Долгое время вопрос о роли ККК в кровоснабжении миокарда у больных ИБС остается спорным [1, 3, 12–14]. В ряде исследований продемонстрирована роль выраженного ККК как маркера хорошего прогноза у больных с острым инфарктом миокарда [8, 12, 15–18]. В то же время, согласно результатам исследования A. Kurtul и S. Ozturk, наличие хорошо развитого ККК является независимым предиктором госпитальной смертности наряду с фракцией выброса ЛЖ менее 40%, 2 и более классом по Killip при поступлении, возрастом 65 лет и старше [19].
Исследований, в которых изучалось влияние ККК на прогноз у пациентов с хронической ИБС, значительно меньше. В ряде работ продемонстрировано положительное влияние выраженного ККК на прогноз у лиц с хронической ИБС [15, 17, 20].
В основном лучший прогноз у пациентов с хорошо развитыми коллатералями связывается с вкладом ККК в кровоснабжение миокарда. Однако есть и другие предположения о возможном механизме положительного влияния ККК на прогноз. C. M. Gibson и S. Korjian, проанализировав данные исследования J. Elias и соавт., высказали предположение о том, что причиной лучшей выживаемости пациентов с хорошо развитым ККК может быть более выраженное ишемическое прекондиционирование [21].
В некоторых исследованиях была показана взаимосвязь ишемического прекондиционирования с меньшей зоной инфаркта [22], более низким риском реперфузионного повреждения и эндотелиальной дисфункцией [18, 23]. Установлено также, что чем больше длительность ишемии, тем больше вероятность наличия развитой коллатеральной сети. Таким образом, у пациентов с хорошим ККК чаще возникают эпизоды ишемии миокарда и уровень ишемического прекондиционирования миокарда потенциально выше [21].
В то же время хорошо развитый ККК чаще встречается у больных с более тяжелым поражением коронарного русла и, соответственно, более высоким риском. Вероятно, изучение роли ККК возможно только с учетом тяжести ИБС и характера поражения коронарного русла.
J. J. Regieli и соавт. исследовали влияние ККК на частоту сердечнососудистых осложнений у больных ИБС, акцентируя внимание на прогностической ценности ККК и предполагаемой роли тяжести поражения коронарных артерий. Согласно результатам этого исследования, протективный эффект ККК не различался у пациентов с разной степенью поражения коронарных артерий [24].
Стоит отметить, что большинство перечисленных исследований имели ряд ограничений, которые мы постарались учесть при планировании данной работы.
Цель нашего исследования: изучить влияние ККК на выживаемость в рамках 5летнего наблюдения за пациентами со стабильной ИБС, выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием ККК и выживаемостью у больных хронической ИБС.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» (г. Москва). В исследование включили 597 пациентов со стабильной ИБС, которым в период с 04.2010 по 07.2012 г. проводилась плановая коронарная ангиография (КАГ), при которой был выявлен стеноз хотя бы в одной коронарной артерии (диаметром не менее 1,5 мм), сужающий ее просвет на 50% и более.
Критерии исключения: чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) давностью менее 3 месяцев до КАГ, инфаркт миокарда менее чем за месяц до КАГ, вазоспастическая стенокардия, тяжелая недостаточность кровообращения (NYHA IV); тяжелая сопутствующая патология, способная оказать самостоятельное влияние на прогноз, в т. ч. активный онкологический процесс, аутоиммунные заболевания, выраженные нарушения функции органов дыхания, почек, печени, декомпенсированный СД и высокая, рефрактерная к лечению АГ.
Методы исследования
У всех больных состояние коллатерального кровотока в миокарде оценивали с помощью КАГ. Количественную оценку коронарных коллатералей проводили по модифицированной методике Rentrop [3, 4, 25] (табл. 1).
Таблица 1
Оценка коронарного коллатерального кровотока по модифицированной методике Rentrop, баллы
![1_1.jpg 1_1.jpg](/upload/medialibrary/509/1_1.jpg)
Для определения выраженности и комплексности атеросклеротического поражения коронарного русла КАГ каждого пациента были проанализированы в соответствии с алгоритмом калькулятора Syntax score [26].
По результатам КАГ у некоторых больных продолжена консервативная терапия, другим проведена реваскуляризация миокарда. При выписке всем пациентам даны рекомендации по терапии, включающей антиагреганты, липидснижающие и антиангинальные препараты, в зависимости от течения заболевания и выбранной тактики.
Через 5 лет после индексной КАГ оценивалось клиническое течение ИБС, конечные точки (возобновление стенокардии, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ЧКВ, коронарное шунтирование, смерть — кардиальная и от всех причин). В данной работе представлен анализ только смертности. Информация была получена путем опроса больных и их родственников, в том числе по телефону, а также анализа данных медицинской документации. В случае смерти больного и отсутствия медицинской документации о причинах смерти информацию получали со слов родственников, эта группа была классифицирована как «причина смерти не установлена».
Определение генетических полиморфизмов
Определение однонуклеотидных полиморфизмов гена урокиназного активатора плазминогена PLAU rs2227564 и гена фактора роста гепатоцитов HGF rs5745572 выполнялось методом ПЦР в реальном времени на амплификаторе с детекцией в реальном времени Applied Biosystems 7500 FAST (США, Калифорния).
Статистическая обработка результатов
Анализ проводился с использованием пакета статистических компьютерных программ Stata, ver. 15 (Stata Corporation, США) с дополнительными модулями. В связи с ненормальным распределением всех переменных (визуальная оценка + тест Шапиро — Уилка) данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей, сравнение непрерывных переменных проведено с помощью непараметрических методов (тесты Манна — Уитни и Краксела — Уоллиса), а категориальных данных —χ2, и при n ≤ 3 — точного теста Фишера.
Однофакторный анализ выживаемости произведен с применением логарифмического рангового критерия для категориальных переменных и однофакторной регрессии Кокса для непрерывных переменных. По результатам однофакторного анализа разработана модель пропорциональных рисков (регрессия Кокса). Результаты представлены в виде ОР (отношения моментных рисков). Визуализация модели проведена с использованием кривых выживаемости. По результатам моделирования проверено соблюдение допущения о пропорциональности функций риска. Уровень статистической значимости для всех видов анализа α = 0,05 (р ≤ 0,05).
Результаты
Клиническая характеристика больных
В исследование вошли 157 женщин и 440 мужчин в возрасте от 34 до 87 лет (61,6 [55–70]). В процессе наблюдения с 43 (7,2%) участниками была утеряна связь. Статистический анализ проводился на основании данных о 554 больных. Их возраст — 62 ± 9,6 года, среди них был 401 (72,4%) мужчина, длительность ИБС на момент включения в исследование — 5,2 ± 6,1 года. Среднее содержание общего холестерина у этих пациентов — 5,00 ± 1,24 ммоль/л, холестерина ЛПНП — 3,12 ± 1,15 ммоль/л. Клиническая характеристика 554 участников исследования представлена в таблице 2.
Таблица 2
Клиническая характеристика больных, n (%)
![1_2.jpg 1_2.jpg](/upload/medialibrary/b96/1_2.jpg)
Ангиографические характеристики больных
По данным КАГ, у 65 (11,7%) больных был поражен ствол левой коронарной артерии, у 129 (23,3%) наблюдалось однососудистое поражение коронарного русла, у 193 (34,8%) — двухсосудистое, у 232 (41,9%) — трехсосудистое. У 171 (30,9%) пациента имела место окклюзия одной, у 35 (6,3%) — двух, у 1 (0,2%) — трех коронарных артерий.
Медиана количества баллов по шкале Syntax составляла 16, межквартильный размах — от 9 до 24 баллов. Медиана выраженности ККК по Rentrop составила 1 балл, межквартильный размах — от 0 до 2 баллов. Выраженность ККК у 226 (40,8%) участников соответствовала 0 баллов по Rentrop, у 59 (10,7%) — 1 баллу, у 132 (23,8%) — 2 баллам, у 137 (24,7%) — 3 баллам.
Во время госпитализации по результатам КАГ 354 (63,8%) больным была проведена эндоваскулярная реваскуляризация миокарда, 70 (12,6%) выполнена операция коронарного шунтирования, у 130 (23,5%) продолжена консервативная терапия.
Отдаленное наблюдение
За 5 лет наблюдения 55 (9,9%) пациентов умерли: в 24 (43,6%) случаях имела место кардиальная смерть (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, фатальные нарушения ритма), в 4 (7,3%) причиной смерти был инсульт, в 3 (5,5%) — ТЭЛА, в 6 (10,9%) — онкологические заболевания, в 18 (32,7%) случаях причина смерти не была установлена. Сравнение выживших пациентов и умерших от кардиальных причин представлено в таблице 3.
Таблица 3
Характеристика выживших пациентов и умерших по кардиальной причине
![1_3.jpg 1_3.jpg](/upload/medialibrary/77a/1_3.jpg)
* Метод χ2.
** Тест Манна — Уитни.
*** Точный тест Фишера.
Для кардиальной смерти проведен регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса, статистика модели — χ2 (9) = 74,56 и p < 0,00005.
При многофакторном анализе выявлена ассоциация хорошо развитого ККК с лучшей выживаемостью — ОР = 0,5 (95%ный ДИ: 0,29–0,88; р = 0,02) (рис. 1).
Рис. 1. Взаимосвязь выраженности коронарного коллатерального кровотока (ККК) по классификации Rentrop со смертностью от кардиальных причин
![r1_1.jpg r1_1.jpg](/upload/medialibrary/48f/r1_1.jpg)
Согласно данным настоящего исследования, у пациентов с бóльшим количеством баллов по шкале Syntax отмечалась более высокая кардиальная смертность, чем у пациентов с меньшим баллом: ОР = 1,05 (95%ный ДИ: 1,022–1,088; р = 0,001) (рис. 2).
Рис. 2. Взаимосвязь тяжести поражения коронарного русла по шкале Syntax и смертности от кардиальных причин
![r1_2.jpg r1_2.jpg](/upload/medialibrary/a70/r1_2.jpg)
К факторам, независимо ассоциированным с более высокой кардиальной смертностью, также относились мужской пол (ОР = 6,46; 95%ный ДИ: 1,24–33,59; р = 0,027) и сниженная фракция выброса ЛЖ (ОР = 0,9; 95%ный ДИ: 0,871–0,932; р < 0,00005).
Факторы, ассоциированые с лучшей выживаемостью, — прием статинов (ОР = 0,098; 95%ный ДИ: 0,025–0,387; р = 0,001) и ЧКВ в анамнезе (ОР = 0,2; 95%ный ДИ: 0,039–1,010; р = 0,053).
При многофакторном анализе смертности от всех причин построена регрессия пропорциональных рисков Кокса, статистика модели — χ2 (12) = 66,61 и p < 0,00005.
Выявлены ассоциация хорошо развитого ККК с более низкой смертностью от всех причин у больных ИБС: ОР = 0,5 (95%ный ДИ: 0,4–0,9; р = 0,005) (рис. 3), а также взаимосвязь между большей степенью антеградного кровотока в области стеноза по Thrombolysis in Myocardial Infarction и выживаемостью: ОР = 0,6 (95%ный ДИ: 0,4–0,8; р = 0,002) (рис. 4).
Рис. 3. Взаимосвязь выраженности коронарного коллатерального кровотока (ККК) по классификации Rentrop со смертностью от всех причин
![r1_3.jpg r1_3.jpg](/upload/medialibrary/815/r1_3.jpg)
Рис. 4. Взаимосвязь степени антеградного кровотока по Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) со смертностью от всех причин
![r1_4.jpg r1_4.jpg](/upload/medialibrary/1fe/r1_4.jpg)
Факторами, независимо ассоциированными с более высокой смертностью от всех причин, являлись возраст (ОР = 1,08; 95%ный ДИ: 1,04–1,14; р < 0,00005), мужской пол (ОР = 2,8; 95%ный ДИ: 1,23–6,54; р = 0,015), курение (ОР = 2,4; 95%ный ДИ: 1,14–5,23; р = 0,02), перенесенный инфаркт миокарда (ОР = 2,26; 95%ный ДИ: 1,17–4,35; р = 0,015), прием петлевых диуретиков (ОР = 2,3; 95%ный ДИ: 1,15–4,68; р = 0,02).
Как при однофакторном, так и при многофакторном анализе взаимосвязь полиморфизмов PLAU rs2227564 и HGF rs5745572 с развитием ККК не обнаружена. При однофакторном анализе (логарифмический ранговый критерий) полиморфизм PLAU rs2227564 ассоциировался с общей смертностью (р = 0,01), что нашло подтверждение при многофакторном анализе (ОР = 4,8; р = 0,01) (рис. 5).
Рис. 5. Взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) PLAU rs2227564 с общей смертностью
![r1_5.jpg r1_5.jpg](/upload/medialibrary/adf/r1_5.jpg)
Обсуждение
В данном исследовании выявлено положительное влияние хорошего исходного ККК на пятилетнюю выживаемость пациентов с хронической ИБС независимо от тяжести заболевания и выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, но с их учетом. У участников с развитым ККК отмечена более низкая общая и кардиальная смертность. Стоит отметить, что отсутствие учета тяжести поражения коронарного русла не позволяет установить влияние ККК на смертность.
Положительное влияние хорошо развитого ККК на прогноз у больных со стабильной ИБС ранее уже было продемонстрировано [15, 17, 20].
P. Meier и соавт. в 10летнем исследовании у 739 пациентов с хронической ИБС и разной степенью выраженности коллатерального кровотока [20] показали, что при наличии коллатералей, функционирующих при кратковременной искусственной окклюзии коронарной артерии, смертность от сердечнососудистых заболеваний в отдаленном периоде на 25% ниже по сравнению с таковой пациентов без коллатералей (р = 0,02) [20]. Однако в этом исследовании некоторые параметры, такие как инфаркт миокарда в анамнезе, интенсивность курения, АГ, применение статинов, продолжительность наблюдения, были неравномерно распределены в группах, что не учитывалось в анализе и могло повлиять на результаты.
В исследование M. Billinger и соавт. вошли 403 пациента со стабильной стенокардией, которым проводились ЧКВ и количественная оценка коллатерального кровотока методом подсчета индекса коллатерального кровотока по внутрикоронарному давлению и по скорости кровотока [17]. В итоге различия в частоте ишемических событий и стабильной стенокардии в группах с хорошим и плохим коллатеральным кровотоком оказались статически незначимыми [17]. К ограничениям данного исследования следует отнести сравнительно небольшую выборку, а также период наблюдения, который составил в среднем всего 94 недели и значимо различался в группах.
Данные метаанализа S. Akin и соавт. (2013) подтверждают результаты этих работ — в эру ЧКВ у пациентов с ИБС наличие коллатералей снижает смертность и частоту повторных инфарктов. ОШ для смертности — 0,47 (p < 0,0001), ОШ для смертности и повторных инфарктов — 0,54 (p < 0,0001) [15].
В нашем исследовании были учтены недостатки предыдущих работ — в исследование включались лица со стабильной ИБС с разной выраженностью и распространенностью атеросклеротического поражения коронарных артерий, тяжестью ИБС, также был увеличен срок наблюдения, использованы полная классификация ККК по Rentrop и многофакторные методы анализа.
Данные ряда работ демонстрируют вклад ККК в выживаемость больных ИБС, в связи с чем многие исследования направлены на разработку методов воздействия на коллатеральный кровоток [2, 5, 27–35]. Предлагаются как интервенционные методики (редукция коронарного синуса [27, 28, 35]), клеточная терапия [31, 36], терапевтические препараты [2, 23, 30, 37]), так и механические методы (наружная контрпульсация [29, 32, 34, 38], физическая нагрузка [33]). В настоящее время все предлагаемые средства воздействия на ККК имеют те или иные ограничения. Необходимо продолжить поиск эффективного, безопасного и доступного способа улучшения ККК [1, 4].
Нужно также изучить механизм положительного влияния ККК на прогноз больных ИБС. Настолько ли велик вклад ККК в кровообращение миокарда, или же ассоциация ККК с лучшей выживаемостью опосредована другими факторами (например, ишемическим прекондиционированием [39], лучшей сократимостью миокарда ЛЖ [9], меньшей выраженностью фиброза миокарда), которые непосредственно связаны с лучшим прогнозом.
В перспективе возможно включение состояния ККК в шкалы по оценке риска сердечнососудистых осложнений, для чего требуется валидация моделей на сторонней выборке.
При планировании исследования предполагалось, что однонуклеотидные полиморфизмы PLAU rs2227564 и HGF rs5745572 ассоциированы с развитием коллатералей и, соответственно, смертностью. При многофакторном анализе выявлена взаимосвязь однонуклеотиного полиморфизма PLAU rs2227564 (ТТ) с общей смертностью (ОР = 4,8; р = 0,01), для полиморфизма HGF rs5745572 искомая взаимосвязь не обнаружена.
В данном исследовании наблюдалась связь известных факторов риска сердечнососудистых осложнений, таких как мужской пол, курение, инфаркт миокарда в анамнезе, со смертностью пациентов с хронической ИБС, что косвенно указывает на валидность нашей выборки и созданных на ее основе моделей.
Согласно полученным нами результатам, к факторам, ассоциированным с большей смертностью, относился прием петлевых диуретиков, можно думать о более тяжелом течении заболевания в данной группе больных.
К ограничениям нашего исследования стоит отнести отсутствие данных о приверженности к лечению, контроля АД, ЧСС, уровней липидов в крови, что могло повлиять на результаты.
Заключение
По данным 5летнего наблюдения, хорошо развитый коронарный коллатеральный кровоток (2–3 балла по шкале Rentrop) связан с меньшей смертностью от кардиальных и от всех причин у больных хронической ИБС, в том числе перенесших реваскуляризацию, независимо от тяжести заболевания, поражения коронарного русла и других факторов, ассоциированных со смертностью.
При многофакторном анализе выявлена взаимосвязь однонуклеотиного полиморфизма PLAU rs2227564 (ТТ) с общей смертностью.
Работа выполнена в рамках проекта №145000029 Российского научного фонда (молекулярногенетическое исследование биологического материала).