСД ассоциируется с повышенным риском развития пренатальных осложнений[13]. Одно из крупнейших исследований по изучению влияния гипергликемии на исходы беременности — HAPO (англ. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) (2008). До проведения этого исследования ГСД считался предиктором СД у матери, но влияние его на плод не учитывалось[14]. В ходе HAPO было установлено, что гипергликемия связана с макросомией плода, повышенным уровнем С-пептида в сыворотке пуповинной крови и неонатальной гипогликемией[15]. Позднее было определено, что среди матерей, не получающих терапию при ГСД, на 30% повышается относительный риск перинатальной смерти, развития пороков сердечно-сосудистой системы и респираторного дистресс-синдрома новорожденных[16]. Показано, что установление диагноза ГСД увеличивает относительный риск гестационной артериальной гипертензии, многоводия, а также опасного осложнения беременности — преэклампсии[17].
Основными изученными и доказанными факторами риска развития ГСД являются: 1) выявление ГСД в предыдущих беременностях; 2) возраст матери старше 35 лет; 3) избыточная масса тела и ожирение; 4) отягощенный семейный анамнез по СД; 5) большой набор веса при беременности; 6) южно-азиатское происхождение[18]. Активно обсуждаются такие факторы риска, как выявление метаболического синдрома во время беременности, ранний возраст менархе (< 12 лет), синдром поликистозных яичников в анамнезе[19]. Большой интерес вызывают генетические маркеры, отмечается повышение относительного риска развития ГСД при носительстве генотипов KCNJ11 СС, PPARG CС, TCF7L2 (IVS4) GG[20].
Механизм развития ГСД состоит из нескольких патогенетических звеньев, одним из которых является изменение чувствительности к инсулину, нарастающее по мере созревания плаценты[21, 22]. Этому способствуют эстроген, прогестерон, лептин, кортизол, плацентарный лактоген и плацентарный гормон роста[22].
По данным исследователей, чувствительность к инсулину может снижаться на 50–60%, при этом эндогенный синтез глюкозы печенью увеличивается на 30%[23]. У лиц, не имеющих нарушений углеводного обмена, β-клетки поджелудочной железы адаптируются и вырабатывают большее количество инсулина, что позволяет поддерживать состояние нормогликемии. Метаболический профиль у здоровых матерей возвращается к исходным показателям в течение года после родов[24]. Но у некоторых беременных повышенная потребность в инсулине превышает функциональный резерв β-клеток, что проявляется гипергликемией и приводит к ГСД. Патофизиологический аспект ГСД сложен и требует дальнейшего изучения, однако ясно, что первопричиной его является неспособность к адекватной секреции инсулина вследствие скрытой дисфункции β-клеток[25].
Важнейшими причинами скрытой и бессимптомной дисфункции β-клеток служат мутации, ассоциированные с генами MODY. Дебют MODY чаще всего является бессимптомным, отсутствуют клинические проявления гипергликемии, в связи с чем заболевание нередко бывает случайной находкой в ходе скрининга[26]. В настоящее время известно 14 подтипов MODY, в России наиболее часто встречается подтип MODY, обусловленный мутацией в гене глюкокиназы (GCK-MODY)[27].
По данным датских исследователей, у 6% женщин, беременность которых осложнялась ГСД, был диагностирован MODY[28]. Такой тип диабета можно предполагать у женщин в возрасте до 25 лет с нормальным или сниженным ИМТ и отягощенным семейным анамнезом по гипергликемии[29]. Были предложены комбинированные критерии для диагностики MODY при беременности: глюкоза плазмы крови натощак ≥ 5,5 ммоль/л и ИМТ до беременности < 25 кг/м2. Чувствительность критериев — 68%, специфичность — 96%, при тестировании 3 женщин с ГСД выявляется один случай GCK-MODY1.
Диагностика MODY во время беременности является важным аспектом в эндокринологии и акушерстве, так как тактика ведения таких пациенток отличается от тактики, применяемой в отношении типичных случаев ГСД, при которых необходимо достижение целевых показателей углеводного обмена.
Например, GCK-MODY у любых пациентов характеризуется невысокой гипергликемией натощак (6,0–7,0 ммоль/л), не требующей медикаментозной коррекции, и имеет благоприятное течение[30]. При беременности у женщин с GCK-MODY назначение инсулинотерапии рассматривается индивидуально в зависимости от уровня гликемии. В исследовании Диабетологического центра Ковлера (Чикагский университет) 56% (22/39) матерей с GCK-MODY, получавших инсулинотерапию, испытывали гипогликемию, при этом 23% (9/39) — тяжелую гипогликемию. При получении матерями с GCK-MODY инсулинотерапии у новорожденных, являвшихся носителями мутаций гена GCK, вес при рождении был статистически значимо ниже, чем при отсутствии лечения (2967 г и 3725 г соответственно, p = 0,005)[31]. Полученные данные показывают важность молекулярно-генетической диагностики не только у матерей, но и у плодов. Если у женщины имеется GCK-MODY, вес при рождении зависит от наличия или отсутствия мутаций у плода: в случае наследования мутаций вес ниже[32]. Описано множество клинических случаев, в которых матери с GCK-MODY, беременные плодами — носителями аналогичных мутаций, не получавшие инсулинотерапию, но поддерживавшие диету с ограничением простых углеводов и достигавшие целевых показателей гликемии натощак, не имели осложнений ни в ходе беременности, ни во время родов; у их новорожденных был нормальный вес при рождении и отсутствовала неонатальная гипогликемия[33]. Такие наблюдения также подтверждают важность антенатальной диагностики генотипа плода.
Совершенно другая тактика ведения беременности применяется при диагностике HNF1А-MODY. Установлено, что у таких женщин необходимо достичь целевых значений гликемии, чтобы снизить риски неблагоприятных последствий гипергликемии[34]. Описан клинический случай многоплодной беременности, когда один плод имел аналогичную мутацию, а второй нет. Мать получала инсулинотерапию в базально-болюсном режиме, и у нее были достигнуты целевые уровни углеводного обмена, однако у плода, имевшего мутацию, диагностировалась неонатальная гипогликемия, в отличие от плода без мутации[35]. Сложность ведения беременных с HNF1А-MODY заключается в том, что производные сульфонилмочевины, применяемые для достижения целевых уровней гликемии, проникают через трансплацентарный барьер и вызывают антенатальную гипогликемию и макросомию плода[36]. Поэтому рекомендуется или переход на инсулинотерапию в прегравидарном периоде[37], или применение минимальной дозы глибенкламида в первом триместре с инициированием инсулинотерапии во втором триместре[38]. Исследователи Чикагского университета отмечают, что у беременных с HNF1А-MODY и HNF4А-MODY с 28-й недели следует каждые 10–14 дней проводить ультразвуковую диагностику, при наличии признаков макросомии плода должен решаться вопрос о досрочном родоразрешении для профилактики тяжелой неонатальной гипогликемии[36]. В крупном исследовании, выполненном в Великобритании, определено, что мутации в гене HNF4А связаны со значительным увеличением массы тела при рождении и макросомией и являются причиной неонатальной гипогликемии, а гиперинсулинемия при рождении предполагает снижение секреции инсулина и диабет в более позднем возрасте[39].
Таким образом, диагностика HNF1А- и HNF4А-MODY очень важна для определения тактики лечения во время беременности, для прогнозирования рисков осложнений при родах, связанных с макросомией и неонатальной гиперинсулинемической гипогликемией, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев и требовать лечения[40]. Своевременная диагностика HNF1А-MODY у беременной женщины может способствовать более жесткому контролю гликемии во время беременности и отсрочить начало диабетических осложнений у ребенка, унаследовавшего тот же MODY-вариант[41].
Другие формы MODY являются более редкими, тактика ведения беременности и родов при них до конца не определена ввиду редкости данных форм. Описан клинический случай в Китае, когда у 21-летней беременной были обнаружены двурогая матка, гипергликемия и начальная стадия почечной недостаточности. В результате ультразвукового сканирования на 19-й неделе у плода были выявлены поликистоз и дисплазия правой почки. В результате молекулярно-генетического исследования матери был диагностирован HNF1B-MODY. На 32-й неделе беременности произошел разрыв околоплодных оболочек, начались преждевременные роды. Через неделю в ходе УЗИ у новорожденной обнаружили двурогую матку и отсутствие правой почки[42].
Важным вопросом является влияние мутации в гене GCK у матери и плода на формирование пороков развития плода, в том числе синдрома каудальной регрессии (СКР). СКР является одним из проявлений диабетической фетопатии; у новорожденных, подверженных гипергликемии, риск его развития в 170–200 раз выше, чем в общей популяции[43]. Описан клинический случай беременности женщины с подтвержденным GCK-MODY, плод которой также являлся носителем патогенной мутации. На 19-й неделе гестации в ходе УЗИ у плода был обнаружен III тип агенезии копчика (отсутствие крестцовых позвонков, аномалии L4, L5). МРТ плода подтвердила отсутствие крестца и копчика, позвоночный канал резко обрывался на уровне L4, нижние конечности были заметно атрофированными. Было принято решение о прерывании беременности. Признавая возможность «случайного» развития СКР, авторы отметили, что гипергликемия матери может повышать риски формирования врожденных пороков развития, в том числе СКР[44].
В России также активно публикуются клинические случаи MODY во время беременности с описанием не только их выявления, но и особенностей клинического течения, тактики ведения. Так, показано, что HNF4A-MODY характеризуется материнской гипергликемией, при наследовании мутации плодом — макросомией и неонатальной гиперинсулинемической гипогликемией. У плода без мутации, в случае хорошего гликемического контроля у матери, отмечаются нормальный вес при рождении и отсутствие гипогликемии[45].
Оптимальным является междисциплинарное ведение беременных с MODY, включающее наблюдение акушеров-гинекологов, эндокринологов, генетиков и педиатров. Молекулярно-генетическое исследование — дорогостоящая и сложная процедура, но появляются рекомендации относительно скрининга на MODY. Важно не только установить верный диагноз у матери, но и определить статус мутации у плода, что может влиять на лечебную тактику и исход беременности.
С развитием современных технологий стала возможна пренатальная неинвазивная диагностика с выделением ДНК плода из материнской крови[46]. Неинвазивное генотипирование плода позволяет более точно определить необходимую степень коррекции гликемии у матери, особенно при GCK-MODY[47]. Описаны случаи неинвазивного пренатального тестирования в семьях с неонатальным диабетом, результаты которого оказали влияние на лечебную тактику[48]. В Великобритании разработаны цифровые капельные ПЦР-тесты для вариантов GCK-MODY и HNF4A-MODY, утвержденные для анализа ДНК плода. В ходе исследования данные тесты не показали ни одного ложноположительного результата[49].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагностика и профилактика гестационного сахарного диабета являются актуальной проблемой. Основные сложности, с которыми сталкиваются лечащие врачи, связаны с диагностикой MODY (англ. Maturity Onset Diabetes of the Young — диабет взрослого типа у молодых), ведением беременных с данной патологией и недостаточной доступностью генотипирования плода.
Разработка критериев для скрининга на MODY значительно облегчит работу генетических лабораторий. Важна разработка методических рекомендаций по ведению женщин с MODY во время беременности и в раннем послеродовом периоде. Возможность использования неинвазивных пренатальных методов генотипирования плода повысит успешность лечения как матерей, так и новорожденных.
Поступила: 25.06.2021
Принята к публикации: 15.09.2021
________
1 Diabetes Research Department and the Centre for Molecular Genetics at the University of Exeter Medical School, Royal Devon and Exeter Hospital, UK. Guidelines For Genetic Testing In MODY. 2019. URL: https://www.diabetesgenes.org/tests-for-diabetes-subtypes/guidelines-for-genetic-testing-in-mody/ (дата обращения — 01.11.2021).