Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии

DOI:10.31550/1727-2378-2019-161-6-6-11
Библиографическая ссылка: Бочанова Е.Н., Гусев С.Д., Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии // Доктор.Ру. 2019. № 6 (161). С. 6–11. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-161-6-6-11
Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии
10 Июня 11:18

Цель исследования: разработка графической визуализации алгоритма фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке риска развития нежелательных реакций (НР) на препараты вальпроевой кислоты (ВК).

Дизайн: сравнительное рандомизированное исследование.

Материалы и методы. Проведено сравнение частоты и характера НР на препараты ВК при лечении эпилепсии у 263 пациентов (детей и взрослых) в зависимости от носительства полиморфизмов гена CYP2C9 и результатов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ВК. Блок-схемы алгоритмов построены в программе Microsoft Visio 2013.

Результаты. Отношение шансов развития НР у пациентов с токсической концентрацией ВК в крови составило 5,94, у пациентов группы медленных и сверхмедленных метаболизаторов по носительству полиморфизма СYР2С9*2 или СYР2С9*3 — 4,27. При персонализированном подходе к обеспечению безопасности применения препаратов ВК на основании учета носительства полиморфизмов гена СYР2С9 и результатов ТЛМ частота НР снизилась с 59,28% до 10,78%. Разработана графическая визуализация алгоритма персонализированного назначения препаратов ВК для терапии эпилепсии.

Заключение. Персонализированный подход к назначению антиконвульсантов позволяет снизить риск развития НР. Графическая визуализация алгоритма фармакотерапии эпилепсии дает возможность наглядно демонстрировать последовательность действий при лечении заболевания.

Бочанова Елена Николаевна — д. м. н., доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 2572-0525. ORCID: 0000-0003-4371-2342. E-mail: bochanova@list.ru

Гусев Сергей Дмитриевич — к. м. н., доцент кафедры медицинской кибернетики и информатики ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 4161-6965. E-mail: sdg53@yandex.ru

Дмитренко Диана Викторовна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 9180-6623. ORCID: 0000-0003-4639-6365. E-mail: mart2802@yandex.ru

Насырова Регина Фаритовна — д. м. н., главный научный сотрудник, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России. 192019, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 3799-0099. ORCID: 0000-0003-1874-9434. E-mail: nreginaf77@gmail.com

Шнайдер Наталья Алексеевна — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России. 192019, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 6517-0279. ORCID: 0000-0002-2840-837X. E-mail: nataliashnayder@gmail.com

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Вальпроевая кислота (ВК) и ее производные являются эффективными лекарственными средствами первого ряда для лечения различных форм эпилепсии [1]. Частота назначения препаратов ВК в Красноярском крае составляет 60,85%, что статистически значимо (р < 0,05) выше этого показателя по другим противоэпилептическим препаратам (ПЭП)[2, 3]. Повышение эффективности и безопасности лечения эпилепсии препаратами ВК представляет актуальную задачу реальной клинической практики. Нежелательные реакции (НР), индуцированные приемом препаратов ВК, могут развиваться со стороны различных органов и систем[4]. По данным Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники (НЦ УК) Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, наиболее часто наблюдаются НР со стороны желудочно-кишечного тракта и ожирение (у 15,25% и 13,49% пациентов соответственно). НР со стороны ЦНС отмечены суммарно у 15,10% пациентов; такие НР представлены энцефалопатией (5,28%), аггравацией приступов (5,13%), когнитивными нарушениями (3,23%), сонливостью (1,47%), тремором кистей рук (7,48%). НР со стороны психоэмоциональной сферы — раздражительность, агрессия (1,76%) и эмоциональные расстройства, депрессия (1,32%). Повысить безопасность терапии эпилепсии за счет снижения частоты развития НР ПЭП возможно на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) вальпроатов и учета носительства полиморфизмов гена СYР2С9, ассоциированных с изменением скорости метаболизма ВК в печени. Такой подход лежит в основе персонализированного применения препаратов ВК в реальной клинической практике[5, 6]. Достижение запланированного положительного результата лечения требует выполнения определенной хронологической последовательности действий, но словесное описание такой последовательности часто бывает нечетким, имеет смысловую перегруженность и приводит к дефектам оказания специализированной неврологической помощи рассматриваемой категории пациентов. Избежать этого позволяет использование алгоритмов в виде наглядных блок-схем на основе общепризнанных визуальных алгоритмических языков[7, 8].

Цель исследования: разработать алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, и его графическую визуализацию.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ безопасности лечения в случайной выборке из 263 пациентов, страдающих эпилепсией и получающих ВК в виде монотерапии или в составе комбинированного медикаментозного лечения в дозе не более 1250 мг/сут.
Пациенты составили две группы без статистически значимых межгрупповых различий (р > 0,05). В контрольную группу были включены 96 больных, которым препараты ВК назначались по стандартной схеме без проведения ТЛМ и фармакогенетического тестирования. Все они имели ВК-индуцированные НР, доза ВК корректировалась эмпирически. В основную группу вошли 167 пациентов. Всем участникам этой группы были проведены обследование на носительство однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) CYP2C9*2 и CYP2C9*3, ассоциированных с замедлением метаболизма ВК в печени, а также ТЛМ ВК и оценка НР. Основная группа была разделена на две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия НР: в первой подгруппе (n = 99; 59,28%) были выявлены НР на фоне приема ВК; во второй (n = 68; 40,72%) НР не регистрировались. В обеих подгруппах дозу ВК снижали при развитии НР либо обнаружении токсических концентраций ВК в крови; скорость титрования дозы ВК зависела от носительства ОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, результатов ТЛМ ВК. Блок-схемы алгоритмов построены в программе Microsoft Visio 2013 по ГОСТ 19.701-90 [7]. ТЛМ ВК в крови проводили на базе центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, в лаборатории НИИ медицинских проблем Севера (г. Красноярск). Концентрацию ВК в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Референсные значения этого показателя составляли 50–100 мкг/мл. Молекулярно-генетические исследования выполнены на базе межкафедральной лаборатории медицинской генетики кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования и ЦНИЛ КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени исследовали следующие ОНП гена CYP2C9 на хромосоме 10q24.1–24.3: распространенный полиморфизм (дикий тип) CYP2C9*1; минорные ОНП (мутантного типа) CYP2C9*2 (R144C, c.430 С>Т), CYP2C9*3 (I359L, c.1075 А>С). После этого в зависимости от генотипа уточняли тип метаболизма ВК: CYP2C9*1/*1 — экстенсивный метаболизатор; CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3 — медленный метаболизатор; CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3 и CYP2C9*2/*3 — сверхмедленный метаболизатор. Тип метаболизма определяет скорость биотрансформации ВК в печени: у экстенсивных метаболизаторов этот показатель находится в пределах нормы, у медленных метаболизаторов он снижен на 25–30%, а у сверхмедленных — на 50% и более. Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica v. 6.1 (StatSoft, США). Для сравнения и оценки выявленных различий использовали непараметрический критерий хи-квадрат Пирсона (χ2) с процедурой попарного сравнения (Мараскуило). Различия расценивали как статистически значимые при p < 0,05. Отношение шансов (ОШ) рассчитывали по формуле:

ОШ = (a/c)/(b/d) = a × d/b × c,

где:

a — число лиц, находившихся под воздействием изучаемого фактора, у которых развились НР;

b — число лиц, находившихся под воздействием изучаемого фактора, у которых не развились НР;

c — число лиц, не находившихся под воздействием изучаемого фактора, у которых развились НР;

d — число лиц, не находившихся под воздействием изучаемого фактора, у которых не развились НР.

ОШ > 1 свидетельствовало о прямой связи фактора с вероятностью наступления исхода; ОШ < 1 — об обратной связи.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Установлено, что среди 99 пациентов основной группы с ВК-индуцированными НР (подгруппа 1) медленные и сверхмедленные метаболизаторы встречаются статистически значимо чаще, чем экстенсивные (62,63% и 37,37% соответственно; р < 0,05), так же как и количество пациентов, имеющих токсические концентрации ВК в крови, больше количества пациентов с концентрациями ВК в рамках терапевтического коридора (64,65% и 35,35%; р < 0,05). У больных без НР (подгруппа 2) токсические концентрации ВК в крови регистрировались статистически значимо реже, чем у пациентов с НР (23,53% и 64,65% соответственно; р < 0,05). Частота встречаемости медленных и сверхмедленных метаболизаторов во второй подгруппе составила 32,35% против 62,63% в первой подгруппе (р < 0,05). Расчет ОШ продемонстрировал, что как наличие токсической концентрации ВК в крови пациента, так и отнесение пациента к группе медленных и сверхмедленных метаболизаторов по носительству СYР2С9*2 и/или СYР2С9*3 имеет прямую ассоциативную связь с вероятностью развития НР: ОШ = 5,94 и 4,27 соответственно. Частота проведения ТЛМ зависела от типа метаболизма: у экстенсивных метаболизаторов (CYP2C9*1/*1) ТЛМ ВК проводился 2 раза в год; у медленных метаболизаторов (CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3) — 4 раза в год; у сверхмедленных метаболизаторов (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) — 6 раз в год. На основании полученных результатов корректировали применение ВК: уменьшали суточную дозу при развитии токсических концентраций, снижали темп ее наращивания у медленных и сверхмедленных метаболизаторов. Подбор доз ВК на основании данных ТЛМ привел к тому, что у экстенсивных метаболизаторов средняя доза ВК составила 1250 ± 105 мг/сут, у медленных метаболизаторов — 900 ± 84 мг/сут, у сверхмедленных — 600 ± 55 мг/сут. В контрольной группе все пациенты получали ВК в среднем в дозе 1250 ± 124 мг/сут. Оценка частоты регистрации НР через 12 месяцев от начала исследования в основной группе (персонализированный подбор дозы) показала, что доля пациентов с НР сократилась с 59,28% (99/167) до 10,78% (18/167). Это статистически значимо ниже (χ2 = 16,78; р < 0,05), чем в контрольной группе, где при эмпирической тактике дозирования ВК доля пациентов с НР снизилась со 100% (96/96) до 37,50% (36/96). Полученные данные о более высокой безопасности тактики ведения пациентов с эпилепсией с использованием нового подхода, основанного на результатах фармакогенетического тестирования и ТЛМ, явились основанием для разработки в НЦ УК КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого алгоритма персонализированного назначения препаратов ВК. Графическая визуализация этого алгоритма представлена на рисунках 1–4.

Рис. 1. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты (начало).
Примечание. На рис. 1–4: ВК — вальпроевая кислота; ЛП — лекарственный препарат; НР — нежелательная реакция; ОНП — однонуклеотидный полиморфизм; ПЭП — противоэпилептический препарат; УДХК — урсодезоксихолевая кислота

r1_1.jpg

Рис. 2. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты (продолжение)

r1_2.jpg 

Рис. 3. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты (при уровне вальпроевой кислоты в плазме крови < 50 мкг/мл)

r1_3.jpg 

Рис. 4. Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты (при уровне вальпроевой кислоты в плазме крови > 100 мкг/мл)

 r1_4.jpg

Началом работы по алгоритму (см. рис. 1) являются установление диагноза эпилепсии на первичном приеме врача-невролога и исключение противопоказаний для назначения препаратов ВК. К числу противопоказаний относятся, в частности: повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или какому-либо из компонентов вальпроатов; острый и хронический гепатит; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена POLG, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу; нарушения цикла мочевины; прием мефлохина или препаратов зверобоя продырявленного[9]; применение лекарственных препаратов (ЛП), повышающих ферментативную активность печени или нарушающих всасывание ПЭП в кишечнике. После установления диагноза эпилепсии и принятия решения о назначении ВК всех пациентов обследуют на носительство ОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3.
На повторном приеме проводится интерпретация полученного результата и назначаются препараты ВК, стартовая доза которых зависит от гомо- или гетерозиготного носительства выявленных ОНП гена CYP2C9: экстенсивным метаболизаторам (генотип CYP2C9*1/*1) назначается среднетерапевтическая доза ВК; медленным метаболизаторам (гетерозиготные генотипы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) — ВК в дозе на 25% ниже среднетерапевтической; у сверхмедленных метаболизаторов (гомозиготные генотипы CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3 или компаунд-гетерозиготный генотип CYP2C9*2/*3) доза ВК должна быть снижена на 50%. Темп титрования суточной дозы ВК также зависит от выявленных ОНП гена CYP2C9: у экстенсивных метаболизаторов — 1 раз в 3 дня, у медленных — 1 раз в неделю, у сверхмедленных метаболизаторов — 1 раз в 2 недели. Пациентам устанавливается дата следующего (повторного) приема: экстенсивным метаболизаторам — через 6 месяцев, медленным — через 3 месяца, а сверхмедленным метаболизаторам — через 2 месяца. Все пациенты перед визитом к врачу должны пройти ТЛМ ВК.
Дальнейшая тактика ведения больного зависит от результатов ТЛМ, клинической эффективности и ситуации с НР на фоне лечения препаратами ВК за прошедший период. Выбор ЛП для коррекции НР ВК основан на том, что одним из патогенетических механизмов их развития является вальпроат-индуцированное снижение синтеза L-карнитина в митохондриях гепатоцитов. Данное снижение происходит за счет соединения ВК с L-карнитином с образованием вальпроилкарнитина, который свободно выделяется с мочой, и снижением почечной реабсорбции свободного карнитина и ацилкарнитина, что приводит к дефициту L-карнитина и, как следствие, к развитию гипераммониемии[10]. С другой стороны, известно, что прием препаратов ВК часто приводит к развитию холестаза. При этом проведение курса гепатопротекторной терапии возможно без отмены препаратов ВК[4]. Назначение препаратов L-карнитина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) позволяет устранить дефицит L-карнитина и обеспечить гепатопротективный эффект.
У пациентов с результатом ТЛМ ВК в пределах терапевтического коридора (50–100 мкг/мл) (см. рис. 2):

  • при развитии положительной клинико-электроэнцефалографической динамики на фоне лечения и отсутствии НР применение ВК продолжается в прежней дозе;
  • при развитии положительной клинико-электроэнцефалографической динамики на фоне лечения и формировании НР назначаются препараты L-карнитина и УДХК на 1 месяц. У пациентов с такими НР, как аггравация припадков, тромбоцитопения, гепатопатия, выраженные алопеция и тремор рук, значительный рост массы тела, доза ВК снижается на 25%; при таких НР, как ониходистрофия, негрубый тремор рук и негрубая алопеция, незначительный рост массы тела, терапия ВК продолжается в прежней дозе по согласованию с пациентами;
  • при отсутствии клинико-электроэнцефалографического эффекта лечения вальпроатами и развитии НР производятся отмена ВК и выбор другого ПЭП. Всем пациентам этой группы назначаются препараты L-карнитина и УДХК на 1 месяц;
  • в случае неэффективности лечения ВК и при отсутствии НР по согласованию с пациентами терапия может быть продолжена с повышением дозы ВК на 25% и сохранением темпа титрования дозы в зависимости от индивидуального фармакогенетического профиля пациента. Пациентам с уровнем ВК ниже терапевтического (< 50 мкг/мл) по результатам ТЛМ проводится оценка комплаентности в части соблюдения режима дозирования и схемы приема ПЭП (см. рис. 3). В случае отсутствия комплаентности проводится повышение мотивации к приему ПЭП, прием ВК продолжается в прежней дозе. В случае соблюдения рекомендаций по приему ВК исключается прием ЛП, повышающих ферментативную активность печени или нарушающих всасывание ВК в кишечнике, решается вопрос о дополнительном фармакогенетическом обследовании для исключения профиля «быстрый метаболизатор», доза ВК увеличивается на 25% с сохранением темпа титрования дозы в зависимости от индивидуального фармакогенетического профиля пациента. Пациентам с токсическим уровнем ВК (> 100 мкг/мл) по результатам ТЛМ назначаются препараты L-карнитина и УДХК на 1 месяц (см. рис. 4). В случае положительной клинико-электроэнцефалографической динамики на фоне лечения и при отсутствии НР доза ВК снижается на 25%. В случае положительной клинико-электроэнцефалографической динамики на фоне лечения и при развитии НР терапия ВК корректируется в зависимости от НР: у пациентов с такими НР, как аггравация эпилептических припадков, тромбоцитопения, гепатопатия, выраженные алопеция и тремор рук, значительный рост массы тела, доза ВК снижается на 50%; у пациентов с НР в виде ониходистрофии, негрубого тремора рук и негрубой алопеции, незначительного роста массы тела терапия ВК продолжается в дозе на 25% ниже, чем первоначальная. При отсутствии клинико-электроэнцефалографического эффекта лечения ВК и развитии НР производятся отмена ВК и выбор другого ПЭП. Если отсутствует клинико-электроэнцефалографический эффект лечения ВК и не развиваются НР, по согласованию с пациентами терапия ВК может быть продолжена в дозе на 25% ниже, чем первоначальная. Пациентам назначается дата следующего (повторного) приема: экстенсивным метаболизаторам — через 6 месяцев, медленным — через 3 месяца, а сверхмедленным метаболизаторам — через 2 месяца. Всем пациентам перед визитом к врачу должен быть выполнен ТЛМ ВК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение предложенного алгоритма персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты (ВК) позволит врачам-неврологам, психиатрам, врачам общей практики при подборе стартовой и поддерживающей дозы препаратов ВК учитывать индивидуальный фармакогенетический профиль пациента и тем самым существенно повысить безопасность фармакотерапии эпилепсии. Графическая визуализация алгоритма делает процесс наглядным и удобным в применении. Утверждение Министерством здравоохранения Российской Федерации в апреле 2018 г. Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины, направленной на развитие индивидуальных подходов к пациенту, в том числе до развития у него заболеваний[11], подтверждает необходимость трансляции достижений фармакогенетических исследований в реальную клиническую практику.


Алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты для терапии эпилепсии
10 Июня 11:18
ЛИТЕРАТУРА
  1. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: Медицина; 2010. 720 с. [Karlov V.A. Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin: Rukovodstvo dlya vrachei. M.: Meditsina; 2010. 720 s. (in Russian)]
  2. Бочанова Е.Н., Журавлев Д.А., Ноздрачев К.Г., Богданов В.В., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В. и др. Организация льготного лекарственного обеспечения больных эпилепсией в Красноярском крае. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2015; 3: 24–31. [Bochanova E.N., Zhuravlev D.A., Nozdrachev K.G., Bogdanov V.V., Shnaider N.A., Dmitrenko D.V. i dr. Organizatsiya l'gotnogo lekarstvennogo obespecheniya bol'nykh epilepsiei v Krasnoyarskom krae. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2015; 3: 24–31. (in Russian)]
  3. Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Дмитренко Д.В., Журавлев Д.А., Ноздрачев К.Г. и др. Оценка потребления противоэпилептических препаратов в амбулаторной практике Красноярского края. Фарматека. 2016; 7: 92–5. [Bochanova E.N., Shnaider N.A., Zyryanov S.K., Dmitrenko D.V., Zhuravlev D.A., Nozdrachev K.G. i dr. Otsenka potrebleniya protivoepilepticheskikh preparatov v ambulatornoi praktike Krasnoyarskogo kraya. Farmateka. 2016; 7: 92–5. (in Russian)]
  4. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. М.: Гранат; 2016. 232 с. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Pobochnye effekty antiepilepticheskoi terapii. M.: Granat; 2016. 232 s. (in Russian)]
  5. Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Гусев С.Д., Насырова Р.Ф. Персонализированный подход к повышению безопасности фармакотерапии эпилепсии. Доктор.Ру. 2018; 9(153): 13–8. [Bochanova E.N., Shnaider N.A., Zyryanov S.K., Gusev S.D., Nasyrova R.F. Personalizirovannyi podkhod k povysheniyu bezopasnosti farmakoterapii epilepsii. Doktor.Ru. 2018; 9(153): 13–8. (in Russian)] DOI: 10.31550/1727-2378-2018-153-9-13-18
  6. Daly A.K., Rettie A.E., Fowler D.M., Miners J.O. Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional and Clinical Considerations. J. Pers. Med. 2018; 8(1): 1–31. DOI: 10.3390/jpm8010001
  7. ГОСТ 19.701-90 (ИСО 5807-85). Межгосударственный стандарт. Единая система программной документации. Схемы алгоритмов, программ данных и систем. Обозначения условные и правила выполнения. Единая система программной документации. Сб. ГОСТов. М.: Стандартинформ; 2010. 116 с. [GOST 19.701-90 (ISO 5807-85). Mezhgosudarstvennyi standart. Edinaya sistema programmnoi dokumentatsii. Skhemy algoritmov, programm dannykh i sistem. Oboznacheniya uslovnye i pravila vypolneniya. Edinaya sistema programmnoi dokumentatsii. Sb. GOSTov. M.: Standartinform; 2010. 116 s. (in Russian)]
  8. Паронджанов В.Д. Почему врачи убивают и калечат пациентов, или Зачем врачу блок-схемы алгоритмов? М.: ДМК-Пресс; 2017. 340 с. [Parondzhanov V.D. Pochemu vrachi ubivayut i kalechat patsientov, ili Zachem vrachu blok-skhemy algoritmov? M.: DMK-Press; 2017. 340 s. (in Russian)]
  9. Депакин хроно: инструкция по применению, противопоказания. [Depakin khrono: instruktsiya po primeneniyu, protivopokazaniya. (in Russian)] https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1187.htm#protivopokazaniya (дата обращения — 16.01.2019).
  10. Felker D., Lynn A., Wang S., Johnson D.E. Evidence for a potential protective effect of carnitine-pantothenic acid co-treatment on valproic acid-induced hepatotoxicity. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2014; 7(2): 211–8. DOI: 10.1586/17512433.2014.871202
  11. Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины: Приказ Минздрава России от 24.04.2018 № 186. [Ob utverzhdenii Kontseptsii prediktivnoi, preventivnoi i personalizirovannoi meditsiny: Prikaz Minzdrava Rossii ot 24.04.2018 № 186. (in Russian)] http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662/ (дата обращения — 17.01.2019).

Партнеры