Несмотря на прогресс в контроле факторов риска и лечении за последние 30 лет, ИБС и ее осложнения продолжают занимать лидирующие позиции среди причин смерти во всем мире [1, 2]. В связи с этим разработка альтернативных методов улучшения кровоснабжения ишемизированных тканей остается актуальной [2, 17].
Коллатеральное кровообращение — естественный способ компенсации кровоснабжения ишемизированного миокарда [4].
У трети пациентов с ИБС коллатеральный коронарный кровоток (ККК) предотвращает ишемию миокарда при кратковременной окклюзии коронарных артерий [39]. ККК способен компенсировать кровоснабжение миокарда при стенозировании коронарной артерии на 75–80% [5, 40]. Хорошо развитый ККК у пациентов с ИБС обеспечивает уменьшение зоны инфаркта, а также увеличение выживаемости [2, 30, 40].
В последние 50 лет проведен целый ряд исследований, продемонстрировавших тесную связь состояния ККК с прогнозом у больных ИБС.
Результаты недавнего исследования Е. К. Kim и соавт. (2016) позволяют объяснить причину, по которой у больных с инфарктом миокарда и хорошо развитым ККК ниже уровни смертности и заболеваемости [30]. В данном исследовании у 306 больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при коронарографии оценивали исходный коллатеральный кровоток, а в течение недели после реваскуляризации проводили МРТ сердца для измерения обширности зоны инфаркта. У пациентов с хорошим коллатеральным кровотоком зона инфаркта значительно меньше, чем у больных с плохим (17,1 ± 10,1% против 21,8 ± 10,5%; р = 0,003). Согласно результатам исследования, слабо развитая коллатеральная сеть — независимый предиктор большей зоны инфаркта (ОШ = 2,48; 95%-ный ДИ: 1,28–4,80; р = 0,007). Так, у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST наличие хорошо развитых коллатералей из инфаркт-несвязанной артерии независимо коррелирует с меньшей частотой осложнений и лучшим восстановлением функции миокарда [30].
В 2012 г. был опубликован метаанализ P. Meier и соавт., включающий материалы исследований влияния ККК на смертность с 2001 по 2011 г. Всего были проанализированы 12 исследований, суммарно включавших 6529 человек. В группе пациентов с хорошо развитым ККК отмечалась более низкая смертность по сравнению с больными с плохим ККК (ОР = 0,64; 95%-ный ДИ: 0,45–0,91; р = 0,012) [34].
Таким образом, можно сделать вывод, что у больных с ИБС ККК выполняет протективную функцию. У пациентов с хорошо развитыми коллатералями на 36% ниже риск смерти, чем при плохо развитых [34]. Оценка коллатерального кровообращения дает дополнительную информацию для определения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС, которым проводится коронарография.
В исследовании [37], включавшем 238 пациентов с острым инфарктом миокарда в результате окклюзии передней нисходящей артерии в проксимальном или среднем сегментах, N. Pérez-Castellano и соавт. выявили более высокий уровень госпитальной смертности среди больных с плохо развитой коллатеральной сетью по сравнению с пациентами с хорошим коллатеральным кровотоком — 23% (0 баллов по классификации Rentrop [38]) (табл.) против 15% (9% с 1 баллом по Rentrop и 6% с 2–3 баллами) [37]. Оценка ККК производилась по ангиограммам при первичном чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ).
Таблица
Оценка степени развития коллатералей по классификации К. Р. Rentrop и соавт. [38]
Примечание: 0–1 балл — плохо развитые коллатерали, 2–3 балла — хорошо развитые коллатерали.
В исследовании D. Antoniucci и соавт. принимало участие больше пациентов — 1164 с острым инфарктом миокарда различной локализации, наблюдение проводилось в течение 6 месяцев после исходной реваскуляризации [9]. Через 6 месяцев в группе с хорошо развитой коллатеральной сетью смертность составила 4% , а в группе с плохим ККК — 9% (p = 0,011).
Известно, что продолжительность комплекса QRS является прогностически значимым фактором при остром инфаркте миокарда. Z. Karahan с соавт. изучали взаимосвязь между продолжительностью QRS и состоянием ККК [29]. В исследование были включены 109 пациентов с острым инфарктом миокарда вследствие окклюзии передней нисходящей артерии. Проводились измерение продолжительности QRS и оценка степени развития коллатералей по классификации Rentrop. Согласно полученным результатам, у пациентов с плохо развитой коллатеральной сетью продолжительность QRS была больше, чем в группе с хорошим ККК (85 ± 16 мс против 74 ± 23 мс, p < 0,001). Выявлена также обратная взаимосвязь между степенью развития коллатералей и уровнем лейкоцитов (r = −0,28; p < 0,005 и r = −0,35; p < 0,001) [29].
В 2007 г. были опубликованы результаты 10-летнего исследования P. Meier и соавт., которое включало 739 больных с хронической ИБС и разной степенью выраженности коллатерального кровотока [33]. Согласно результатам исследования, хорошее коллатеральное кровоснабжение сохраняет жизнь пациентам со стабильной ИБС. При наличии коллатералей, функционирующих при кратковременной окклюзии коронарной артерии, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном периоде на 25% ниже по сравнению с пациентами без коллатералей (р = 0,019) [33].
По данным метаанализа S. Akin и соавт. (2013), в эру ЧКВ у пациентов с ИБС наличие коллатералей снижает смертность на 47% (p < 0,0001), а смертность и частоту повторных инфарктов — на 54% (p < 0,0001) [7].
В исследование M. Billinger и соавт. вошли 403 пациента со стабильной стенокардией, которым проводились ЧКВ и количественная оценка коллатерального кровотока методом подсчета индекса коллатерального кровотока по внутрикоронарному давлению и по скорости кровотока [13]. В дальнейшем оценивалась частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (кардиальной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии), а также частота возобновления стабильной стенокардии. Средний период наблюдения составил 94 ± 56 недель.
В итоге различия в частоте ишемических событий и стабильной стенокардии в группах с хорошим и плохим коллатеральным кровотоком оказались статистически незначимыми, однако при хорошем коллатеральном кровотоке только у 2,2% больных развились неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с 9% при плохом (р = 0,01). В то же время стабильная стенокардия чаще встречалась у пациентов из первой группы — 21% при хороших коллатералях против 12% при плохих (р = 0,01).
Таким образом, на достаточно большой популяции пациентов с хронической ИБС и ЧКВ в анамнезе продемонстрировано положительное влияние хорошего коллатерального кровообращения на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13].
Известно, что протективная функция коллатерального кровотока бывает недостаточной у многих пациентов с ИБС, ишемией головного мозга и нижних конечностей. По данным W. J. Stuijfzand и соавт., у значительного количества больных с хроническими окклюзиями коронарных артерий (ХОКА) и сохранной функцией ЛЖ даже при наличии ангиографических признаков хорошо развитых коллатеральных артерий имеет место нарушение перфузии [42]. Результаты этого исследования позволяют предполагать, что вклада коллатерального кровотока недостаточно при повышении потребностей миокарда [42].
Есть данные и о повышенном риске рестеноза после ЧКВ у больных с хорошим ККК [35]. Согласно результатам метаанализа P. Meier, включающего 7 исследований и суммарно 1425 пациентов, хороший ККК может быть независимым предиктором рестеноза после ЧКВ (ОР = 1,4; 95%-ный ДИ: 1,09–1,8; р = 0,009) [35]. Оценка состояния коллатерального кровообращения до ЧКВ может быть полезна для стратификации риска и выбора стента (с лекарственным покрытием вместо непокрытого стента) [35].
В связи с новыми возможностями молекулярной биологии и генетики, а также разочаровывающими результатами многих работ по терапевтическому ангиогенезу за последние 15 лет значительно увеличилось число исследований, нацеленных на изучение биологической основы коллатерального кровообращения, выявление механизмов, ограничивающих развитие коллатералей; на изобретение методов оценки состояния коллатерального кровотока, разработку терапевтических средств для улучшения состояния коллатеральной сети у больных с обструктивным поражением артерий [24].
ФАКТОРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КОЛЛАТЕРАЛЬНЫМ КРОВОТОКОМ
Выявление потенциально модифицируемых факторов, ассоциированных с состоянием коллатерального кровотока, позволит найти подход к улучшению прогноза и качества жизни больных ИБС [4, 17]. В связи с этим проводится множество исследований, направленных на обнаружение данных факторов [3, 10, 11, 20, 25, 27, 36, 42, 43, 47].
N. W. van der Hoeven и соавт. изучили клинические параметры, ассоциированные с развитием коллатералей у больных с ХОКА [44]. В исследовании принимали участие 295 таких пациентов, которым проводилось измерение внутрикоронарного давления. Результаты показали, что высокий уровень лейкоцитов крови ассоциирован с плохим ККК (коэффициент корреляции В = −0,01; SE = 0,005; p = 0,03), в то время как применение β-блокаторов — с хорошим развитием коллатералей (B = 0,07; SE = 0,03; p = 0,02) [44].
В ряде более ранних исследований изучалось воздействие лекарственной терапии на состояние коллатерального кровообращения. T. Altin и соавт. оценивали влияние терапии ингибиторами АПФ на степень развития коллатералей у пациентов с ХОКА. Согласно полученным результатам, применение ингибиторов АПФ может быть ассоциировано с плохим развитием коллатералей [8]. Имеются также сведения о действии терапии статинами на состояние ККК. Так, в работе I. Dincer и соавт. доказано ее положительное влияние (в дозе, эквивалентной 10 мг аторвастатина) на ККК [19]. Этот факт подтверждается результатами исследования, включавшего пациентов с СД [20].
Данные исследования EXCITE продемонстрировали значительное улучшение ККК при выполнении средней и интенсивной физической нагрузки не менее 10 часов в неделю (коэффициент корреляции — 0,675; p < 0, 001) [36].
В работе M. Balli и соавт. выявлено, что, помимо традиционных факторов риска, с плохим развитием коллатералей у больных с ХОКА также ассоциированы субклинический гипотиреоз, повышенный уровень тиреотропного гормона и пониженное содержание свободного трийодтиронина [11].
Результаты ряда исследований показывают взаимосвязь уровня моноцитов с хорошим развитием коллатерального кровотока [3, 10, 43]. Впервые значимая взаимосвязь между повышенным уровнем циркулирующих CD14+- и CD16+-моноцитов и хорошим развитием ККК была продемонстрирована в 2012 г. в исследовании U. Arslan и соавт., включающем 105 человек (ОШ = 1,009; ДИ: 1,005–1,014; p < 0,001) [10].
Y. Fan и соавт. изучали эндотелин 1 (ЭТ-1) как потенциальный предиктор состояния ККК у пациентов с ангиографически подтвержденным субтотальным (≥ 95%) стенозом коронарной артерии [25]. У 1038 больных оценивали степень развития ККК по методу Rentrop, а также уровень ЭТ-1 плазмы. Согласно результатам исследования, у пациентов с плохой коллатеральной сетью уровень ЭТ-1 был выше, чем у участников с хорошим ККК (0, 59 ± 0,48 пмоль/л против 0,39 ± 0,32 пмоль/л; p < 0,001) [24]. Более того, при анализе выявлена независимая взаимосвязь между содержанием ЭТ-1 и степенью развития коллатеральной сети (ОШ для плохого развития ККК равно 2,27; 95%-ный ДИ: 1,60–3,22; p < 0,001) [25]. Таким образом, уровень ЭТ-1 плазмы может использоваться как доступный маркер прогнозирования степени развития ККК у пациентов со стенозами коронарных артерий ≥ 95% [25].
Другим объектом исследований стали С-Х-С-мотивы хемокиновых рецепторов 4 (CXCR4), стимуляция которых обычно способствует неоваскуляризации [47]. C. Yang и соавт. изучили взаимосвязь между уровнем CXCR4 клеток CD34+ в периферической крови и степенью развития ККК, а также факторы, влияющие на концентрацию CXCR4 у пациентов с ХОКА. Результаты этого исследования демонстрируют положительную корреляцию между уровнем CXCR4 и степенью развития коллатеральной сети при ХОКА [47].
N. Hakimzadeh и соавт. исследовали содержание микроРНК у больных с ХОКА [27]. Согласно полученным результатам, циркулирующие микроРНК (miR423-5p, miR10b, miR30d и miR126) ассоциированы с плохим ККК у таких пациентов (p < 0,01) [27].
Несмотря на то что известно множество факторов, влияющих на развитие коллатерального кровотока, роль генетических факторов практически не изучена. Сейчас все больше исследований направлено на поиск полиморфизмов, ассоциированных с развитием ККК [16, 21, 22, 28, 31, 39, 46, 48].
Урокиназный активатор плазминогена, который кодируется геном PLAU, играет важную роль в развитии коллатеральных артерий [2, 5]. В 2014 г. была опубликована работа J. Duran и соавт., в которой ученые изучали взаимосвязь полиморфизма PLAUP141L (C>T) с ККК в когорте из 676 больных ИБС. Авторы доказали наличие искомой взаимосвязи. Полученные данные указывают на то, что у пациентов с вариантом 141 L более высокий риск развития плохого коллатерального кровотока [22].
В исследовании 2015 г. J. Duran и соавт. рассмотрели 22 однонуклеотидных полиморфизма и их влияние на развитие коллатерального кровотока [21]. Целью исследования являлось определение взаимосвязи функционального однонуклеотидного полиморфизма, участвующего в ангиогенезе, с ККК. В исследование включили 677 пациентов с ИБС, состояние коллатерального кровообращения которых оценивалось по методу Rentrop. Проводилось генотипирование 22 однонуклеотидных полиморфизмов, соответствующих 10 генам, вовлеченным в постишемическую неоваскуляризацию [21]. Для оценки ОШ с использованием клинически значимых показателей была создана многомерная логистическая регрессия, которая применялась для изучения взаимосвязи аллельных вариантов, генотипов и гаплотипов с ККК. Тем не менее в данной когорте не удалось подтвердить взаимосвязь OS3rs1799983, HIF1Ars11549465, VEGFArs2010963 и rs699947 и LGALS2rs7291467 с состоянием коллатеральной сети, о которой ранее заявляли другие авторы [21].
Несмотря на то что во многих исследованиях продемонстрирована корреляция между полиморфизмом АПФ (I/D) и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, взаимосвязь между полиморфизмом АПФ I/D и ККК не исследовалась до 2012 г., когда вышла работа K. Ceyhan и соавт. [16]. В исследование включали пациентов, у которых при коронарографии в период 2006–2009 гг. была выявлена окклюзия хотя бы одной крупной коронарной артерии. Коллатеральный кровоток оценивался по методу Rentrop. Пациентов разделили на две группы: с плохим коллатеральным кровотоком (0–1 балл по Rentrop) и хорошим (2–3 балла по Rentrop). Результаты исследования продемонстрировали взаимосвязь полиморфизма DD АПФ с плохим ККК (95%-ный ДИ: 2,55–12,79; p = 0,001) [16]. Плохое развитие коллатеральной сети у пациентов с D-аллелью может быть ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, а также повышенным уровнем АПФ в крови [16].
Появляется все больше сведений о положительных эффектах фактора роста гепатоцитов при инфаркте миокарда, сердечной недостаточности и окклюзирующем поражении периферических артерий [32, 48]. Фактор роста гепатоцитов может способствовать увеличению числа функционирующих артериол и стимулировать развитие коллатеральных артерий [43, 46]. D. Lenihan и соавт. в своем исследовании выявили, что у пациентов с развитыми коллатералями уровень фактора роста гепатоцитов выше обычных значений (1,746 ± 1,321 пг/мл против 1,232 ± 533 пг/мл; p < 0,05). По результатам этой работы можно предположить, что ишемия провоцирует выработку эндогенных факторов роста для стимуляции развития коллатералей [31].
Данные некоторых исследований также указывают на важную роль фактора роста фибробластов в развитии коллатералей [28, 39].
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КОЛЛАТЕРАЛЬНЫЙ КРОВОТОК
В работах по поиску метода стимуляции роста артерий перешли от экспериментов на животных к клиническим исследованиям. Так как артериогенез имеет черты воспалительного процесса [15], кажется разумным стимулировать воспаление путем системного введения провоспалительных цитокинов [18]. Сначала результаты небольших экспериментальных работ были весьма многообещающими. Однако в рандомизированных исследованиях положительный эффект предполагаемого проартериогенного вещества при сравнении с плацебо выявлен не был или обнаруживались серьезные побочные эффекты, такие как прогрессирование атеросклероза, развитие ОКС [18].
В клинических условиях продемонстрировано положительное влияние физической нагрузки на развитие коллатеральных артерий [36]. Однако для пациентов с тяжелой стенокардией и сердечной недостаточностью выполнение физической нагрузки, достаточной для развития коллатералей, невозможно [36]. В связи с этим был разработан метод пассивного увеличения кровотока — экстракорпоральная контрпульсация.
В нерандомизированном исследовании Art.Net.-2 Trial пациентам со стабильной стенокардией в течение 7 недель провели 35 60-минутных сеансов экстракорпоральной контрпульсации [14]. В результате у больных увеличились индекс ККК (с 0,08 ± 0,01 до 0,15 ± 0,02; р < 0,001) и фракционный резерв кровотока (с 0,68 ± 0.03 до 0,79 ± 0,03; р = 0,001), а также уменьшилось число приступов стенокардии и одышки. Эти результаты подтвердились в более поздних работах [26, 41].
В исследовании S. Banai и соавт. (2007) с целью уменьшения выраженности симптомов у 15 больных с ИБС, которым невозможно провести реваскуляризацию, имплантировали редуктор коронарного синуса [12]. Редуктор коронарного синуса — раскрывающийся стент из нержавеющей стали, который чрескожно имплантируется через внутреннюю яремную вену в коронарный синус, сужая его и тем самым повышая коронарное венозное давление. Через 6 месяцев у больных уменьшилась выраженность стенокардии, а также ишемии миокарда, которая оценивалась при помощи стресс-ЭхоКГ с добутамином (n = 13; p = 0,004) и однофотонной позитронно-эмиссионной томографии с таллием (n = 10; p = 0,042) [12]. Результаты исследований S. Verheye (2015) и M. Abawi (2016) подтверждают тот факт, что применение редуктора коронарного синуса у больных со стенокардией, которым невозможно провести реваскуляризацию, эффективно и безопасно [6, 45].
В последние годы возрос интерес к регенеративной медицине. Проводятся исследования клеточной терапии для стимуляции развития коллатералей [23, 49]. Одним из многообещающих методов является введение прогениторных клеток. Тем не менее множественные эффекты стволовых клеток и возможности их применения все еще недостаточно изучены [18, 23].
В настоящее время наблюдается переход от поиска цитокиновой терапии к механическим способами воздействия, так как физические упражнения и экстракорпоральная контрпульсация кажутся наиболее многообещающими методами стимуляции развития коллатерального кровотока [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Следует отметить, что все вышеописанные исследования — наблюдательные. Причинно-следственная связь между хорошим коронарным коллатеральным кровотоком (ККК) и благоприятным прогнозом гипотетическая, и ее доказательство невозможно без проведения интервенционных исследований ККК в динамике [34]. Применение классификации «плохие/хорошие» коллатерали может привести к систематическим ошибкам, поэтому предпочтительно использование количественных методов оценки ККК. В большинстве проведенных исследований отмечался низкий процент исключения и не всегда применялись соответствующие методы статистического анализа.
В настоящее время необходимо проведение проспективных исследований для оценки влияния коллатерального кровотока на прогноз у больных с ИБС с учетом ограничений предыдущих работ, а также продолжить поиск безопасных и эффективных способов улучшения коллатерального кровотока при ИБС [34].
