Первичным показанием к менопаузальной гормональной терапии (МГТ) является наличие вазомоторных симптомов (приливов, ночной потливости), сухости влагалища и дискомфорта, которые часто сопровождают климактерический переход и период постменопаузы. Данные симптомы возникают вследствие естественного снижения уровня эстрогенов во время и после менопаузы, их можно купировать с помощью МГТ.
Потеря минеральной плотности костной ткани (МПК) и связанный с этим повышенный риск переломов также эффективно снижаются с помощью МГТ у женщин в постменопаузе. У пациенток с сохраненной маткой прогестин используется для противодействия стимулируемой эстрогенами пролиферации эндометрия и защиты от рака эндометрия.
МГТ, как и любая терапия, имеет свои преимущества и недостатки. Наиболее значимыми при приеме МГТ являются риски рака молочной железы (РМЖ), артериальной и венозной тромбоэмболии. Соотношение преимуществ и рисков МГТ зависит главным образом от возраста пациентки, в котором такая терапия инициирована. Назначение МГТ в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы, т. е. в пределах терапевтического окна, позволяет получить максимум преимуществ и минимизировать риски [1]. Помимо возраста, безопасность применения МГТ зависит от наличия сопутствующих заболеваний, дозы и пути введения эстрогена (пероральный или трансдермальный), а также типа гестагена.
Одним из путей снижения рисков МГТ стало использование ультранизкодозированных форм препаратов, которые содержат 0,5 мг эстрадиола в сочетании с гестагеном [2]. Считается, что уменьшение доз эстрогена и гестагена в препаратах МГТ будет способствовать снижению риска РМЖ и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при сопоставимом клиническом эффекте с таковым у более высокой дозы эстрадиола.
Современные клинические руководства по назначению МГТ, как зарубежные, так и отечественные, поддерживают концепцию о начале МГТ с наименьшей эффективной дозы, которая при недостаточном клиническом эффекте впоследствии может быть увеличена [3, 4].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННОЙ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ОТНОШЕНИИ ВАЗОМОТОРНЫХ СИМПТОМОВ
Одним из ранних проявлений дефицита эстрогенов являются вазомоторные симптомы в виде приливов жара к голове и верхней части туловища, которые встречаются у 75–80% женщин в период менопаузального перехода и у 10–15% могут сохраняться дольше 10 лет [5].
Установлено, что экзогенный 17β-эстрадиол имеет дозозависимый эффект уменьшения вазомоторной симптоматики умеренной и тяжелой степени у женщин в постменопаузе. В 2000 г. M. Notelovitz и соавт. опубликовали результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого 12-недельного исследования, в котором 333 пациенткам в постменопаузе с умеренными или тяжелыми приливами жара назначали для лечения 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг или 2 мг перорального 17β-эстрадиола или плацебо [6]. Количество и тяжесть приливов регистрировали ежедневно.
Быстрое снижение частоты приливов умеренной и тяжелой степени достигалось только при применении дозы эстрадиола 1 и 2 мг при значительной разнице с эффектом плацебо на 4-й неделе (p < 0,05).
На 4-й неделе 50% женщин в группе плацебо отметили уменьшение частоты приливов жара умеренной и тяжелой степени в среднем на 52%; соответствующие показатели составили 56%, 69%, 86% и 91% при приеме 0,25, 0,5, 1 и 2 мг эстрадиола соответственно. На 12-й неделе все дозы, кроме 0,25 мг, значительно сильнее, чем плацебо, снижали количество приливов жара умеренной и тяжелой степени (р < 0,001).
Несмотря на отсутствие существенных различий в эффективности терапии, прекращали лечение из-за неблагоприятных событий в 2 раза больше женщин, получавших 2 мг эстрадиола, чем в группе плацебо. Авторы исследования пришли к выводу, что пероральный 17β-эстрадиол имел дозозависимый эффект снижения вазомоторной симптоматики умеренной и тяжелой степени у женщин в постменопаузе. Доза 17β-эстрадиола 1 мг оказалась наиболее эффективной и безопасной стартовой дозой, а 0,5 мг — наименьшей эффективной дозой в купировании приливов жара.
В другом недавнем сравнительном исследовании [7] по применению низких и ультранизких доз МГТ для купирования климактерических симптомов и повышения качества жизни авторы показали, что ультранизкодозированная МГТ может иметь большее преимущество с точки зрения безопасности и переносимости.
Использование ультранизкодозированной МГТ, содержащей 0,5 мг 17β-эстрадиола и 2,5 мг дидрогестерона, в непрерывном режиме с целью купирования вазомоторных симптомов оценено в двух рандомизированных исследованиях [8, 9], включавших более 600 женщин в постменопаузе.
В исследовании J.C. Stevenson и соавт. у 313 женщин в постменопаузе с умеренными и тяжелыми вазомоторными симптомами сравнивалась эффективность комбинаций 17β-эстрадиола и дидрогестерона в дозировках 0,5/2,5 мг и 1/5 мг с плацебо [8]. Через 13 недель количество умеренных и тяжелых приливов в день в группе 0,5/2,5 мг уменьшилось сильнее, чем в группе плацебо (–6,4 против –4,9, p < 0,001), и сопоставимо с группой 1/5 мг (–6,3). Обе комбинации значительно улучшили общую оценку по шкале симптомов менопаузы.
Количество дней кровотечений/мажущих выделений было меньше в группе 0,5/2,5 мг, чем в группе 1/5 мг. Общая частота аменореи при приеме 0,5/2,5 мг составила 81%; этот показатель увеличился до 91% через 10–12 месяцев.
Авторы исследования сделали вывод, что непрерывный прием комбинации 0,5 мг 17β-эстрадиола и 2,5 мг дидрогестерона был эффективен в облегчении вазомоторных симптомов и повышении качества жизни, а также связан с высокой частотой аменореи и имеет хороший профиль переносимости.
В недавно опубликованном исследовании M. Ren и соавт., проведенном в Китае, также изучалась эффективность комбинации 17β-эстрадиола 0,5 мг и дидрогестерона 2,5 мг в купировании вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе [9]. В нем 332 женщины были рандомизированы для непрерывного приема комбинированного препарата эстрадиола 0,5 мг и дидрогестерона 2,5 мг или плацебо в течение 12 недель.
Первичной конечной точкой эффективности считали изменение количества приливов в день от исходного до значения в конце лечения. Вторичные конечные точки эффективности включали изменение числа приливов средней и тяжелой степени в день, симптомов менопаузы по сравнению с исходным уровнем и качества жизни.
Изменение среднего количества приливов в день составило –5,9 (95%-ный ДИ: –6,6; –5,2) для эстрадиола и дидрогестерона и –4,5 (95%-ный ДИ: –5,1; –3,8) для плацебо со средней разницей –1,4 прилива в день (95%-ный ДИ: –2,2; –0,7; p < 0,001). Значительные различия в пользу эстрадиола и дидрогестерона также наблюдались в нескольких вторичных конечных точках эффективности.
Переносимость исследуемого препарата была хорошей. Авторы отметили, что прием комбинации 17-эстрадиола 0,5 мг и дидрогестерона 2,5 мг в непрерывном режиме снижает число приливов жара у китайских женщин в постменопаузе, и результаты исследования согласуются с данными, полученными ранее в других популяциях.
Таким образом, режим сверхнизких доз эстрогенов расширяет возможности МГТ у женщин, испытывающих вазомоторные симптомы в постменопаузе.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННОЙ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Метаболический синдром — комплексный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Основой метаболического синдрома является резистентность к инсулину [11]. Снижение чувствительности к инсулину, приводящее к нарушению липидного, углеводного обмена, развитию ожирения и АГ в периоде пери- и постменопаузы, обусловленное уменьшением уровней овариальных эстрогенов, называют менопаузальным метаболическим синдромом [12]. Установлено, что назначение МГТ в стандартных и низких дозах повышает чувствительность к инсулину, однако данный эффект зависит от нескольких факторов: пути введения и дозы эстрогена, а также типа гестагена [13].
Влияние МГТ на липидный метаболизм определяется этими же факторами. Известно, что некоторые гестагены (особенно производные норстероидов) могут нивелировать положительное влияние эстрадиола на липиды и даже приводить к развитию дислипидемии [14–16]. Данные исследований [16, 17] показали, что непрерывное применение дидрогестерона в составе МГТ не снижает положительное воздействие эстрогенов на метаболизм липидов. Это особенно актуально для повышения уровня холестерина ЛПВП и уменьшения содержания холестерина ЛПНП, вызванных эстрадиолом, поскольку указанные эффекты сохраняются при сочетании с дидрогестероном.
Данные о влиянии ультранизкодозированной МГТ на показатели липидного обмена ограничены. В исследовании [18] 70 женщин в постменопаузе, 35 из которых получали ультранизкую дозу 17β-эстрадиола без прогестина в течение 12 месяцев, а 35 составили контрольную группу, отмечено значительное уменьшение уровня холестерина ЛПНП в сыворотке (на 7,6%) и отношения ЛПНП к ЛПВП (на 7,3%), общего холестерина (на 4%), холестерина ЛПНП (на 7%) и аполипопротеина B (на 4%), при этом концентрации триглицеридов существенно не повышались.
Согласно недавнему обзору исследований [19], пероральные эстрогены оказывают более выраженное положительное влияние на проатерогенную дислипидемию, чем трансдермальный эстрадиол.
В небольшом исследовании [20] 28 женщин, 14 из которых получали 0,5 мг 17β-эстрадиола в комбинации с дидрогестероном в непрерывном режиме в течение 12 месяцев, а еще 14 составили контрольную группу, наблюдалось снижение уровня инсулина натощак с 8,0 ± 8,7 до 3,7 ± 1,7 мкЕд/мл, глюкозы натощак — с 94,4 ± 13,5 до 83,8 ± 19,5 мг/дл и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR — с 1,8 ± 2,0 до 0,8 ± 0,5, что свидетельствовало о повышении чувствительности к инсулину. При этом в группе контроля эти показатели значимо не изменились.
Следует помнить, что при ожирении нежелательно назначать препараты с остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью, предпочтение следует отдавать метаболически нейтральным прогестагенам, например дидрогестерону.
УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННАЯ МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ
Назначение стандартных (2 мг) и низких (1 мг) доз эстрадиола в составе МГТ является эффективной профилактикой снижения МПК у женщин в постменопаузе, уменьшает риск остеопороза и остеопоротических переломов [21]. В связи с этим возникает вопрос: насколько эффективно ультранизкодозированные препараты МГТ могут поддерживать МПК в постменопаузе?
Влияние ультранизких доз эстрадиола в составе МГТ на плотность костной ткани и костный метаболизм у женщин в постменопаузе было изучено в нескольких исследованиях [22–24].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [22] у женщин в постменопаузе оценивалось влияние ультранизкой дозы (0,25 мг в сутки) 17β-эстрадиола либо плацебо на МПК и маркеры костного метаболизма. В исследовании приняли участие 167 женщин в постменопаузе в возрасте старше 65 лет (83 в группе эстрадиола и 84 в группе плацебо). Пациентки с интактной маткой получали микронизированный прогестерон в дозе 100 мг в день в течение 14 дней 1 раз в 6 месяцев.
Минеральную плотность бедренной кости, МПК позвоночника, запястья и всего тела измеряли ежегодно в течение 3 лет. Содержание биохимических маркеров резорбции и образования костной ткани, а также половых гормонов в сыворотке и моче измеряли исходно, через 3 месяца и в течение 1 и 3 лет лечения.
Средняя МПК увеличилась на всех участках у участниц, принимавших ультранизкие дозы 17β-эстрадиола, по сравнению с таковой в группе плацебо (p < 0,001). У пациенток, принимавших ультранизкие дозы 17β-эстрадиола, МПК выросла в сравнении со значениями в группе плацебо на 2,6% в шейке бедренной кости, на 3,6% — в бедренной кости в целом, на 2,8% — в позвоночнике, на 1,2% — во всем теле. Уровни маркеров метаболизма костной ткани, N-телопептидов коллагена 1-го типа и костно-специфической щелочной фосфатазы у принимавших ультранизкие дозы эстрогена были значительно ниже, чем в группе плацебо (p < 0,001).
В другом двухлетнем мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [23] оценивалось влияние монотерапии трансдермальным эстрадиолом в дозе 0,014 мг в день (n = 208) либо плацебо (n = 209) у 417 женщин в постменопаузе в возрасте 60–80 лет. Средний уровень эстрадиола в плазме в группе монотерапии эстрадиолом увеличился с 4,8 пг/мл до 8,5 пг/мл через 1 год (p < 0,001 по сравнению с исходным значением) и до 8,6 пг/мл через 2 года (p < 0,001 по сравнению с исходным показателем) и не изменился в группе плацебо.
Минеральная плотность поясничного отдела позвоночника увеличилась на 2,6% в группе эстрадиола и на 0,6% в группе плацебо (разница между группами 2,0%, p < 0,001). Средняя общая минеральная плотность бедренной кости выросла на 0,4% в группе эстрадиола и снизилась на 0,8% в группе плацебо (p < 0,001). Уровни остеокальцина и костно-специфической щелочной фосфатазы были ниже в группе эстрадиола, чем в группе плацебо (p < 0,001 в обоих случаях).
В открытом сравнительном исследовании [24], оценивающем влияние низкой и ультранизкой доз МГТ на костную ткань, женщины в постменопаузе без ожирения получали в течение 2 лет непрерывную комбинированную МГТ: 1 мг эстрадиола + 0,5 мг норэтистерона ацетата либо 0,5 мг 17β-эстрадиола и 0,25 мг норэтистерона ацетата (ультранизкая доза) вместе с 1000 мг кальция в день. Контрольную группу составили женщины, получавшие только 1000 мг кальция в день в течение 2 лет. МПК и маркеры метаболизма костной ткани оценивались через 24 месяца.
В группе получавших низкодозированную МГТ отмечено значительное (p < 0,05) увеличение МПК в позвоночнике (5,2 ± 0,7%) и шейке бедренной кости (2,8 ± 0,4%) через 24 месяца терапии. У получавших ультранизкодозированную МГТ также продемонстрировано повышение (p < 0,05) МПК позвоночника и шейки бедра (2,0 ± 0,3% и 1,8 ± 0,3% соответственно) через 24 месяца. Из приведенных данных следует, что обе формы МГТ оказали положительное влияние на костную ткань.
Таким образом, дозы эстрадиола, даже меньшие, чем 0,5 мг в сутки, могут повышать МПК и снижать содержание маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе, однако следует учитывать, что ультранизкодозированная МГТ пока не имеет показаний для профилактики остеопороза.
ВЛИЯНИЕ УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННОЙ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА МОЛОЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
В последние два десятилетия, особенно после публикации предварительных результатов исследования WHI в 2002 г. [25], активно обсуждается взаимосвязь между назначением МГТ (особенно комбинации эстрогена и прогестина) и повышенным риском РМЖ. Эта тема остается источником множества противоречий. Так, рост заболеваемости РМЖ в конце XX — начале XXI в. нельзя объяснить только увеличением числа женщин, получающих МГТ.
Наступление менопаузы само по себе не является фактором риска РМЖ, однако более 70% всех случаев РМЖ приходится на возраст 50 лет и старше, и, таким образом, женщины в постменопаузе имеют более высокий риск этого заболевания, чем женщины репродуктивного возраста [26].
В настоящее время заболеваемость РМЖ отражают тенденции рождаемости. В мире растет число пациенток, страдающих бесплодием, женщины рожают меньше детей, чем несколько десятилетий назад, и каждая четвертая женщина в настоящее время откладывает деторождение [27–29]. Эти репродуктивные изменения за последнее столетие коррелируют с увеличением заболеваемости РМЖ.
Установлено, что канцерогенез при РМЖ связан не только с экзогенными, но и с локальными эстрогенами, которые вырабатываются непосредственно в ткани молочной железы путем ароматизации андрогенов. В исследованиях сообщалось о среднем уровне эстрадиола 46–480 пг/мл в ткани злокачественных новообразований (рака) молочной железы у женщин в постменопаузе, в то время как концентрации эстрадиола в плазме у этих же пациенток составляли 2–10 пг/мл [30, 31].
В нескольких исследованиях [32, 33] предоставлены дополнительные доказательства локального синтеза эстрогенов в тканях молочной железы. Авторы определяли активность ароматазы и ее экспрессию в квадрантах, где обычно возникали опухоли молочной железы. Квадрант молочной железы, содержащий опухоль, обычно обладал самой высокой ароматазной активностью. Вероятнее всего, опухоль в молочной железе чаще развивается в той области, где экспрессия ароматазы наиболее высока. Назначение ингибиторов ароматазы женщинам в постменопаузе, получающим МГТ, позволяет снизить маммографическую плотность и риск РМЖ [34].
Для оценки связи между концентрациями половых гормонов в плазме и риском РМЖ в постменопаузе у женщин, использующих МГТ, проведено проспективное исследование типа «случай — контроль» в когорте Nurses' Health Study [35]. В течение периода наблюдения анализы 446 женщин, которые заболели РМЖ, были сопоставлены с данными, полученными у 459 женщин группы контроля (пользовательниц МГТ), которые не заболели РМЖ. В целом у пользовательниц МГТ обнаружена лишь незначительная связь с риском развития РМЖ при сравнении самого высокого и самого низкого квартилей свободного эстрадиола (ОР = 1,7; 95%-ный ДИ: 1,1–2,7) и ГСПГ (ОР = 0,7; 95%-ный ДИ: 0,5–1,1); р (тренд) = 0,04. Тем не менее концентрации эстрадиола и свободного эстрадиола были статистически значимо положительно связаны с риском РМЖ у пациенток старше 60 лет (ОР = 2,8; 95%-ный ДИ: 1,5–5,0 и ОР = 2,6; 95%-ный ДИ: 1,4–4,7) и у женщин с ИМТ менее 25 кг/м2 (ОР = 1,8; 95%-ный ДИ: 1,1–3,1 и ОР = 2,4; 95%-ный ДИ: 1,4–4,0 соответственно).
Интересно, что у пациенток с ожирением назначение МГТ не сопровождается повышением риска РМЖ [36]. В связи с этим уменьшение дозы эстрогена в препаратах МГТ может способствовать снижению риска РМЖ, особенно у женщин, продолжающих принимать МГТ после 60 лет.
Высокая маммографическая плотность является независимым фактором риска РМЖ [34]. Краткосрочное исследование по применению препарата МГТ, содержащего 0,5 мг эстрадиола, в течение 6 месяцев не выявило изменения маммографической плотности, повышение которой является косвенным фактором риска РМЖ [37].
Известно, что путь введения эстрогенов при МГТ не оказывает существенного влияния на риск РМЖ, который в значительной степени определяется гестагенным компонентом [38, 39]. В двух крупных исследованиях [40, 41] продемонстрировано, что МГТ, содержащая дидрогестерон в качестве гестагенного компонента, статистически значимо не повышала вероятность РМЖ у пациенток в постменопаузе.
После прекращения МГТ риск РМЖ через некоторое время снижается до популяционного, однако скорость его снижения также зависит от типа гестагена. В исследовании Е3N [42] после отмены МГТ в интервалах до 5 лет, 5–10 лет и более 10 лет после прекращения терапии риск РМЖ оставался повышенным (ОШ = 1,36; 1,34 и 1,52 соответственно) при использовании всех гестагенов, кроме дидрогестерона и натурального прогестерона.
БЕЗОПАСНОСТЬ УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННОЙ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЭНДОМЕТРИЯ
Снижение дозы гестагенного компонента в ультранизкодозированных препаратах МГТ вызывает справедливые вопросы о безопасности такой терапии для эндометрия у женщин с сохраненной маткой.
Впервые безопасность для эндометрия дозы дидрогестерона 2,5 мг в сочетании с высокими дозами эстрадиола была изучена в 2001 г.
С целью определения безопасности для эндометрия перорального приема низкой (1 мг в день) дозы 17β-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном 2,5, 5, 10 или 20 мг в день (для предотвращения пролиферации эндометрия) проведены три 52-недельных (13 циклов по 28 дней) исследования, два из которых были двойными слепыми [43]. Изучение высоких доз включало два 24-недельных двойных слепых исследования с использованием дозы 17β-эстрадиола 2 мг в день в сочетании с дидрогестероном 2,5, 5, 10 или 15 мг в день.
Безопасность подтверждена аспирационной биопсией эндометрия. Неадекватный прогестагенный ответ определялся как пролиферативный эндометрий, полип эндометрия, гиперплазия и карцинома. Данные оценивали у 650 здоровых женщин в постменопаузе в группе с низкой дозой и у 310 в группе с высокой дозой.
Защита эндометрия была достигнута с помощью дидрогестерона в дозах 5 мг или выше в сочетании с 1 или 2 мг 17β-эстрадиола. Показатели успеха составили 97%, 97% и 98% у женщин, получавших 1/5, 1/10 и 1/20 мг соответственно, и 95%, 98% и 91% у женщин, принимавших 2/5, 2/10 и 2/15 мг соответственно.
При применении дозы дидрогестерона 2,5 мг антипролиферативный эффект был несколько ниже (93% в группе 1/2,5 мг и 85% в группе 2/2,5 мг), однако ни у одной из женщин в группе 2,5 мг дидрогестерона не развилась гиперплазия или карцинома; у 5 (0,7%) пациенток обнаружили полипы эндометрия.
В группе высоких доз у одной женщины, получавшей 2,5 мг дидрогестерона, возникла гиперплазия; случаев рака не было [43].
Таким образом, показано, что доза дидрогестерона 2,5 мг в непрерывном режиме защищает эндометрий от пролиферации даже при применении 1 и 2 мг эстрадиола. Следует отметить, что в реальной клинической практике доза 2,5 мг дидрогестерона применяется только в сочетании с 0,5 мг эстрадиола.
В открытом многоцентровом исследовании [44] изучались безопасность для эндометрия и характер кровотечений при непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии ультранизкими дозами (0,5 мг) 17β-эстрадиола и 2,5 мг дидрогестерона у 446 здоровых женщин в постменопаузе с интактной маткой и симптомами дефицита эстрогенов. Аспирационная биопсия для оценки морфологии эндометрия проводилась в начале и через 1 год терапии.
В конце исследования был зафиксирован лишь один случай простой гиперплазии эндометрия. Частота аменореи за 10–12 месяцев — 88%. Количество дней кровотечений/мажущих кровянистых выделений за цикл снизилось во время исследования и в среднем составило 5,8.
Таким образом, комбинация 2,5 мг дидрогестерона в непрерывном режиме и 0,5 мг 17β-эстрадиола эффективно защищает эндометрий у женщин в постменопаузе. Данная терапия способствует высокой частоте аменореи и хорошо переносится большинством женщин [44].
Дополнительным свидетельством безопасности для эндометрия являются данные исследования [45] по применению ультранизкодозированной монотерапии эстрогенами у женщин с интактной маткой в течение 12 месяцев. У всех 30 женщин, получавших такую терапию, толщина эндометрия по окончании исследования не превышала 2,6 мм, а размеры матки были аналогичны исходным.
УЛЬТРАНИЗКОДОЗИРОВАННАЯ МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Распространенная точка зрения о большей безопасности трансдермальных препаратов эстрадиола по сравнению с пероральными находит подтверждение далеко не во всех исследованиях. Так, применение трансдермального эстрадиола в составе МГТ способствовало прогрессированию кальцификации коронарных артерий — косвенного маркера коронарного атеросклероза и ИБС — у 14% женщин, тогда как на фоне применения пероральных эстрогенов такой эффект отсутствовал [46].
В наблюдательном исследовании, проведенном в Великобритании [47] и включавшем 2,6 млн пациенто-лет, продемонстрировано снижение риска острого инфаркта миокарда у женщин, получавших МГТ, на 42% по сравнению с таковым у не принимавших МГТ, причем оно не зависело от пути введения эстрогенов.
При оценке неблагоприятных событий, включая сердечно-сосудистые осложнения, на фоне МГТ не выявлены различия между трансдермальным и пероральным путями введения эстрадиола, а риск этих событий напрямую зависел от дозы эстрогена [48].
При анализе данных пяти популяционных когортных исследований [49] в Швеции за период 1987–2002 гг., включавших 88 914 женщин в постменопаузе без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, обнаружено, что «гормональная терапия не была связана с повышенным риском инсульта (ишемический и геморрагический инсульт в сочетании), если терапия была начата в течение 5 лет после наступления менопаузы, независимо от способа введения препаратов (пероральный, трансдермальный или вагинальный), типа терапии (монотерапии эстрогенами или комбинации эстроген/прогестин), типа эстрогена или прогестина и продолжительности лечения». Результаты исследования показали, что при начале МГТ в течение 5 лет после наступления менопаузы риск ишемического и геморрагического инсульта ниже, чем у женщин, не использующих МГТ.
Ранее в клинических рекомендациях Международного общества по менопаузе [13] было отмечено, что «данные исследований по применению низких и ультранизких доз эстрогенов и гестагенов показали меньшее количество побочных эффектов» в отношении развития инсульта.
Известно, что эстрогены увеличивают содержание в плазме прокоагулянтных факторов и фибриногена, понижают активность всех механизмов антикоагуляции. При этом усиление коагуляции не зависит от пути введения препарата, но напрямую зависит от его дозы [50].
В настоящее время считается [51], что ультранизкие дозы эстрадиола положительно влияют на систему гемостаза за счет активации фибринолиза и отсутствия влияния на синтез тромбина и поэтому могут рассматриваться как безопасные даже у женщин с наличием косвенных факторов риска венозного тромбоза (варикозной болезни вен нижних конечностей, избыточной массы тела, гиподинамии и пр.).
Риск тромботических осложнений МГТ также зависит от гестагенного компонента. В исследовании ESTHER [52] показано, что риск венозной тромбоэмболии при применении МГТ с дидрогестероном был даже немного ниже популяционного. В исследовании [53] комбинация эстрадиола и дидрогестерона в составе МГТ оказывала наименьшее влияние на риск венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, включавшими другие гестагены, в т. ч. дроспиренон.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение в клинической практике ультранизкодозированных форм менопаузальной гормональной терапии (МГТ) позволяет существенно расширить возможности этой терапии и является фундаментальным принципом клинической практики при лечении женщин в постменопаузе [54].
Алгоритмы применения МГТ у женщин в период пери- и постменопаузы [4], опубликованные в 2021 г., ставшие результатом междисциплинарного консенсуса ведущих российских экспертов, рассматривают два варианта назначения МГТ в постменопаузе: возможен старт терапии с низкодозированного препарата, содержащего в качестве эстрогенного компонента 1 мг эстрадиола (например, эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг); через 3–5 лет приема низкодозированной комбинированной МГТ в монофазном режиме возможен переход на ультранизкодозированный препарат (например, эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг), либо можно начинать терапию с ультранизкой дозы МГТ, а в случае неполного клинического эффекта через 1–2 месяца рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата и переходе на низкодозированную МГТ (эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг). Иными словами, МГТ должна быть индивидуализирована в каждом конкретном случае, что согласуется с позицией Международного общества по менопаузе [3].
Предельная продолжительность МГТ не должна ограничиваться возрастом пациентки [3]. Вопрос о продолжении МГТ совместно решается хорошо информированной о рисках и преимуществах пациенткой и врачом, в соответствии с конкретными целями терапии. У некоторых пациенток симптомы менопаузы могут сохраняться и после 65 лет, поэтому им следует продолжать терапию минимально эффективными дозами [3](препаратами, содержащими 0,5 мг эстрадиола).
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что более низкие дозы МГТ могут лучше переноситься и имеют меньше побочных эффектов, чем стандартные дозы. Дидрогестерон в комбинации с эстрадиолом может дать преимущества перед другими прогестагенами в отношении риска рака молочной железы, венозной тромбоэмболии и инсульта, что следует принимать во внимание при подборе МГТ с учетом потребностей женщины в период постменопаузы.
Результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что прием препарата МГТ, содержащего 0,5 мг 17β-эстрадиола и 2,5 мг дидрогестерона, в непрерывном режиме эффективен и безопасен для купирования менопаузальных симптомов и повышения качества жизни женщины в постменопаузе.
Поступила: 31.08.2021
Принята к публикации: 09.09.2021
