В настоящее время тактику лечения пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) принято определять в зависимости от клинической стадии: выделяют бессимптомное течение, симптоматический холелитиаз (боли в правом подреберье, печеночная колика) или осложненное заболевание.
Методом выбора для терапии симптоматического и осложненного холелитиаза принято считать холецистэктомию [10, 11]. Сейчас стандартом оперативного лечения является лапароскопическая холецистэктомия. По результатам многих исследований, включая рекомендации Национальных институтов здоровья США [15] и современные европейские рекомендации [10], сделано заключение, что эта методика чувствительна, безопасна и рентабельна.
Для лечения бессимптомного холелитиаза, являющегося доминирующей формой заболевания, хирургическое вмешательство не рекомендуется [10]. С целью терапии этой клинической формы в последние десятилетия активно применяются различные методы растворения желчных камней. Из них биохимический метод с применением урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) занимает в настоящее время ведущие позиции.
Показаниями для назначения УДХК для растворения бессимптомных желчных камней являются преимущественно холестериновый состав камней, диаметр их менее 1 см, сохраненная функция желчного пузыря. УДХК назначается в дозе 8–10 мг/кг в день в течение 12 месяцев непрерывно. Большинство авторов сообщают о растворении камней при использовании УДХК у 30–60% пациентов [11, 15]. У больных с диаметром камней менее 5 мм через 6 месяцев применения УДХК удается добиться растворения конкрементов в 90% случаев [14].
Терапия билиарного сладжа — другое важное показание для применения УДХК. Средство назначается в течение 6 месяцев в стандартных дозах и позволяет добиться исчезновения сладжа у 80–90% пациентов [16].
Метаанализ исследований по растворению конкрементов с помощью УДХК показал приемлемые результаты у больных с небольшими некальцинированными камнями и функционирующим желчным пузырем (у 63% пациентов камни исчезали через 6 месяцев после начала лечения) [14]. Сдержанный подход к растворению желчных камней при помощи УДХК в европейских рекомендациях [10], с нашей точки зрения, не соответствует доказательной базе и скорее обусловливается желанием влиять на выбор тактики ведения пациентов.
Доминирующее значение холецистэктомии для терапии симптоматического холелитиаза не исключает широкого применения УДХК при ведении этих больных. Особенного внимания заслуживает работа японских авторов, которые лечили пациентов с симптоматическими желчными камнями с применением УДХК в течение 18 лет и наблюдали у этих больных статистически значимое снижение частоты болей в правом подреберье и эпизодов острого холецистита в сравнении с группой лиц, не получавших УДХК [21]. Итальянские ученые в плацебо-контролируемом исследовании показали, что назначение УДХК улучшает сократительную функцию желчного пузыря за счет уменьшения количества продуктов оксидативного стресса и снижения объема воспалительного инфильтрата в мышечной стенке у пациентов с хроническим калькулезным холециститом [12].
Мы применяли УДХК в дозе 10 мг/кг в день в течение 5 лет у 32 пациентов с холелитиазом (средний возраст — 67,2 года); группа контроля — 29 больных ЖКБ, которые не получали холелитическую терапию. К концу лечения зарегистрировали статистически значимое снижение частоты болевого синдрома и улучшение сократительной функции желчного пузыря у лиц, получавших УДХК, в сравнении с контрольной группой. Противовоспалительную эффективность УДХК в нашей работе подчеркивает тот факт, что за весь период наблюдения необходимость холецистэктомии не возникла ни у одного пациента в группе, получавшей УДХК, тогда как в группе контроля оперативное вмешательство потребовалось 20% участников (р = 0,02) [6].
Одним из возможных методов лечения ЖКБ является экстракорпоральная литотрипсия ударными волнами. Основная проблема этой терапии состоит в высокой частоте повторного образования камней, в связи с чем литотрипсия до сих пор не получила одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration) [15] и не рекомендована для широкого применения в европейских регламентирующих документах [10].
В последние годы возрастает интерес к эзетимибу —высокоселективному ингибитору всасывания холестерина в кишечнике. В экспериментальных работах препарат блокировал всасывание до 50% холестерина, поступавшего в кишечник [22]. В клиническом исследовании эзетимиб в дозе 20 мг в день достоверно снижал выделение холестерина в желчь и уменьшал литогенность желчи [23]. Несомненный интерес представляет совместное назначение УДХК и эзетимиба для растворения желчных камней в связи с различным механизмом их действия.
В настоящее время ведется дискуссия о возможности применения статинов для лечения пациентов с холелитиазом. Некоторые авторы сообщают о том, что статины уменьшают содержание холестерина в желчи и стимулируют растворение камней [9]. Другие исследователи не наблюдали подобных эффектов [17]. Заслуживает внимания сочетанное применение статинов и УДХК для модификации липидного метаболизма. При использовании комбинации симвастатина в дозе 10 мг в день и УДХК в дозе 600 мг в день в течение 12 месяцев желчные камни растворялись более эффективно, чем при монотерапии УДХК [20].
Профилактика желчнокаменной болезни. Сложность профилактики ЖКБ связана с мультифакторностью патогенеза, представляющего собой сложное взаимодействие генетических, экологических [3], иммунных [1] и метаболических нарушений [5].
Образ жизни влияет на патогенез холестериновых желчных камней, действуя на один или несколько факторов, относящихся к метаболическому синдрому, а именно на ожирение, сахарный диабет и резистентность к инсулину [7]. Поэтому меры по изменению образа жизни в общей популяции должны быть направлены на поддержание оптимального веса и снижение его среди лиц с избыточной массой тела и ожирением [4].
Физическая активность позволяет сократить риск симптоматических камней примерно на 30% [13]. В европейском проспективном когортном исследовании с использованием стандартизированного опросника, учитывавшего расход энергии, 25 639 добровольцев в возрасте 40–74 лет были разделены на четыре группы по уровню физической активности и в течение 14 лет наблюдались в отношении появления желчных камней. Через 5 лет были зарегистрированы 135, а через 14 лет — 290 новых случаев холелитиаза. Самый высокий уровень физической активности независимо от половой принадлежности был связан с 70%-ным снижением риска появления симптоматических желчных камней [8]. В связи с этим распространение знаний о важности поддержания идеального веса и постоянной физической активности должно быть широко внедрено в профилактическую работу.
Популяционные долгосрочные проспективные эпидемиологические исследования с целью выявления протективного влияния диеты на развитие холелитиаза достаточно редки в связи со сложностью оценки точного количества и качества съеденной пациентами пищи. Тем не менее выработано устойчивое представление о том, что профилактическую роль в отношении холестеринового холелитиаза играют два классических аспекта. Во-первых, полезными считаются диеты с высоким содержанием пищевых волокон и кальция, на фоне которых снижается количество гидрофобных желчных кислот в желчи, а во-вторых, благотворным влиянием характеризуется частый дробный прием пищи, препятствующий застою желчи и способствующий регулярному опорожнению желчного пузыря [2].
Тучным пациентам в период, когда они быстро теряют вес (во время соблюдения диеты или после бариатрической операции), для предотвращения образования холестеринового холелитиаза рекомендован прием УДХК. Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований защитного эффекта УДХК в процессе потери веса (1791 пациент) подтвердил, что это средство (300–1200 мг/сут) может предотвратить образование камней в желчном пузыре во время соблюдения диеты или после бариатрической операции [18]. Лечение с помощью УДХК (500–600 мг/сут) должно продолжаться до тех пор, пока масса тела не достигнет устойчивого уровня. При этом эффективность терапии в период снижения веса выше, чем при его стабилизации, так как риск развития камней уменьшается после того, как вес стабилизируется [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Методом выбора для лечения симптоматической формы и осложнений желчнокаменной болезни (ЖКБ) является лапароскопическая холецистэктомия. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) имеет хорошую доказательную базу для профилактики и растворения холестериновых желчных камней диаметром менее 1 см у пациентов с бессимптомным холелитиазом и для уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической ЖКБ.
Анализ современных данных позволяет считать целесообразной и эффективной профилактику холелитиаза. Важными факторами предупреждения патологии являются физическая активность, снижение веса и модификация диеты. Применение УДХК для профилактики ЖКБ обоснованно в группах риска (у больных в период резкого снижения веса).
Методом выбора для терапии симптоматического и осложненного холелитиаза принято считать холецистэктомию [10, 11]. Сейчас стандартом оперативного лечения является лапароскопическая холецистэктомия. По результатам многих исследований, включая рекомендации Национальных институтов здоровья США [15] и современные европейские рекомендации [10], сделано заключение, что эта методика чувствительна, безопасна и рентабельна.
Для лечения бессимптомного холелитиаза, являющегося доминирующей формой заболевания, хирургическое вмешательство не рекомендуется [10]. С целью терапии этой клинической формы в последние десятилетия активно применяются различные методы растворения желчных камней. Из них биохимический метод с применением урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) занимает в настоящее время ведущие позиции.
Показаниями для назначения УДХК для растворения бессимптомных желчных камней являются преимущественно холестериновый состав камней, диаметр их менее 1 см, сохраненная функция желчного пузыря. УДХК назначается в дозе 8–10 мг/кг в день в течение 12 месяцев непрерывно. Большинство авторов сообщают о растворении камней при использовании УДХК у 30–60% пациентов [11, 15]. У больных с диаметром камней менее 5 мм через 6 месяцев применения УДХК удается добиться растворения конкрементов в 90% случаев [14].
Терапия билиарного сладжа — другое важное показание для применения УДХК. Средство назначается в течение 6 месяцев в стандартных дозах и позволяет добиться исчезновения сладжа у 80–90% пациентов [16].
Метаанализ исследований по растворению конкрементов с помощью УДХК показал приемлемые результаты у больных с небольшими некальцинированными камнями и функционирующим желчным пузырем (у 63% пациентов камни исчезали через 6 месяцев после начала лечения) [14]. Сдержанный подход к растворению желчных камней при помощи УДХК в европейских рекомендациях [10], с нашей точки зрения, не соответствует доказательной базе и скорее обусловливается желанием влиять на выбор тактики ведения пациентов.
Доминирующее значение холецистэктомии для терапии симптоматического холелитиаза не исключает широкого применения УДХК при ведении этих больных. Особенного внимания заслуживает работа японских авторов, которые лечили пациентов с симптоматическими желчными камнями с применением УДХК в течение 18 лет и наблюдали у этих больных статистически значимое снижение частоты болей в правом подреберье и эпизодов острого холецистита в сравнении с группой лиц, не получавших УДХК [21]. Итальянские ученые в плацебо-контролируемом исследовании показали, что назначение УДХК улучшает сократительную функцию желчного пузыря за счет уменьшения количества продуктов оксидативного стресса и снижения объема воспалительного инфильтрата в мышечной стенке у пациентов с хроническим калькулезным холециститом [12].
Мы применяли УДХК в дозе 10 мг/кг в день в течение 5 лет у 32 пациентов с холелитиазом (средний возраст — 67,2 года); группа контроля — 29 больных ЖКБ, которые не получали холелитическую терапию. К концу лечения зарегистрировали статистически значимое снижение частоты болевого синдрома и улучшение сократительной функции желчного пузыря у лиц, получавших УДХК, в сравнении с контрольной группой. Противовоспалительную эффективность УДХК в нашей работе подчеркивает тот факт, что за весь период наблюдения необходимость холецистэктомии не возникла ни у одного пациента в группе, получавшей УДХК, тогда как в группе контроля оперативное вмешательство потребовалось 20% участников (р = 0,02) [6].
Одним из возможных методов лечения ЖКБ является экстракорпоральная литотрипсия ударными волнами. Основная проблема этой терапии состоит в высокой частоте повторного образования камней, в связи с чем литотрипсия до сих пор не получила одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration) [15] и не рекомендована для широкого применения в европейских регламентирующих документах [10].
В последние годы возрастает интерес к эзетимибу —высокоселективному ингибитору всасывания холестерина в кишечнике. В экспериментальных работах препарат блокировал всасывание до 50% холестерина, поступавшего в кишечник [22]. В клиническом исследовании эзетимиб в дозе 20 мг в день достоверно снижал выделение холестерина в желчь и уменьшал литогенность желчи [23]. Несомненный интерес представляет совместное назначение УДХК и эзетимиба для растворения желчных камней в связи с различным механизмом их действия.
В настоящее время ведется дискуссия о возможности применения статинов для лечения пациентов с холелитиазом. Некоторые авторы сообщают о том, что статины уменьшают содержание холестерина в желчи и стимулируют растворение камней [9]. Другие исследователи не наблюдали подобных эффектов [17]. Заслуживает внимания сочетанное применение статинов и УДХК для модификации липидного метаболизма. При использовании комбинации симвастатина в дозе 10 мг в день и УДХК в дозе 600 мг в день в течение 12 месяцев желчные камни растворялись более эффективно, чем при монотерапии УДХК [20].
Профилактика желчнокаменной болезни. Сложность профилактики ЖКБ связана с мультифакторностью патогенеза, представляющего собой сложное взаимодействие генетических, экологических [3], иммунных [1] и метаболических нарушений [5].
Образ жизни влияет на патогенез холестериновых желчных камней, действуя на один или несколько факторов, относящихся к метаболическому синдрому, а именно на ожирение, сахарный диабет и резистентность к инсулину [7]. Поэтому меры по изменению образа жизни в общей популяции должны быть направлены на поддержание оптимального веса и снижение его среди лиц с избыточной массой тела и ожирением [4].
Физическая активность позволяет сократить риск симптоматических камней примерно на 30% [13]. В европейском проспективном когортном исследовании с использованием стандартизированного опросника, учитывавшего расход энергии, 25 639 добровольцев в возрасте 40–74 лет были разделены на четыре группы по уровню физической активности и в течение 14 лет наблюдались в отношении появления желчных камней. Через 5 лет были зарегистрированы 135, а через 14 лет — 290 новых случаев холелитиаза. Самый высокий уровень физической активности независимо от половой принадлежности был связан с 70%-ным снижением риска появления симптоматических желчных камней [8]. В связи с этим распространение знаний о важности поддержания идеального веса и постоянной физической активности должно быть широко внедрено в профилактическую работу.
Популяционные долгосрочные проспективные эпидемиологические исследования с целью выявления протективного влияния диеты на развитие холелитиаза достаточно редки в связи со сложностью оценки точного количества и качества съеденной пациентами пищи. Тем не менее выработано устойчивое представление о том, что профилактическую роль в отношении холестеринового холелитиаза играют два классических аспекта. Во-первых, полезными считаются диеты с высоким содержанием пищевых волокон и кальция, на фоне которых снижается количество гидрофобных желчных кислот в желчи, а во-вторых, благотворным влиянием характеризуется частый дробный прием пищи, препятствующий застою желчи и способствующий регулярному опорожнению желчного пузыря [2].
Тучным пациентам в период, когда они быстро теряют вес (во время соблюдения диеты или после бариатрической операции), для предотвращения образования холестеринового холелитиаза рекомендован прием УДХК. Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований защитного эффекта УДХК в процессе потери веса (1791 пациент) подтвердил, что это средство (300–1200 мг/сут) может предотвратить образование камней в желчном пузыре во время соблюдения диеты или после бариатрической операции [18]. Лечение с помощью УДХК (500–600 мг/сут) должно продолжаться до тех пор, пока масса тела не достигнет устойчивого уровня. При этом эффективность терапии в период снижения веса выше, чем при его стабилизации, так как риск развития камней уменьшается после того, как вес стабилизируется [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Методом выбора для лечения симптоматической формы и осложнений желчнокаменной болезни (ЖКБ) является лапароскопическая холецистэктомия. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) имеет хорошую доказательную базу для профилактики и растворения холестериновых желчных камней диаметром менее 1 см у пациентов с бессимптомным холелитиазом и для уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической ЖКБ.
Анализ современных данных позволяет считать целесообразной и эффективной профилактику холелитиаза. Важными факторами предупреждения патологии являются физическая активность, снижение веса и модификация диеты. Применение УДХК для профилактики ЖКБ обоснованно в группах риска (у больных в период резкого снижения веса).
