Современные аспекты диагностики и лечения рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из наиболее частых заболеваний ЖКТ. В современном метаанализе L.H. Eusebi и соавт., включавшем 102 исследования и 464 984 человека, суммарная распространенность еженедельной изжоги в различных регионах мира составила 13,3% с колебаниями от 10 до 20%[1]. Аналогичная частота еженедельных симптомов ГЭРБ обнаружена в российском мультицентровом исследовании, включавшим 7812 человек[2], и в работах, выполненных в различных регионах Сибири[3, 4]. Лечение этой патологии обычно основано на применении ингибиторов протонной помпы (ИПП) и альгинатов в качестве дополнительной терапии.

В большинстве случаев ИПП эффективны для облегчения симптомов ГЭРБ[5]. Однако у значительного количества пациентов отсутствует адекватный ответ на терапию ИПП[6]. Это состояние определяется как «рефрактерная ГЭРБ» и представляет собой серьезную проблему для здоровья[7], поскольку влияет на качество жизни больных и потребление ресурсов здравоохранения[8].

В последнее время опубликованы несколько клинических рекомендаций, посвященных этой проблеме. В частности, в 2021 г. вышел Консенсус, разработанный совместно Европейским (European Society of Neurogastroenterology and Motility, ESNM) и Американским (American Neurogastroenterology and Motility Society, ANMS) обществами нейрогастроэнтерологии и моторики¹. Рефрактерной ГЭРБ также уделяется внимание в рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology, ACG), опубликованных в 2022 г.²

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОЙ К ИНГИБИТОРАМ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

На данный момент нет общепризнанного определения ГЭРБ, рефрактерной к лечению ИПП[9]. R. Yadlapati и K. DeLay описывают рефрактерную ГЭРБ как наличие патологических симптомов, приносящих беспокойство пациенту, при назначении ИПП 2 раза в сутки в течение 8 недель в случае документированного патологического гастроэзофагеального рефлюкса[10]. Другие авторы считают рефрактерной ГЭРБ сохранение симптомов после 12 недель приема двойной дозы ИПП[11]. В Консенсусе ESNM и ANMS рефрактерными названы симптомы ГЭРБ, частично или полностью сохраняющиеся при приеме стабильной дозы ИПП 2 раза в сутки в течение периода лечения не менее 8 недель у пациентов с предшествующими объективными признаками ГЭРБ³.

Термины «полный ответ», «частичный ответ» и «отсутствие ответа» были произвольно и плохо определены, а продолжительность симптомов и дозировка ИПП различались в разных исследованиях[12]. Кроме того, ИПП по-разному действуют на разные симптомы. На изжогу они влияют чаще, чем на регургитацию или внепищеводные симптомы. Таким образом, клинически полезно разделять рефрактерную изжогу, регургитацию и внепищеводные симптомы, когда речь идет о характеристике рефрактерных пациентов.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ РЕФРАКТЕРНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

В Консенсусе ACG выделены 5 возможных механизмов, лежащих в основе рефрактерных к терапии ИПП симптомов, предположительно связанных с ГЭРБ⁴:

1) сохранение патологического рефлюкса, несмотря на терапию ИПП;

2) гиперчувствительность к рефлюксу — состояние, при котором ИПП нормализуют воздействие кислоты на пищевод, но «физиологические» эпизоды рефлюкса (кислого или некислого) продолжают вызывать симптомы ГЭРБ;

3) симптомы не связаны с ГЭРБ, а вызваны другими заболеваниями пищевода (например, эозинофильным эзофагитом и ахалазией кардии);

4) симптомы не связаны с ГЭРБ, а вызваны неэзофагеальными патологиями (например, гастропарезом, руминацией и сердечно-сосудистыми заболеваниями);

5) симптомы носят функциональный характер (т. е. не связаны с ГЭРБ или другими идентифицируемыми гистопатологическими, подвижными или структурными аномалиями).

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ РЕФРАКТЕРНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Существуют работы, в которых показано, что до 40% пациентов, получающих ИПП, жалуются на стойкие симптомы изжоги и регургитации, и это отрицательно сказывается на качестве жизни[10, 12]. Cистематический обзор 2010 г. свидетельствует, что стойкие симптомы ГЭРБ присутствовали у 32% пациентов, участвовавших в рандомизированных исследованиях терапии ГЭРБ на базе учреждений первичной медико-санитарной помощи[12].

Большое исследование американских авторов, опубликованное в 2020 г., включало 71 812 человек, 30,9% из которых имели еженедельные симптомы ГЭРБ. Среди 3229 больных, ежедневно принимавших ИПП, у 54,1% сохранялись персистирующие симптомы ГЭРБ. С рефрактерной ГЭРБ были ассоциированы женский пол, латиноамериканское происхождение, наличие синдрома раздраженного кишечника или болезни Крона[13].

СИМПТОМЫ И ДИАГНОСТИКА ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Оценка ГЭРБ должна начинаться с тщательного сбора анамнеза и физического осмотра. Это позволит клиницисту определить вероятность того, что ГЭРБ вызывает неприятные симптомы, и может дать ключ к пониманию причин рефрактерности симптомов.

Эндоскопия

Диагностическая эндоскопия рекомендуется после прекращения приема ИПП в течение 2–4 недель у пациентов без ответа классических симптомов ГЭРБ на 8-недельное эмпирическое лечение ИПП⁵. Важными результатами эндоскопии могут быть отсутствие изменений в пищеводе, наличие типичных синдромов ГЭРБ (эзофагита, пищевода Барретта), определение вероятного эозинофильного эзофагита.

Эозинофильный эзофагит наблюдался у 1–8% пациентов с рефрактерной ГЭРБ[14]. Временное прекращение приема ИПП перед эндоскопией у этих больных способно выявить гистологические признаки эозинофильного эзофагита, которые могут отсутствовать во время приема ИПП. Кроме того, у пациентов с рефрактерной ГЭРБ низка вероятность обнаружения рефлюкс-эзофагита, если ИПП не отменить до эндоскопии[5].

pH-импедансометрия

Британское общество гастроэнтерологов в рекомедациях, опубликованных в 2019 г., утверждает, что рН-импедансометрия необходима для определения связи рефлюкса с изжогой или регургитацией; для регистрации ассоциации грудной боли и респираторных синдромов с рефлюксом; у лиц, не отвечающих на прием ИПП 2 раза в сутки, или пациентов, готовящихся к антирефлюксному хирургическому вмешательству⁶.

ACG в рекомендациях 2022 г. предлагает проводить pH-импеданс-мониторинг пищевода у больных с рефрактерными симптомами ГЭРБ вне лечения ИПП, если диагноз ГЭРБ не был установлен предыдущим исследованием рН-мониторинга. ACG полагает, что у пациентов с рефрактерными симптомами ГЭРБ импеданс-рН-мониторинг пищевода следует осуществлять на фоне приема ИПП, если у них ранее был установлен диагноз ГЭРБ (условная рекомендация, низкий уровень доказательности)⁷.

В Лионском Консенсусе приводятся данные, позволяющие оценить наличие патологического гастроэзофагеального рефлюкса. К объективным показателям наличия этой патологии относятся выраженный эзофагит, длинный сегмент пищевода Барретта, пептическая стриктура пищевода и общее время рН в пищеводе ниже 4 более 6%.

Во время рН-импедансометрии рекомендуется также определять индекс симптомов, который описывает долю симптомов, связанных с эпизодами рефлюкса. Индекс симптомов выше 50% обосновывает ассоциацию симптомов и рефлюкса.

Другим важным показателем является вероятность ассоциации симптомов, которая подтверждает, что связь между симптомом и эпизодами рефлюкса не случайна. Значение выше 95% указывает на объективность связи⁸.

Сейчас принято считать, что рефлюкс нечасто является причиной рефрактерных симптомов ГЭРБ, что свидетельствует о целесообразности индивидуального подхода с использованием импеданс-рН-мониторинга для выбора правильной тактики лечения[15, 16].

Важна и дифференциальная диагностика функциональной изжоги, гиперчувствительности пищевода к рефлюксу и неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Следует подчеркнуть, что во всех случаях пациентов беспокоят симптомы ГЭРБ (прежде всего изжога), а при эндоскопическом исследовании пищевода с биопсией не определяются патологические изменения (эрозии, язвы, метаплазия, стриктуры). По результатам рН-импедансометрии, для функциональной изжоги характерно нормальное время с рН ниже 4 в пищеводе и отсутствие связи эпизодов рефлюкса с симптомами ГЭРБ.

Гиперчувствительность пищевода к рефлюксу диагностируется при нормальной кислотной экспозиции в пищеводе и наличии связи эпизодов рефлюкса с симптомами ГЭРБ. Для верификации диагноза НЭРБ достаточно регистрации патологической кислотной экспозиции в пищеводе (общее время с рН в пищеводе ниже 4 больше 6%; рис. 1)[17].

Рис. 1. Алгоритм дифференциальной диагностики функциональной изжоги, неэрозивной рефлюксной болезни и гиперчувствительности к рефлюксу[17]

Пищеводная манометрия

Одной из главных задач при обследовании больных с рефрактерной ГЭРБ является исключение ахалазии при помощи манометрии высокого разрешения. В исследованиях пациентов с рефрактерной ГЭРБ у 1–3% обнаруживается ахалазия при проведении манометрии[16, 18]. Больные с аперистальтикой пищевода выявляются примерно при 3% манометрических тестов, проводимых для оценки ГЭРБ[18].

ЛЕЧЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Больным с ГЭРБ показаны модификация диеты и образа жизни для снижения массы тела и подъем головного конца кровати[19]. Дыхательная гимнастика способствует тренировке диафрагмы и может улучшать клиническое течение ГЭРБ[20].

Оптимизация терапии ИПП включает в себя проверку соблюдения режима лечения, подтверждение того, что ИПП принимается за 30–60 минут до первого приема пищи при ежедневном приеме и перед утренним и вечерним приемом пищи при приеме дважды в день[21].

Анализ данных рандомизированных исследований показал, что прием ИПП 2 раза в день превосходит терапию двойной дозой ИПП 1 раз в день в поддержании рН желудка выше 4 в течение 24-часового мониторинга[22].

В рандомизированных клинических испытаниях авторы определяли рН у больных, получавших ИПП один раз в день. В одном исследовании пациенты с хорошим контролем симптомов ежедневно принимали ИПП в течение 84% дней, а участники с плохим контролем симптомов — только 55% дней[23], аналогичные результаты получены и в других работах[24]. В недавнем рандомизированном многоцентровом исследовании ветеранов с изжогой, рефрактерной к лечению ИПП, у 42 (11,5%) из 366 участников наблюдалось уменьшение выраженности симптомов ГЭРБ на ≥ 50% при оптимизированном применении омепразола, принимаемого за 30 минут до завтрака и ужина[16]. Другое исследование пациентов с НЭРБ и типичными симптомами ГЭРБ, несмотря на использование ИПП, показало, что 35% участников реагировали на ежедневный прием эзомепразола при правильном дозировании[25]. В одной из работ сравнивали эффекты оптимизации ежедневного приема омепразола и произвольного дозирования и зафиксировали облегчение симптомов и улучшение показателей качества жизни при ГЭРБ у тех, кто проходил обучение правильному ежедневному дозированию ИПП[26]. Некоторые исследования продемонстрировали, что удвоение дозы ИПП или прием 2 раза в день может помочь при стойких типичных симптомах ГЭРБ, равно как и переход на другой ИПП[27, 28]. Независимо от дозы у небольшого, но клинически значимого числа пациентов будет наблюдаться снижение выраженности симптомов при простом и недорогом вмешательстве по оптимизации терапии ИПП.

Некоторые исследования показывают, что дополнительные назначения альгината совместно с ИПП могут улучшать контроль над симптомами у больных с рефрактерной ГЭРБ[29]. Российский опыт подтверждает эту точку зрения[30, 31]

В пятилетнем проспективном исследовании мы показали, что комбинация ИПП с препаратом урсодезоксихолевой кислоты обладает более высокой эффективностью, чем монотерапия ИПП, при лечении эзофагита и пищевода Барретта[32]. Предположительно данный эффект достигается за счет протективного влияния урсодезоксихолевой кислоты на эпителий пищевода, она защищает его от агрессивного действия дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Для этой же цели возможно применение препарата, содержащего гиалуроновую кислоту и хондроитина сульфат, эффективность которого продемонстрирована в отечественном плацебо-контролируемом исследовании у больных НЭРБ[33] и верифицирована в других российских работах[34].

Для снижения гиперчувствительности пищевода рационально назначать нейромодуляторы, среди которых выделяются трициклические антидепрессанты[35]. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации детально описывают этапность диагностических и лечебных процедур у больных с ГЭРБ и находятся в контексте вышеизложенных взглядов⁹.

В настоящее время для лечения больных с рефрактерной ГЭРБ широко используются хирургические методы. Лапароскопическая фундопликация нередко позволяет получить лучшие результаты, чем терапевтические методы[16, 36]. В последние годы в США активно применяется для лечения ГЭРБ магнитная сфинктерная аугментация[37]. На рисунке 2 приведен современный алгоритм ведения пациентов с рефрактерной ГЭРБ[15].

Рис. 2. Подход к ведению пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью[15]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностика причин снижения эффективности ингибиторов протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) является сложным процессом, который требует применения современных эндоскопических методов с выполнением морфологического исследования пищевода, pH-импедансометрии и манометрии высокого разрешения для определения характера рефлюкса, связи рефлюкса с симптомами ГЭРБ и дифференциальной диагностики различных синдромов ГЭРБ. Выбор терапии пациентов с рефрактерной ГЭРБ определяется результатами обследования и заключительным диагнозом.

Поступила: 04.07.2022

Принята к публикации: 09.09.2022

________

¹ Zerbib F., Bredenoord A.J., Fass R., Kahrilas P.J. et al. ESNM/ANMS consensus paper: diagnosis and management of refractory gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol. Motil. 2021; 33(4): e14075. DOI: 10.1111/nmo.14075

² Katz P.O., Dunbar K.B., Schnoll-Sussman F.H., Greer K.B. et al. ACG Clinical guideline for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2022; 117(1): 27–56. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001538

³ Zerbib F., Bredenoord A.J., Fass R., Kahrilas P.J. et al. ESNM/ANMS consensus paper...

⁴ Katz P.O., Dunbar K.B., Schnoll-Sussman F.H., Greer K.B. et al. ACG Clinical guideline...

⁵ Там же.

⁶ Trudgill N.J., Sifrim D., Sweis R., Fullard M. et al. British Society of Gastroenterology guidelines for oesophageal manometry and oesophageal reflux monitoring. Gut. 2019; 68(10): 1731–50. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-318115

⁷ Katz P.O., Dunbar K.B., Schnoll-Sussman F.H., Greer K.B. et al. ACG Clinical guideline...

⁸ Gyawali C.P., Kahrilas P.J., Savarino E., Zerbib F. et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018; 67(7): 1351–62. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314722

⁹ Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30(4): 70–97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97