ВВЕДЕНИЕ
Рак тела матки (РТМ) является одной из самых распространенных опухолей женской репродуктивной системы [1]. В последние годы отмечен рост заболеваемости среди женщин старшего возраста и женщин, страдающих от лишнего веса [2]. Прогноз заболевания в значительной степени определяется статусом регионарных лимфоузлов [3]. В тактике лечения РТМ выделяют хирургический этап как первый и основной, включающий гистеросальпингоовариэктомию с лимфаденэктомией (ЛАЭ) или без нее [4]. Дальнейшая адъювантная терапия зависит от стадии и распространенности опухолевого процесса. ЛАЭ как метод стадирования опухолевого процесса долгое время применяли в отношении всех больных РТМ [5]. Результаты гистологического исследования определяют послеоперационное лечение. Однако удаление тазовых и парааортальных лимфоузлов сопровождается рядом осложнений и снижением качества жизни [6]. Наглядным примером можно считать пациенток из группы низкого риска (IА, G1-2, в соответствии с критериями, предложенными в «Практических рекомендациях по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки»), у которых вероятность метастазирования в тазовые лимфатические узлы менее 5%, по данным Национального института онкологии США (The National Cancer Institute). Учитывая отсутствие влияния на выживаемость и малые шансы на обнаружение метастазов, тазовая ЛАЭ в данной группе пациенток приносит больше вреда, чем пользы [7]. Такие осложнения, как лимфедема, лимфатические кисты, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, кишечная непроходимость, более высокая кровопотеря, не редкость при тотальном удалении лимфоузлов [8].
После ряда исследований было предложено выполнять биопсию СЛУ перед принятием решения о ЛАЭ [9]. Эта диагностическая процедура менее травматична и может выступать как альтернативный метод стадирования опухолевого процесса у всех групп пациенток. Техника операции заключается во введении красителя или радиофармпрепарата вблизи очага опухолевого роста с последующей детекцией СЛУ, который является первым коллектором на пути лимфооттока. Гистологическое исследование полученного материала, включающее расширенное тестирование (ультрастадирование) с серийным разрезом лимфатического узла и иммуногистохимией для цитокератинов, позволяет судить о распространенности опухолевого процесса, выделять микрометастазы и обсуждать тактику лечения. Данный диагностический метод может быть применен в отношении всех пациенток с I и II стадией РТМ как с высоким, так и с низким риском лимфогенного метастазирования.
Цель обзора: представить все преимущества и недостатки ЛАЭ и биопсии СЛУ, рассмотреть возможность применения биопсии СЛУ у всех пациенток с ранней стадией эндометриоидного РТМ.
ЛИМФАДЕНЭКТОМИЯ: ЗА И ПРОТИВ
ЛАЭ подразумевает удаление регионарных лимфоузлов, в которых чаще всего возникают метастазы при прогрессировании опухолевого процесса. При наличии показаний рекомендованы тазовая и поясничная ЛАЭ с последующим гистологическим исследованием. Многие крупные медицинские центры применяют тазовую ЛАЭ при I и II стадиях заболевания как более безопасную альтернативу дистанционной лучевой терапии с целью профилактики прогрессирования в регионарные лимфоузлы. Данный подход считают оправданным, так как статус лимфатических узлов считается важным прогностическим фактором при РТМ [10].
Согласно исследованию CONSORT [11], процент выявленных метастазов при полной тазовой ЛАЭ с удалением поясничных лимфоузлов составил 13,3%. В группе пациенток, которым проводили иссечение единичных увеличенных (> 1 см) лимфоузлов, найденных во время операции визуально или пальпаторно, процент выявленных метастазов был равен 3,2%. Разница между числом найденных положительных лимфоузлов у пациенток, проходивших ЛАЭ, и у пациенток без ЛАЭ составила 10,1% (95%-ный ДИ: 5,3–14,9). Процент общей и пятилетней выживаемости в этих группах был сопоставим (81,0% и 85,9% после ЛАЭ; 81,7% и 90,0% без ЛАЭ соответственно). По результатам клинического исследования MRC ASTEC [12], показатели общей выживаемости в подобных группах практически не различались.
К недостаткам данного метода относятся ранние и поздние послеоперационные осложнения, которые встречаются чаще в группе пациенток, прошедших ЛАЭ [13]. Учитывая снижение качества жизни и отсутствие положительного влияния на выживаемость [11], тазовая ЛАЭ не может оставаться стандартной процедурой, особенно на ранних стадиях эндометриоидного РТМ. В этом случае предпочтительна биопсия СЛУ. После недавнего проспективного исследования SENTOR [14] в некоторых странах отказались от рутинной тазовой ЛАЭ в пользу биопсии СЛУ [6].
Поясничная ЛАЭ до сих пор не утратила значимости при РТМ с высоким риском лимфогенного метастазирования ввиду положительного влияния на общую выживаемость [4]. По данным ретроспективного анализа SEPAL [16], общая трехлетняя выживаемость в группе, где проводили ЛАЭ парааортальных и тазовых лимфоузлов, составила 86,2%, а в группе, где проводили ЛАЭ только тазовых лимфоузлов, выживаемость была 78,1%. Безрецидивная трехлетняя выживаемость составила 84,4% и 70,9% соответственно. Несмотря на доказанный терапевтический эффект, поясничная ЛАЭ не может быть рекомендована абсолютно всем пациенткам из группы высокого риска.
Отдельного внимания заслуживают такие гистологические типы опухоли, как серозный и светлоклеточный РТМ. Принимая во внимание их агрессивное течение, высокую вероятность как регионарных, так и отдаленных метастазов и частые рецидивы, для этой группы пациенток тазовая и поясничная ЛАЭ до сих пор считаются оптимальными методами лечения [17].
МЕТОДЫ ДЕТЕКЦИИ СТОРОЖЕВОГО ЛИМФОУЗЛА. ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ
В настоящее время биопсия СЛУ признана оптимальным методом для определения статуса регионарных лимфатических узлов при РТМ [18]. Простота и доступность методики доказывают необходимость ее внедрения и повсеместного использования. Другим важным преимуществом можно считать возможность визуализации путей распространения метастазов [19]. Отток лимфы от шейки, тела и дна матки осуществляется к подвздошным, запирательным и крестцовым лимфоузлам. Лимфатические сосуды от дна матки дополнительно отводят лимфу к парааортальным лимфатическим узлам, которые обычно являются лимфоузлами второго порядка. Был проведен ряд исследований, в которых учитывали анатомию и особенности лимфооттока. Их целью было определить оптимальное место и технику введения индикатора СЛУ [19]. Королевская коллегия акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) выделяет 3 основные методики.
1. Субсерозная инъекция в миометрий тела матки. Этот метод помогает более точно определить тазовые и поясничные лимфоузлы, хотя показатель детекции варьирует от 0% до 92%.
2. Гистероскопическая инъекция в перитуморальное пространство. Метод считается наиболее сложным и влечет за собой риск распространения опухолевых клеток из очага при показателе детекции 50–82%.
3. Инъекции красителя в подслизистую шейки и строму в четырех участках шейки матки [20]. Эту процедуру выполняют под прямым визуальным или лапароскопическим контролем со стороны брюшной полости, непосредственно наблюдая прокрашивание лимфатического узла первого порядка. Данная методика была признана наиболее эффективной и доступной для визуализации объекта биопсии при частоте обнаружения СЛУ 80–100% [21]. Единственным серьезным минусом можно считать риск упустить изолированные парааортальные метастазы.
Чтобы правильно оценивать распространенность опухолевого процесса, N.R. Abu-Rustum и соавт. [22] совместили инъекции в шейку и в дно матки, что не привело к увеличению частоты детекции СЛУ. Другим важным моментом является выбор индикатора для обнаружения СЛУ. Самым доступным методом считается интраоперационная визуализация тока лимфы по лимфатическим сосудам к регионарным лимфоузлам, осуществляемая с помощью красителей Isosulfan blue, Patent Blue и Methylene blue, которые вводят за 20 минут до операции [23]. Недостатками контрастного метода являются риск развития аллергической реакции и отсутствие возможности дооперационно определить СЛУ [24]. При радиоизотопном методе используют радиоактивный лимфотропный коллоид, меченный 99mTc, который применяют самостоятельно или в сочетании с красителем для более точной детекции СЛУ [25]. Радиоизотопный метод точно определяет локализацию узлов еще в дооперационный период благодаря однофотонной эмиссионной КТ, что является главным его преимуществом [26]. Для флуоресцентного метода применяют препарат индоцианин зеленый (Indocyanine green), который поглощает свет и преобразует его в световой сигнал [27]. Согласно методике после введения красителя для визуализации свечения и оценки накопления контрастного вещества применяют аппараты (Photodynamic Eye; Spy Elite; Floubeam 800), излучающие близкий к инфракрасному диапазону свет [20]. Данная методика считается дорогостоящей, так как требует специального оборудования [28]. Ее также применяют в комплексе с флуоресцентным методом [29]. По точности флуоресцентный метод не уступает радиоизотопному [30]. Успех биопсии СЛУ во многом зависит от соблюдения клинических рекомендаций National Comprehensive Cancer Network (2014) по лечению рака эндометрия [31]:
- технически правильно выполненная биопсия СЛУ определяет точность метода;
- поверхностная или глубокая инъекция красителя в шейку матки является наиболее предпочтительной;
- оценку брюшной полости на наличие выпота и объемных образований необходимо проводить всем пациенткам с подтвержденным РТМ;
- биопсию СЛУ начинают с оценки области забрюшинного пространства, определения путей оттока лимфы и резекции лимфоузлов, которые, вероятнее всего, являются сторожевыми;
- все увеличенные (> 1 см) лимфоузлы, обнаруживаемые визуально или пальпаторно, должны быть иссечены и отправлены на гистологическое исследование;
- на стороне, где сторожевой лимфоузел не удалось определить, проводят полную тазовую ЛАЭ;
- все СЛУ подвергаются ультрастадированию (послойные срезы СЛУ) и иммуногистохимическому исследованию.
БИОПСИЯ СИГНАЛЬНОГО ЛИМФОУЗЛА КАК БОЛЕЕ НАДЕЖНЫЙ МЕТОД
Рассматривая биопсию СЛУ как более предпочтительную диагностическую альтернативу для I и II стадии РТМ во всех группах риска, необходимо выделить ее преимущества перед ЛАЭ. Согласно результатам проспективного мультицентрового исследования SENTI-ENDO [32], включавшего 133 пациентки c I и II стадиями заболевания, которым была проведена биопсия СЛУ с использованием коллоида, меченного 99mTc и Patent Blue, диагностическая ценность отрицательного результата составила 97% (95%-ный ДИ: 91–99%), чувствительность — 84% (95%-ный ДИ: 62–95%), а средний показатель детекции — 89%. Отсутствие ложноположительных результатов делает этот метод высокоспецифичным. У 3 пациенток был ложноотрицательный результат. Гистологическое исследование с иммуногистохимией выявило метастазы у 9 пациенток, которые могли бы быть пропущены при рутинной ЛАЭ без иммуногистохимии.
В другом проспективном многоцентровом исследовании, SENTOR [14], включившем 156 пациенток с I стадией РТМ промежуточного и высокого риска, диагностическая ценность отрицательного результата составила 99% (95%-ный ДИ: 96–100%), чувствительность — 96% (95%-ный ДИ: 81–100%), средний показатель детекции — 97,4% (95%-ный ДИ: 93,6–99,3%), ложноотрицательный результат — 4% (95%-ный ДИ: 0–19%).
Данные, полученные из метаанализа 26 исследований с 1101 биопсией СЛУ, свидетельствуют, что средний показатель детекции соответствует 78% (95%-ный ДИ: 73–84%), чувствительности — 93% (95%-ный ДИ: 87–100%) [33]. Было установлено, что введение красителя посредством гистероскопии значительно снижает шансы обнаружить истинный СЛУ по сравнению с парацервикальной инъекцией. Значимых результатов в снижении процента ложноотрицательных результатов удалось достичь благодаря биопсии и оценке СЛУ в соответствии с установленным алгоритмом [19].
По результатам проспективного исследования P.T. Soliman и соавт., в которое было включено 123 пациентки из группы высокого риска метастазирования, следование алгоритму позволило снизить ложноотрицательный результат до 4,3% [34]. В исследовании А.В. Кочаткова и Н.С. Харлова биопсия СЛУ была признана оптимальным методом стадирования с минимальным риском осложнений [35]. Ни у одной из 10 пациенток с раком эндометрия (стадия I–II, G1–2) не было обнаружено метастазов в регионарных лимфатических узлах, что подтвердило целесообразность уменьшения объема ЛАЭ на ранних стадиях.
Таким образом, учитывая высокий показатель детекции, чувствительности метода, специфичность, отсутствие ложнопозитивного результата и низкий ложноотрицательный результат, биопсия СЛУ является более надежным диагностическим методом по сравнению с рутинной ЛАЭ.
МИКРОМЕТАСТАЗЫ КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ФАКТОР ПРОГНОЗА
Другим важным преимуществом биопсии СЛУ является возможность выявления микрометастазов (> 0,2мм и ≤ 2,0 мм) в регионарных лимфоузлах [36]. Материал, полученный при ЛАЭ, отправляют на гистологическое исследование с применением стандартной окраски гематоксилином и эозином, что дает возможность обнаружить только макрометастазы (> 2,0 мм) [37]. Послойные срезы СЛУ с дополнительным иммуногистохимическим исследованием увеличили выявляемость положительных лимфоузлов, которые могли бы быть пропущены при ЛАЭ с последующим стандартным гистологическим исследованием и при визуализации на дооперационном этапе [38]. Исследовательская группа C.H. Kim и соавт. [37] изучила данные о 508 женщинах с РТМ I стадии из всех групп риска. Из 64 (12,6%) пациенток с положительными лимфоузлами у 23 (4,5%) были выявлены метастазы при иммуногистохимическом исследовании. В группе низкого риска процент выявленных регионарных метастазов был почти вдвое выше (4,6% (12) — окраска гематоксилином и эозином; 3,8% (10) — иммуногистохимия). Однако микрометастазы у пациенток из группы низкого риска имеют малый прогностический вес и не влияют на тактику лечения [39], чего нельзя сказать о пациентках из группы высокого риска [37].
Согласно данным исследования C.M. St. Clair и соавт. [40], все пациентки с подтвержденными метастазами получили адъювантное лечение, и безрецидивная выживаемость при макрометастазах составила 71% (± 7,2), а при микрометастазах — 86% (± 9,7). Истинный статус лимфоузлов позволяет не пропустить кандидатов для химиолучевого лечения, а также в тех случаях, когда агрессивная постоперационная терапия принесет больше вреда, чем пользы [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На данный момент установлено, что тазовая ЛАЭ не влияет на выживаемость и может быть заменена биопсией СЛУ, которая позволяет более точно определить стадию опухолевого процесса и не влечет выраженных осложнений. Вопрос, нужна ли ЛАЭ пациенткам с положительными СЛУ, до сих пор остается открытым. Учитывая тот факт, что ЛАЭ парааортальных лимфоузлов влияет на выживаемость, необходимы дополнительные исследования. Возможно, отдельной категории пациенток с положительными СЛУ будет показана изолированная поясничная ЛАЭ для увеличения общей выживаемости и исключения ложноотрицательных случаев.
Поступила: 19.04.2021
Принята к публикации: 20.05.2021
