Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Ранняя диагностика метаболических нарушений функции печени при ожирении

DOI:10.31550/1727-2378-2019-163-8-35-43
Библиографическая ссылка: Корноухова Л.А., Денисов Н.Л., Марченко В.Н., Пампуло Т.А., Эмануэль В.Л. Ранняя диагностика метаболических нарушений функции печени при ожирении. Доктор.Ру. 2019; 8(163): 35–43. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-163-8-35-43
Ранняя диагностика метаболических нарушений функции печени при ожирении
23 Августа 19:35

Цель исследования: сформировать комплекс лабораторных предикторов стеатоза печени при абдоминальном ожирении (АО).

Дизайн: скрининговое и сравнительное исследование.

Материалы и методы. На этапе скрининга изучены данные профилактических медицинских осмотров лиц с ожирением/избыточным весом (n = 262) и с нормальным весом (n = 100). Для сравнительного исследования сформированы группы здоровых пациентов с АО метаболически «здорового» (n = 23) и нездорового фенотипа (n = 85), больных с АО (n = 31) и здоровых без АО (n = 23).

Определяли уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы, общего билирубина, глюкозы крови натощак, триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, аполипопротеинов A1 и B, высокочувствительного С-реактивного белка, гомоцистеина, инсулина натощак, α2-макроглобулина, гаптоглобина. Стадию поражения печени оценивали по алгоритмам FibroMax и/или SteatoScreen (BioPredictive, Франция) и данным ультразвукового исследования печени.

Результаты. Определен интегральный предиктор стеатоза печени с поражением более 32% гепатоцитов с пороговым значением 0,69 (чувствительность — 81%, специфичность — 88%, р < 0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,910.

Заключение. Продемонстрирована прогностичность лабораторных параметров даже среди пациентов с метаболически «здоровым» фенотипом АО.

Вклад авторов: Корноухова Л.А. — анализ литературы, концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Денисов Н.Л. — концепция и дизайн исследования, проведение клинического исследования, сбор и обработка материала, редактирование текста статьи;  Марченко В.Н. — редактирование текста статьи;  Пампуло Т.А. — сбор и обработка материала; Эмануэль В.Л. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста статьи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Денисов Николай Львович — д. м. н., врач-гастроэнтеролог КВМТ им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО СПбГУ. 190103, Россия, г. Санкт-Петербург, наб. Реки Фонтанки, д. 154. E-mail: denisov_nikolay@list.ru

Корноухова Любовь Александровна — заместитель генерального директора по лабораторной диагностике АО «СЗЦДМ»; аспирант кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 196158, Россия, г. Санкт-Петербург, Пулковское ш., д. 28а. eLIBRARY.RU SPIN: 5617-7827. ORCID ID: 0000-0002-3840-1032. E-mail: kornouchova@mail.ru

Марченко Валерий Николаевич — профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, д. м. н., профессор. 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8. eLIBRARY.RU SPIN: 1711-4150. E-mail: marchvn@mail.ru

Пампуло Татьяна Александровна — студентка 6-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8. E-mail: ejvcons@mail.ru

Эмануэль Владимир Леонидович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8. eLIBRARY.RU SPIN: 1177-4802. E-mail: vladimirem1@gmail.com

Ожирение — актуальное, социально значимое явление, фактор риска развития «болезней цивилизации». За период 2010–2016 гг. заболеваемость первичным ожирением (E66–E67 по МКБ-10) в России выросла на 53%: с 813,2 до 1244,5 случая на 100 тысяч населения, — а с установлением диагноза впервые в жизни — на 98%[1, 2].

Однако метаанализ, проведенный группой ученых из Канады и США в 2018 г., с обработкой информации о 54 000 участников выявил 6% пациентов с ожирением, но без нарушений обмена веществ[3]. Такой феномен получил признание как «метаболически здоровое ожирение» (в оригинальном тексте: metabolically healthy obese[4]): согласно физиологическим исследованиям, у части пациентов с ожирением сохраняется относительная чувствительность к инсулину, а эпидемиологические данные указывают на низкий риск развития метаболического синдрома, диабета и ССЗ. Эти наблюдения отражают разные плацдармы метаболической адаптации при «здоровом» и патологическом ожирении, в частности различные структурно-функциональные изменения печени в генезе заболевания.

Актуальность проблемы подчеркивают, например, авторы Общих принципов клинической практики по оказанию медицинской помощи больным ожирением Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов (англ. AACE/ACE Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity, 2016)[4], а также авторы Клинических рекомендаций по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (англ. Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), опубликованных в 2016 г.[5]. Согласно мнению специалистов европейских ассоциаций по изучению болезней печени (англ. European Association for the Study of the Liver, EASL), диабета (англ. European Association for the Study of Diabetes, EASD) и ожирения (англ. European Association for the Study of Obesity, EASO), у пациентов с инсулинорезистентностью

и/или наличием метаболических факторов риска необходимо проводить диагностику НАЖБП (степень А1) и определять стадию жировой дегенерации печени, так же как у всех лиц со стеатозом надо исключать компоненты метаболического синдрома (степень А1)[4, 5].

Известно о широкой распространенности как заболеваний печени, так и избыточной массы тела среди россиян. По данным эпидемиологического проекта DIREG 2, состояние избыточного питания в Российской Федерации диагностировали у 67% амбулаторных пациентов из 50 000 обследованных, а распространенность жировой дегенерации печени в виде неалкогольного стеатоза печени (СП) составляет 28%[6].

Разработка и использование критериев клинической лабораторной диагностики в целях профилактики и диагностики поражения отдельных органов представляются крайне актуальными и корреспондируют с Программой профилактики неинфекционных заболеваний — одного из основных направлений развития российского здравоохранения на ближайшие годы согласно Стратегии развития здравоохранения в России до 2025 года[7]. На ранних этапах ожирения с повышенной функциональной нагрузкой на печень изменение образа жизни, контроль над факторами риска и терапевтические методы позволяют воздействовать на метаболические нарушения, устраняя их.

Цель исследования: определить информативность лабораторных показателей как предикторов метаболических нарушений функции печени при ранних отклонениях в состоянии здоровья пациентов с абдоминальным ожирением (АО).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено с соблюдением правил Международного стандарта GCP (англ. Good Clinical Practice — «Надлежащая клиническая практика») и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта», одобрено комитетом по этике Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава России.

Работа состояла из двух этапов: скрининга и сравнительного исследования. Критерии включения и исключения из каждого этапа и другие основные характеристики дизайна исследования приведены в таблице 1.

Таблица 1
Дизайн исследования

5_1.jpg

Состояние здоровья участников оценивалось в процессе периодических профилактических медицинских осмотров[8] в специализированном отделении Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета и в Северо-Западном центре доказательной медицины (АО «СЗЦДМ», г. Санкт-Петербург).

В ходе скрининга были проанализированы данные профилактических медицинских осмотров 262 человек с ожирением или избыточным весом и 100 — с нормальным весом.

В сравнительное исследование были включены 162 человека, при анкетировании подтвердивших отсутствие злоупотребления алкоголем (с учетом норм, рекомендованных ВОЗ: < 40 г этанола в день для мужчин и < 20 г для женщин) и давших письменное согласие на участие в исследовании. Среди них было 133 человека с ожирением или избыточным весом и 29 — с нормальным весом. Блок-схема исследования, обследования и распределения лиц с АО по группам представлена на рисунке.

Рис. Блок-схема исследования.
Примечание. АО — абдоминальное ожирение; ИМТ — индекс массы тела; МФРдоп — дополнительный метаболический фактор риска

r_5_1.jpg

В рамках обследования проводились оценка жалоб и анамнеза, физикальные исследования: определение антропометрических параметров (окружности талии (ОТ), массы тела, роста, ИМТ), аускультация и измерение АД, — а также анкетирование, ЭКГ. Все участники обследования были осмотрены врачами-специалистами: терапевтом, неврологом, психиатром-наркологом, офтальмологом, хирургом, стоматологом, оториноларингологом, дерматологом.

Всем включенным в обследование были выполнены лабораторные тесты: определение уровней АЛТ, АСТ γ-глутамилтрансферазы, общего билирубина, глюкозы крови натощак (ГКН), триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХсЛПВП) и низкой плотности (ХсЛПНП), клинический анализ крови. Лабораторные исследования проводились на базе лаборатории АО «СЗЦДМ».

АО устанавливали при ОТ ≥ 80 см у женщин и ≥ 94 см у мужчин (EASL/EASD/EASO, 2016[5]). На основании полученных результатов из 162 обследованных сформировали группы:

  • здоровых лиц с АО (n = 108);
  • ССЗ с АО (n = 31);
  • здоровых лиц без АО (n = 23) (см. рис.).

Учитывая необходимость выявления метаболических нарушений у лиц с АО, у участников обследования определяли наличие лабораторных критериев метаболического синдрома, точки отсечения компонентов которого выбирали в соответствии с требованиями нескольких документов [5, 9, 10]. Дополнительные метаболические факторы риска (МФРдоп) учитывали согласно критериям Национальных клинических рекомендаций по ведению больных с метаболическим синдромом (2013)[9]: триглицериды ≥ 1,7 ммоль/л; ХсЛПВП < 1 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин; ХсЛПНП > 3,0 ммоль/л; ГКН ≥ 6,1 ммоль/л. АД ≥ 140/90 мм рт. ст. и прием антигипертензивных средств являлись критериями исключения из исследования. Обследованные без МФРдоп и с одним МФРдоп считались метаболически «здоровыми», с двумя МФРдоп и более — метаболически нездоровыми.

При разделении здоровых лиц с АО (n = 108) на группы метаболически «здорового» и метаболически нездорового фенотипа абдоминального ожирения (МЗФАО и МНЗФАО соответственно) выбранные для работы рекомендации[9] позволили включить в подгруппу метаболически «здоровых» наименьшее количество участников: 23 человека вместо 31 (табл. 2, 3). В результате были сформированы две группы исследования: МЗФАО (n = 23) и МНЗФАО (n = 85) (см. рис.).

Таблица 2
Критерии метаболического синдрома

5_2.jpg

Примечание. Здесь и в последующих таблицах: АО — абдоминальное ожирение; ХсЛПВП и ХсЛПНП — холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности соответственно; AHA — Американская кардиологическая ассоциация; EASD — Европейская ассоциация по изучению диабета; EASL — Европейская ассоциация по изучению болезней печени; EASO — Европейская ассоциации по изучению ожирения; IAS — Международное общество по изучению атеросклероза; IASO — Международная ассоциация по изучению ожирения; IDF — Международная федерация диабета; NHLBI — Национальный институт сердца, легких и крови (США); WHF — Всемирная кардиологическая федерация.

Таблица 3
Характеристика биохимических показателей метаболически «здоровых» лиц

5_3.jpg

1 Национальные клинические рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом, 2013[9].

2 Клинические рекомендации AHA/IDF/NHLBI/IAS/WHF/IASO, 2009[10]; EASL/EASD/EASO, 2016[5].

Примечание. Здесь и в последующих таблицах МЗФАО — метаболически «здоровый» фенотип абдоминального ожирения.

Группы сравнения сформировали участники, отнесенные к патологии (больные ССЗ с АО, n = 31) и к норме (здоровые лица без АО, n = 23).

Оценка распределения пациентов указывает на однородность групп исследования по возрасту и степени ожирения (по весу, ИМТ и ОТ) (табл. 4).

Таблица 4
Характеристика сформированных групп

5_4.jpg

Примечания.

  1. Здесь и в последующих таблицах МНЗФАО — метаболически нездоровый фенотип абдоминального ожирения.
  2. Знаком (*) отмечены статистически значимые различия с группой МЗФАО: p < 0,05.

Для определения стадии поражения печени, учета стадии жировой дегенерациии печени (ЖДП), исключения фиброза всем обследованным выполняли расчеты по алгоритму FibroMax и/или SteatoScreen (патент RU 2 403 576 C2 компании BioPredictive, Франция). Эти результаты оценивали в совокупности с данными УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки и почек. Исследовали концентрации аполипопротеина A1, аполипопротеина B, высокочувствительного С-реактивного белка (hsСРБ), гомоцистеина, инсулина натощак, α2-макроглобулина и гаптоглобина, кишечную микробиоту. С целью оценки изменений в сосудистой стенке проводили дуплексное сканирование каротидных артерий.

В ходе исследований рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR по формуле D.R. Matthews (1985):глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (Ед/л)/22,5, а также индекс висцерального ожирения (англ. Visceral Adiposity Index, VAI) для мужчин и женщин по формулам M.C. Amato и соавт. (2010)[11] и коэффициент накопления продуктов липидов (англ. Lipid Accumulation Product, LAP) по формулам H. Kahn и соавт. (2005)[12].

Результаты исследования представлены абсолютными числами и процентами, значениями медианы (Me) и 95%-го,

99%-го доверительного интервала (ДИ). Статистический анализ проведен с использованием статистических пакетов Portable Statistica 8 (StatSoft, США), MedCalc (MedCalc Software, Бельгия) и программы Microsoft Excel (Microsoft, США). Для нормального распределения данных применяли параметрические методы анализа (дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента), в остальных случаях — непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна — Уитни). Взаимосвязь признаков оценивали с использованием метода корреляции Пирсона (для параметрического семейства) или Спирмена; операционные параметры тестов, такие как диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность, — по четырехпольным таблицам сопряженности; диагностическую точность — по характеристическим ROC-кривым (англ. Area Under the Curve, AUC) и индексу Юдена (J). Различия показателей считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Описываемое исследование для определения эффективных предикторов и биомаркеров ЖДП и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы основано на оценке состояния клинически «здоровых» пациентов с АО.

В число лиц со «здоровым» ожирением, то есть c АО без МФРдоп и с одним МФРдоп, вошли 7 человек (30,4% от группы МЗФАО), что составило 6,5% от общего количества здоровых пациентов с АО. Это сопоставимо с результатами других исследователей, указывающих на 6–10% пациентов с ожирением без нарушения обмена веществ[3, 13].

Нами выявлено, что даже для этих пациентов характерен умеренный (6–32%) СП (табл. 5), который указывает на наличие метаболических нарушений функции печени.

Таблица 5
Распределение пациентов по стадиям жировой дегенерации печени

5_5.jpg

Примечания.

  1. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВПЗ — верхнее пороговое значение референтного интервала.
  2. Стадии стеатоза по SteatoTest: S0/S0–S1– нет стеатоза (< 1%); S1/S1–S2 –        минимальный стеатоз (1–5%); S2/S2–S3 — умеренный стеатоз (6–32%); S3 — выраженный стеатоз (> 32%).
  3. Знаком (*) отмечены статистически значимые различия с группой МЗФАО: p < 0,05.

Статистически значимых различий между группами метаболически «здорового» ожирения и здоровых без АО по уровням лабораторных биомаркеров, характеризующих биохимические изменения функции печени, не выявлено, медианы показателей не превышали пороговых значений, АСТ ≤ АЛТ:

  • повышение медианы АЛТ у лиц с метаболически «здоровым» ожирением по сравнению с обследованными с нормальным весом (30,0 МЕ/л, 95%-й ДИ [23,0–52,9] vs 21,5 МЕ/л, 95%-й ДИ [16,4–55,4]; p > 0,05) без превышения верхнего значения референтного интервала;
  • повышение медианы АСТ у лиц с метаболически «здоровым» ожирением по сравнению с обследованными с нормальным весом (31,0 МЕ/л, 95%-й ДИ [22,0–49,9] vs 24,7 МЕ/л, 95%-й ДИ [20,4–43,0]; p > 0,05) без превышения верхнего значения референтного интервала.

Отмечено повышение медианы уровня γ-глутамилтрансферазы у лиц с метаболически «здоровым» ожирением по сравнению с группой с нормальным весом (42,1 МЕ/л, 95%-й ДИ [33,0–61,9] vs 24,6 МЕ/л, 95%-й ДИ [15,7–30,0]; p < 0,05) без превышения верхнего значения референтного интервала. Возможно, это отражает начальные изменения в кишечной микробиоте и связанное с этим увеличение продукции эндогенного алкоголя[14], а также изменения глутатионового цикла вследствие активации процессов перекисного окисления липидов.

По нашему мнению, в связи с этим в отношении пациентов с неполным набором критериев метаболического синдрома более корректно вместо «метаболически здорового ожирения» (англ. "metabolically healthy obese", "metabolically healthy" obese[4, 5]) применять выражения «ожирение без метаболического синдрома» или «ожирение с сопутствующими метаболическими нарушениями (одним или несколькими)».

Оценка основных лабораторных параметров указывает на статистически значимые различия между обследованными с разными метаболическими фенотипами АО (табл. 6). Такие различия между группами МЗФАО и МНЗФАО выявлены для мужчин и женщин по показателям липидного обмена (p < 0,005, p < 0,001), величине VAI (p < 0,001), значениям гомоцистеина (p < 0,01), а также для мужчин по уровням hsСРБ (p < 0,01) и инсулина (p < 0,001).

Таблица 6
Лабораторная характеристика пациентов

5_6.jpg

Примечания.

  1. Данные представлены как медиана и 99%-й доверительный интервал.
  2. ВЗ — высокие значения; ИП — инструкция производителя тест-системы; МФРдоп — дополнительные метаболические факторы риска; НЗ — низкие значения; ОВЗ — очень высокие значения; ПЗ — пограничные значения; ПР — предел решения; РИ — референтный интервал; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; hsСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; N — норма.

На доклиническом этапе развития ассоциированной с АО патологии для пациентов нехарактерна толерантность к глюкозе. Только индекс инсулинорезистентности HOMA-IR подтверждает измененную чувствительность к инсулину, что находит отражение в усилении формирования эндогенных триглицеридов в гепатоцитах[17].

Изученные лабораторные биомаркеры в сравниваемых группах имеют статистически значимые различия и при МНЗФАО на 20–30% отличаются от пограничных значений (пределов клинического решения, референтных интервалов). Они могут использоваться в доклинической диагностике с разной точностью, зависящей от выбора точек отсечения. Вместе с тем ни один лабораторный маркер не может быть предложен в качестве лабораторного предиктора при оценке ранних функциональных отклонений в состоянии здоровья пациентов. Таким предиктором предположительно может стать интегральный параметр, представляющий собой совокупность нескольких показателей (лабораторных и антропометрических).

Результаты исследования логистической модели метаболически нездорового ожирения подтвердили правильность этой гипотезы и продемонстрировали, что именно патологические изменения в печени и висцеральная жировая дисфункция формируют метаболический синдром (р < 0,0001; AUC = 0,965). Статистическую значимость имеют изменения показателей дисфункции висцеральной жировой ткани: VAI (р = 0,009) и показатель ЖДП, для определения которого применяется SteatoTest (р = 0,002). На этом этапе оценка инсулинорезистентности не имеет статистической значимости (рHOMA-IR = 0,25; отношение шансов (OR) = 0,79; 95%-й ДИ [0,53–1,18]). Необходимо обратить внимание, что у метаболически «здоровых» пациентов с АО поражение печени характеризуется умеренным неалкогольным жировым гепатозом с поражением менее 32% гепатоцитов.

Лучшей моделью множественной линейной регрессии для оценки ЖДП с поражением более 32% гепатоцитов, изученной в ходе данного исследования, стало использование четырех независимых переменных: коэффициента LAP (p = 0,0096), уровней АЛТ (p = 0,0024), ГКН (p = 0,0104) и ХсЛПВП (p = 0,0463), — совокупный вклад которых в оценку ЖДП составил 40% (p < 0,0001).

Модель прогнозирования выраженной ЖДП для ранней диагностики на основе расчетного индекса «предиктор СП32» (далее — предиктор СП32[18]) демонстрирует статистически значимые различия между значениями медиан в контрольной и исследуемой группах: 0,65 ед., 95%-й ДИ [0,61–0,69] vs 0,75 ед., 95%-й ДИ [0,72–0,79]; p < 0,0001). Статистически значимых различий по полу не выявлено (p = 0,12). Предложенный предиктор СП32 проявляет достоверные корреляции разной степени выраженности с маркерами липидного обмена, инсулинорезистентности.

Достоверность выбранного маркера подтверждена в группе проверки диагностической работоспособности тестов (n = 135) с соотношением здоровых лиц без ожирения и лиц с АО и клинически манифестировавшими заболеваниями, ассоциированными с АО, 17/83% (AUCСП32 = 0,910). Оптимальная точка отсечения не имела гендерных различий, при значениях более 0,69 ед. обладала высокой диагностической чувствительностью и специфичностью (81% и 88% соответственно), что сравнимо с результатами инструментально-диагностических методов первой линии диагностики (для УЗИ печени при дифференциальной диагностике умеренного/выраженного стеатоза чувствительность составляет 85,7% и специфичность — 85,2%)[19].

Сравнение двух логистических моделей оценки метаболических нарушений при АО, одна из которых базируется на критериях национальных клинических рекомендаций (2013)[9], а в другой используется только предиктор СП32, продемонстрировало следующие результаты:

– сочетание традиционно учитываемых факторов, состоящих из оценки ОТ, уровней триглицеридов, ГКН, ХсЛПНП и ХсЛПВП (АД ≥ 140/90 мм рт. ст. или прием антигипертензивных средств — критерий исключения из научного исследования), позволяет корректно классифицировать 89% пациентов; оценка площади под ROC-кривой свидетельствует о высокой дискриминационной характеристике модели (р < 0,0001; AUC = 0,957; 95%-й ДИ [0,898–0,987]). Только уровни триглицеридов (р < 0,001; OR = 9,9; 95%-й ДИ [2,5–39,6]) и ГКН (р < 0,02; OR = 6,3; 95%-й ДИ [1,4–29,7]) статистически значимо влияют на оценку метаболических нарушений;

– предиктор СП32 достоверно выявляет метаболические нарушения (р < 0,0001), позволяет корректно классифицировать 88% пациентов; оценка площади под ROC-кривой также свидетельствует о высокой дискриминационной характеристике модели (р < 0,0001; AUC = 0,922; 95%-й ДИ [0,852–0,966]).

Сильная корреляция выявлена между индикатором раннего атеросклероза — увеличением толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТКИМОСА) — и прогностическим параметром для ЖДП — предиктором СП32 (r = 0,48; p < 0,0001).

Использование предиктора СП32 (р = 0,0011) и концентрации гомоцистеина (р = 0,012) является подходящей моделью для выявления признаков раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки брахиоцефальных артерий у пациентов (ТКИМОСА ≥ 1 мм).

Это демонстрирует дополнительные возможности разработанного показателя — предиктора СП32 — при оценке метаболически нездорового ожирения.

Таким образом, СП32 следует считать оптимальным предиктором для выявления метаболических нарушений при ожирении и поражении печени.

Использование валидированных лабораторных методов позволяет оценить стадии ЖДП. В силу недоступности данных тестов, а также методов инструментальной диагностики (КТ, МРТ, 1Н-магнитно-резонансная спектроскопия, пункционная биопсия с гистологическим исследованием) эти возможности часто игнорируются в клинике. Клиницисты концентрируются на клинически выраженных проявлениях неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени и не используют лабораторные маркеры при ранних изменениях функций органов, когда формирование программы динамического мониторинга и терапевтической коррекции состояния может принести максимальный результат. Представленное исследование позволило проанализировать наличие синхронных взаимосвязей уровней лабораторных маркеров со стадиями СП при отсутствии патологических изменений в лабораторных показателях и предложить доступный тест для ранней диагностики метаболических нарушений при ожирении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение состояния предболезни, определенного по совокупности лабораторно-инструментальных признаков, у здоровых пациентов различного возраста и разных категорий риска, объединенных по критерию «абдоминальное ожирение», позволило расширить представления о последовательности биохимических изменений, доступных для измерения лабораторными методами. Результаты исследования демонстрируют, что именно патологические изменения в печени и висцеральная жировая дисфункция формируют метаболически нездоровый фенотип абдоминального ожирения.

Полученные нами результаты подтверждают данные литературы о нескольких патогенетических путях развития метаболического синдрома — через висцеральную дисфункцию жировой ткани и инсулинорезистентность[20], — а также отражают тот факт, что на доклиническом этапе формирование метаболического синдрома менее точно диагностируется с помощью регламентированных показателей окружности талии, уровня глюкозы крови натощак и инсулинорезистентности.

Клинические исследования «случай — контроль» с формированием групп из здоровых и больных лиц, направленные на выбор точек разделения пороговых значений, оценку диагностической значимости и эффективности диагностических тестов, не позволяют определить оптимальные точки отсечения для доклинической диагностики. Поэтому актуализация данных о чувствительности и специфичности лабораторных методов исследования, используемых для различных состояний, в том числе доклинических, является важной задачей медицинских лабораторий. Полученные результаты, характеризующие абдоминальное ожирение без метаболических нарушений, подтверждают диагностическую недостаточность оценки только антропометрических показателей ожирения и свидетельствуют о необходимости стандартизации критериев для определения метаболически «здорового» ожирения[21, 22].

Ранняя диагностика метаболических нарушений функции печени при ожирении
23 Августа 19:35
ЛИТЕРАТУРА
  1. Stefan N., Häring H.-U., Cusi K. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(4): 313–24. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30154-2
  2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. 2017. М.: Росстат; 2017. 170 c. [Federal'naya sluzhba gosudarstvennoi statistiki (Rosstat). Zdravookhranenie v Rossii. 2017. M.: Rosstat; 2017. 170 s. (in Russian)]
  3. Kuk J.L., Rotondi M., Sui X., Blair S.N., Ardern C.I. Metabolic healthy obesity and mortality risk. Clinical Obesity. 2018. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/cob.12263 (дата обращения — 15.06.2019).
  4. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., Garber A.J., Hurley D.L., Jastreboff A.M. et al.; Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr. Pract. 2016; 22 (Suppl. 3): S1–203. DOI: 10.4158/EP161365.GL
  5. European Association for the Study of the Liver (EASL) 1; European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(6): 1388–402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004
  6. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 6: 31–41. [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Blinov D.V., Pal'gova L.K. i dr. Rasprostranennost' nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni u patsientov ambulatorno-poliklinicheskoi praktiki v Rossiiskoi Federatsii: rezul'taty issledovaniya DIREG 2. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2015; 6: 31–41. (in Russian)]
  7. О Cтратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года: Указ Президента РФ от 06.06.2019 № 254. URL: https://www.garant.ru/hotlaw/federal/1276506/ (дата обращения — 15.06.2019). [O Strategii razvitiya zdravookhraneniya v Rossiiskoi Federatsii na period do 2025 goda: Ukaz Prezidenta RF ot 06.06.2019 № 254. URL: https://www.garant.ru/hotlaw/ federal/1276506/ (data obrashcheniya — 15.06.2019). (in Russian)]
  8. Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда: Приказ Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 № 302н. URL: http://base.garant.ru/12191202/ (дата обращения — 15.06.2019). [Ob utverzhdenii perechnei vrednykh i (ili) opasnykh proizvodstvennykh faktorov i rabot, pri vypolnenii kotorykh provodyatsya obyazatel'nye predvaritel'nye i periodicheskie meditsinskie osmotry (obsledovaniya), i Poryadka provedeniya obyazatel'nykh predvaritel'nykh i periodicheskikh meditsinskikh osmotrov (obsledovanii) rabotnikov, zanyatykh na tyazhelykh rabotakh i na rabotakh s vrednymi i (ili) opasnymi usloviyami truda: Prikaz Minzdravsotsrazvitiya Rossii ot 12.04.2011 № 302n. URL: http://base.garant.ru/12191202/ (data obrashcheniya — 15.06.2019). (in Russian)]
  9. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом (национальные клинические рекомендации). М.: МЗ РФ; 2013. 43 с. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/0001369014S/HTML/ (дата обращения — 28.02.2018). [Rekomendatsii po vedeniyu bol'nykh s metabolicheskim sindromom (natsional'nye klinicheskie rekomendatsii). M.: MZ RF; 2013. 43 s. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/0001369014S/ HTML/ (data obrashcheniya — 28.02.2018). (in Russian)]
  10. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A. et al.; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120(16): 1640–5. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644
  11. Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A., Vitabile S., Midiri M. et al. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care. 2010; 33(4): 920–2. DOI: 10.2337/dc09-1825
  12. Kahn H.S. The "lipid accumulation product" performs better than the body mass index for recognizing cardiovascular risk: a population-based comparison. BMC Cardiovasc. Disord. 2005; 5: 26. DOI: 10.1186/1471-2261-5-26
  13. Eckel N., Li Y., Kuxhaus O., Stefan N., Hu F.B., Schulze M.B. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses' Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(9): 714–24. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30137-2
  14. Hafez E.M., Hamad M.A., Fouad M., Abdel-Lateff A. Auto-brewery syndrome: Ethanol pseudo-toxicity in diabetic and hepatic patients. Hum. Exp. Toxicol. 2017; 36(5): 445–50. DOI: 10.1177/0960327116661400
  15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285(19): 2486–97.
  16. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H. et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016; 37(39): 2999–3058. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272
  17. Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Рожкова Т.А. Иной взгляд на диагностику гиперлипопротеинемии, холестерин липопротеинов низкой плотности и действие статинов (лекция). Клин. лаб. диагностика. 2015; 1: 27–38. [Titov V.N., Amelyushkina V.A., Rozhkova T.A. Inoi vzglyad na diagnostiku giperlipoproteinemii, kholesterin lipoproteinov nizkoi plotnosti i deistvie statinov (lektsiya). Klin. lab. diagnostika. 2015; 1: 27–38. (in Russian)]
  18. Корноухова Л.А., Денисов Н.Л., Гриневич В.Б., Эмануэль В.Л. Способ скрининговой диагностики жировой дегенерации печени при абдоминальном ожирении: Патент 2684201 РФ; заявл. 05.07.2018; опубл. 04.04.2019. Бюл. изобр. № 10. Доступ с сайта ФГУ ФИПС. [Kornoukhova L.A., Denisov N.L., Grinevich V.B., Emanuel' V.L. Sposob skriningovoi diagnostiki zhirovoi degeneratsii pecheni pri abdominal'nom ozhirenii: Patent 2684201 RF; zayavl. 05.07.2018; opubl. 04.04.2019. Byul. izobr. № 10. Dostup s saita FGU FIPS. (in Russian)]
  19. Bohte A.E., van Werven J.R., Bipat S., Stoker J. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis. Eur. Radiol. 2011; 21: 87–97. DOI: 10.1007/s00330-010-1905-5
  20. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Гриценко О.В., Отт А.В. Метаболический синдром: сложные и нерешенные проблемы. Рос. кардиол. журн. 2014; 107(3): 63–71. [Chumakova G.A., Veselovskaya N.G., Gritsenko O.V., Ott A.V. Metabolicheskii sindrom: slozhnye i nereshennye problemy. Ros. kardiol. zhurn. 2014; 107(3): 63–71. (in Russian)]
  21. Stefan N., Häring H.U., Hu F.B., Schulze M.B. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(2): 152–62. DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70062-7
  22. Blüher M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? Eur. J. Endocrinol. 2014; 171(6): 209–19. DOI: 10.1530/EJE-14-0540

Партнеры