Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Генно-инженерные биологические препараты в лечении склеродермии. Обзор литературы и собственный опыт

Библиографическая ссылка: Осминина М. К., Геппе Н. А., Афонина Е. Ю., Шпитонкова О. В. и др. Генно-инженерные биологические препараты в лечении склеродермии. Обзор литературы и собственный опыт // Доктор.Ру. Педиатрия. 2015. № 13 (114). С. 53–58.
22 июня 08:06

Цель обзора: анализ данных современной литературы по применению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) при различных формах склеродермии (СкД) у взрослых и детей.

Основные положения. Приведены исследования, в которых дано патогенетическое обоснование назначению ГИБП при СкД. Отмечено, что эти препараты уменьшают фиброзные изменения кожи, суставов, в отдельных наблюдениях снижают активность интерстициального пульмонита.

Описан собственный опыт успешного применения тоцилизумаба у ребенка с СкД по типу «удар саблей», эпилепсией и увеитом.

Заключение. ГИБП показали эффективность в лечении ряда тяжелых вариантов СкД, что делает перспективным их дальнейшее применение при этом заболевании.

Афонина Елена Юрьевна — к. м. н., ассистент кафедры детских болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19, стр. 1. E-mail: lenaf23@mail.ru

Геппе Наталья Анатольевна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19, стр. 1. E-mail: geppe@mma.ru

Осминина Мария Кирилловна — доцент кафедры детских болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России, к. м. н., доцент. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19, стр. 1. E-mail: mk_osminina@mail.ru

Перепелова Елена Михайловна — к. м. н., заведующая отделением лучевой диагностики Университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19, стр. 1. E-mail: perepelovaelm@mail.ru

Шпитонкова Ольга Викторовна — к. м. н., заведующая отделением детской ревматологии Университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19, стр. 1. E-mail: shpitonkov@rambler.ru

Доктор.ру

Применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в ревматологии революционным образом изменило результаты лечения пациентов с хроническими артритами, сделав возможным достижение ремиссии и восстановление подвижности суставов у пациентов на стадии болезни, которую расценивали ранее как необратимую. ГИБП селективно угнетают различные медиаторы воспаления, которые участвуют в аутоиммунных механизмах развития ряда системных заболеваний, что делает перспективным их использование при других ревматических болезнях.

Известно, что у детей склеродермия (СкД) является редким заболеванием: по некоторым данным, первичная заболеваемость ювенильной системной склеродермией (ССкД) составляет 0,05 на 100 000 населения, заболеваемость ювенильной ограниченной СкД — 1 случай на 100 000 населения [33, 34]. Ограниченные формы болезни у детей встречаются в 5–7 раз чаще системных [35]. Большинство детских ревматологов в настоящее время лечат ювенильную СкД с помощью иммунодепрессантов — глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков (метотрексата, циклофосфамида, микофенолата мофетила), которые позволяют остановить прогрессирование заболевания, добиться обратного развития фиброзного поражения кожи и подлежащих тканей. Однако существование форм болезни, торпидных к данному лечению, побуждает клиницистов использовать новые группы препаратов, а именно ГИБП.

Цель обзора: установить патогенетическое обоснование применения, оценить эффективность и показания к назначению ГИБП при СкД на основании результатов клинических исследований, представленных в мировой литературе.

Впервые ГИБП при ССкД применил в 2000 г. M. H. Ellman, использовав этанерцепт у больных с диффузной формой ССкД [15]. В 2006 г. в США появилось сообщение A. Adams об успешном применении ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом у 6 пациентов с ювенильной ССкД[3]. В настоящее время в литературе имеются сведения об использовании ГИБП различных классов — ингибиторов ФНО, моноклональных антител к CD20-антигенам В-лимфоцитов, антител к рецепторам ИЛ-2 и ИЛ-6, ингибиторам Т-клеток — более чем у 100 пациентов с различными формами СкД. Проведен ряд экспериментальных работ, результаты которых позволили дать патогенетическое обоснование использованию ГИБП при СкД.

В частности, in vitro показано, что ФНО-α обладает антифиброзным эффектом, дозозависимо угнетая синтез коллагена I и II типов, фибронектина фибробластами кожи. В исследованиях in vitro культуры фибробластов человека ФНО-α вызывал синтез матриксных металлопротеиназ (ММП), уменьшал продукцию их тканевого ингибитора. ФНО-α также стимулирует синтез коллагена фибробластами кожи и синовиальной оболочки, усиливает синтез ММП-2 легочными фибробластами. Индукция ММП под воздействием ФНО-α отмечена в кардиомиоцитах, кардиомиофибробластах, что подтверждает его участие в ремоделировании сердечной мышцы [25]. ФНО-α подавляет продукцию ФНО-β — главного медиатора фиброза при СкД [31, 32]. Таким образом, установлено, что ФНО-α выполняет антифиброзную функцию — либо путем угнетения синтеза коллагена фибробластами, либо разрушая его отложения. В то же время существуют работы, напротив, свидетельствующие о профиброзном действии ФНО-α. В исследовании in vitro показано, что ФНО-α вызывает образование легочных фибробластов с профиброзным фенотипом у мышей, усиливая тем самым синтез коллагена [30]. Разнонаправленные влияния ФНО-α на процесс фиброзообразования объясняют тем, что его про- или антифиброзный эффект реализуется в зависимости от степени активности воспаления [11, 17]. Поэтому предлагается использовать ингибиторы ФНО-α (иФНО-α) у больных с ранней, активной фазой воспаления.

У пациентов с ССкД отмечено повышение уровня ФНО-α сыворотки крови как при диффузной, так и при лимитированной форме болезни, выявлена положительная корреляция уровня ФНО-α и тяжести поражения легких [16].

Рандомизированные исследования по применению иФНО-α при ССкД отсутствуют. В нерандомизированном исследовании этанерцепт применяли у 18 больных ССкД с поражением суставов — улучшение достигнуто у 15 [20]. S. Bosello и соавт. лечили иФНО-α четверых больных ССкД с поражением легких и эрозивным артритом[7]. Через 6 месяцев терапии отмечены значительное уменьшение плотности кожи, заживление дигитальных язв и увеличение объема движений в суставах у всех больных. Сведений о функции легких на фоне терапии в статье нет.

В другом исследовании инфликсимаб в дозе 5 мг/кг использовали у 16 пациентов с диффузной ССкД и прогрессирующим поражением кожи [10]. Положительной динамики кожного процесса не отмечено. Выявлены нежелательные реакции в виде почечного криза и синдрома Рейно с дигитальной ишемией и язвами. У 5 пациентов появились антитела к инфликсимабу, что требует одновременного назначения метотрексата. В литературе есть указания на развитие быстропрогрессирующего легочного фиброза и смерти больных, получавших иФНО-α[4]. Наряду с этим существуют описания улучшения легочного процесса по функциональным показателям и данным КТ у больных с легочным фиброзом на фоне лечения иФНО-α[5].

Таким образом, имеющиеся результаты клинического использования иФНО-α противоречивы. Экспертным советом EUSTAR (The Eular Scleroderma Trials and Research) [12] не рекомендовано рутинное использование иФНО-α при СкД, поскольку не существует доказательств положительного влияния их препаратов на фиброзный процесс.

В настоящее время широко изучается роль В-лимфоцитов в патогенезе СкД. В биоптатах кожи больных СкД были обнаружены В-клетки, тогда как в коже здоровых людей они отсутствовали. В-клеточная инфильтрация выявлена при интерстициальном поражении легких [19]. У пациентов с СкД отмечено повышение числа В-клеток сыворотки крови. В-лимфоциты синтезируют аутоантитела к топоизомеразе, эндотелиальным клеткам, фибробластам, которые участвуют в патогенезе болезни. Существуют экспериментальные и клинические данные об участии В-лимфоцитов в повреждении кожи и легких, что обосновывает использование группы моноклональных химерных антител к CD20 в лечении СкД[8].

Было предпринято рандомизированное контролируемое исследование по оценке эффективности ритуксимаба в лечении ССкД с интерстициальным поражением легких [28]. Все пациенты имели диффузный вариант поражения кожи, были позитивны по антителам Scl-70, получали базисную терапию в предшествующие лечению 12 месяцев. Препарат применяли в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель, затем повторяли курс через 24 недели. Восемь пациентов получали ритуксимаб, 6 — плацебо. В группе ритуксимаба у всех больных отмечено улучшение функции легких, тогда как у 5 из 6 пациентов, получавших плацебо, функция легких ухудшилась. Приведенное исследование продемонстрировало эффективность ритуксимаба при интерстициальном поражении легких. Аналогичные результаты были получены еще в трех неконтролируемых исследованиях с участием 32 пациентов с диффузным поражением кожи без тяжелых висцеритов. В двух исследованиях отмечено улучшение кожного процесса[6, 28], еще в одном изменений не выявлено [18]. В литературе нами найдено описание двух отдельных случаев улучшения функции легких после применения ритуксимаба [14, 21]. Интересно, что у больных, получавших препарат, отмечены снижение уровня ИЛ-6 сыворотки крови, уменьшение индекса активности кожного процесса и числа В-лимфоцитов, миофибробластов, гиалинизированного коллагена в биоптатах кожи[9, 28]. Подчеркивается также необходимость изучения роли дополнительной иммуносупрессии при лечении ритуксимабом.

В 2014 г. отечественные ревматологи опубликовали результаты применения данного препарата у 40 взрослых больных ССкД, у которых ведущим показанием к назначению ритуксимаба явилось торпидное к терапии интерстициальное поражение легких[2]. У 40% больных отмечен хороший эффект терапии в виде стойкого улучшения показателей легочной функции. Авторы исследования считают целесообразным назначение ритуксимаба не только при неэффективности стандартной терапии, но и в дебюте заболевания при высокой активности ССкД.

Заслуживает внимания опыт отечественных детских ревматологов Е. И. Алексеевой и соавт., которые использовали ритуксимаб у девочки с высокоактивной ССкД, рефрактерной к терапии ГК и цитостатиками[1]. Через 4 недели лечения авторы отметили уменьшение плотности и площади очагов СкД, к 24 неделям нормализовались иммунологические показатели активности болезни, была достигнута ремиссия заболевания.

ИЛ-6 — многофункциональный цитокин, который участвует в патогенезе ряда хронических заболеваний, вызывает острую фазу воспаления и оказывает профиброзное действие, стимулируя продукцию коллагенов и глюкозамингликанов. Многими исследованиями подтверждено участие ИЛ-6 в патогенезе СкД, его уровень повышен в плазме больных ССкД, при этом абсолютные значения ИЛ-6 выше при диффузной форме по сравнению с лимитированной формой и при поражении легких [24]. Иммуногистохимические исследования биоптатов кожи больных СкД показали, что экспрессия ИЛ-6 в фибробластах и эндотелиальных клетках у них выше, чем у здоровых людей [17]. Концентрация ИЛ-6 в плазме коррелирует со степенью плотности кожи. Работы in vitro показали, что блокада ИЛ-6 антителами вызывает значительное снижение продукции проколлагена 1-го типа культурой индуцированных склеродермических фибробластов [22].

Клинический опыт применения тоцилизумаба при СкД в настоящее время невелик. Большой интерес представляет исследование Y. Shima, в котором данный препарат впервые применяли в терапии СкД [27]. Было проведено гистологическое исследование биоптатов кожи у двух взрослых пациентов с ССкД до и после использования препарата. У одного пациента помимо поражения кожи имелся интерстициальный фиброз легких, у другого — склеродермический почечный криз. В результате лечения отмечено улучшение функции почек у пациента с почечным кризом и не выявлено положительной динамики со стороны легочного процесса у больного с фиброзом. При этом у обоих пациентов значительно уменьшилась плотность кожи, увеличилась апертура рта, улучшилась подвижность суставов. В биоптатах кожи отмечены истончение коллагеновых волокон дермы, уменьшение числа миофибробластов, увеличение количества которых коррелирует с повышением плотности кожи. Таким образом, несмотря на отсутствие отчетливого влияния на висцериты при ССкД, получены морфологические подтверждения уменьшения плотности кожи под влиянием тоцилизумаба, не отмечено нежелательных лекарственных реакций.

В другом исследовании с участием 27 больных ССкД с рефрактерными суставным и миопатическим синдромами использовали тоцилизумаб у 15 и абатацепт у 12 пациентов [14]. После 5 месяцев лечения тоцилизумабом отмечено ослабление суставного синдрома у 10 из 15 больных; у 2 пациентов лечение было прекращено ввиду неэффективности. В группе абатацепта через 11 месяцев терапии у 6 больных лечение суставного синдрома признано эффективным. Клинические наблюдения свидетельствуют о способности тоцилизумаба уменьшать проявления кожного и суставного синдромов при ССкД [26].

Анализ имеющихся экспериментальных данных свидетельствует о значительной роли В-клеток и различных цитокинов в патогенезе СкД, что делает патогенетически обоснованным применение ГИБП в лечении этого заболевания. В настоящее время, по данным литературы, в мире имеется 23 клинических исследования по применению ГИБП при СкД [22]; в некоторых работах установлено их положительное влияние на кожный, суставной и легочный процессы. Позитивный опыт лечения ГИБП обнадеживает. В мире ведутся многочисленные клинические исследования, задачей которых является определить место ГИБП в лечении СкД.

Представляем собственный опыт применения ГИБП у ребенка с ювенильной СкД.

Больная З. К. поступила в Университетскую детскую клиническую больницу Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова (далее — УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова) в феврале 2012 г. с очагами синюшного цвета на лице, участком выпадения волос на голове, уменьшением правой половины носа, приступами судорог с потерей сознания.

Анамнез жизни. Девочка рождена от молодых здоровых родителей, беременность вторая. Роды самопроизвольные, в срок; вес — 3490 г, рост — 52 см. Раннее развитие по возрасту. Привита по возрасту, без реакций до настоящего заболевания.

Анамнез заболевания (рис. 1). Ребенок заболел в июне 2011 г. в возрасте 2 лет 10 месяцев, когда впервые появились слабость в левой руке, слюнотечение, неоднократная рвота. Второй приступ развился через месяц, сопровождался судорогами конечностей, кратковременной потерей сознания. При МРТ головного мозга в перивентрикулярном белом веществе в области переднего рога, задних отделов тела и заднего рога правого бокового желудочка визуализированы зоны измененного магнитно-резонансного сигнала, гиперинтенсивные в Т2 и FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery, инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды) и изо-, гипоинтенсивные — в Т1.

Рис. 1. График анамнеза заболевания пациентки З. К. 5 лет. Диагноз: системная склеродермия

r10_1.jpg

Состояние расценено как криптогенная фокальная эпилепсия, девочке назначен карбамазепин в дозе 16 мг/кг/сут, после приема которого приступы эпилепсии прекратились. Спустя 2 месяца отмечено появление очага на коже в виде синевы, затем уплотнения светло-коричневого цвета на лбу. Изменения на коже трактовались врачами как сосудистый компонент эпилепсии. В январе 2012 г. впервые обратили внимание на асимметрию лица, уменьшение правой половины лба, носа, уплотнение, блеск кожи в этом месте, а также участок алопеции в лобно-теменной области справа. Дерматолог заподозрил очаговую СкД. Изменения на коже постепенно увеличивались, одновременно разрастался участок алопеции на голове. В феврале 2012 г. возобновились приступы судорог с потерей сознания. Девочка была госпитализирована в неврологическое отделение, где при МРТ головного мозга был обнаружен очаг в белом веществе прежней локализации и размеров, при электроэнцефалографии (ЭЭГ) выявлена эпилептиформная активность. Тогда же диагностирован иридоциклит правого глаза.

Ребенок впервые госпитализирован в УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в феврале 2012 г. При поступлении состояние девочки расценено как среднетяжелое из-за приступов судорог, возникавших 2–3 раза в месяц.

Вес ребенка при поступлении — 23 кг, длина тела — 103 см. В статусе — асимметрия лица: уменьшение половины лба, скуловой области, крыла носа, западение верхней губы справа. Отмечено незначительное западение внутреннего края глазной щели. В лобно-теменной области обнаружен линейный участок алопеции размером 8 × 3 см, сиреневой окраски с уплотнением и блеском; отмечены выпадение волос правой брови, интенсивное сине-фиолетовое окрашивание по спинке и правому крылу носа, блеск, истончение кожи (рис. 2). 

Рис. 2. Внешний вид больной через 8 месяцев от начала болезни. Линейный очаг склеродермии в стадии эритемы и отека на лбу и спинке носа справа от срединной линии; участок атрофии на верхней губе справа. Фото авторов

r10_2.jpg

При физикальном обследовании патологии со стороны внутренних органов не выявлено.

По лабораторно-инструментальным данным в общем анализе крови и мочи и биохимическом анализе крови патологии не обнаружено. Выявлены ревматоидный фактор — 48 МЕ/мл, повышение IgG до 1600 мг/дл; комплемент, антитела к кардиолипинам в норме; СРБ, антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, антитела СКЛ-70, антицентромерные антитела не обнаружены. Эзофагогастродуоденоскопия выявила терминальный эзофагит, распространенный гастрит, обострение, гипотонию пищевода. При рентгенографии легких патологии не обнаружено. При УЗИ внутренних органов выявлены лабильный перегиб в средней трети желчного пузыря, незначительное увеличение размеров поджелудочной железы, эктопическая хорда в полости ЛЖ.

По заключению офтальмолога, у пациентки иридоциклит правого глаза, подострое течение, неполная ремиссия. Консультирована фтизиатром — противопоказаний к терапии цитостатиками нет.

Диагноз. ССкД с поражением кожи, подкожной клетчатки, костей лица и головы по типу «удар саблей» справа в стадии индурации и фиброза; поражение головного мозга (очаговые изменения в лобной и затылочной областях справа, вторичная эпилепсия с генерализованными приступами); иридоциклит справа; поражение ЖКТ (гипотония пищевода), подострое течение, активность 2-й степени. Невротические реакции. Дискинезия желчевыводящих путей.

Девочке была назначена терапия преднизолоном, в дозе 1 мг/кг/сут (25 мг/сут), который она получала в максимальной дозе в течение 10 недель, и метотрексатом — 10 мг/м2 (7,5 мг) в неделю. Пациентка продолжала получать противосудорожную терапию карбамазепином в дозе 300 мг/сут, фолиевую кислоту, препараты калия, кальция, антациды, местно нестероидные капли для глаз.

На фоне терапии отмечены уменьшение местной активности в очагах СкД, прекращение их роста, отсутствие приступов эпилепсии.

С апреля 2013 г. доза метотрексата была повышена до 12 мг/м2/нед (из расчета 10 мг/нед). В период с апреля по декабрь 2012 г. состояние девочки оставалось стабильным — кожный синдром не прогрессировал, эпилептических припадков не отмечалось, иридоциклит был вне обострения. Доза преднизолона постепенно была снижена до 5 мг/сут, метотрексат девочка получала в дозе 10 мг/нед с редкими перерывами из-за ОРВИ. Обострение заболевания отмечено с марта 2013 г., когда у пациентки вновь ежемесячно стали возникать эпилептические припадки. Проведено усиление противосудорожной терапии, карбамазепин заменен на вальпроевую кислоту и топирамат. Через 3 месяца у ребенка отмечены усиление индурации в очаге СкД в лобно-теменной области справа, нарастание атрофии правой половины лица (рис. 3). Спустя месяц развился рецидив иридоциклита справа, в связи с чем было начато местное лечение кортикостероидами. Еще через 2 месяца при МРТ головного мозга зафиксирован рост очага размером 30 × 14 мм в белом веществе в области переднего рога правого бокового желудочка. При лабораторном обследовании отмечено повышение уровня IgG и ревматоидного фактора. При инструментальном обследовании внутренних органов, сердца, легких, почек специфического для СкД поражения не выявлено.

Рис. 3. Внешний вид больной через 15 месяцев от начала болезни. Линейный очаг склеродермии в лобно-теменной области справа в стадии индурации и поверхностного фиброза, гиперпигментация, блеск кожи, выпадение волос, атрофия лица справа. Фото авторов

r10_3.jpg

Учитывая отрицательную динамику заболевания, проявлявшуюся в виде прогрессирования кожного синдрома, гемиатрофии лица, рецидива иридоциклита, роста патологического очага в ткани головного мозга, несмотря на проводившуюся терапию, консилиумом врачей было решено начать применение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг в сочетании с метотрексатом (12 мг/м2/нед) и преднизолоном (5 мг/сут). Спустя трое суток отмечено уменьшение синей окраски кожи в очагах на лбу и носу, еще через двое суток кожа на голове в участке алопеции стала насыщенного розового цвета, что расценено нами как усиление кровотока в очаге СкД. Лечение тоцилизумабом продолжали в прежних дозах в течение последующих 14 месяцев. Преднизолон отменен полностью через 3 месяца от начала терапии тоцилизумабом, метотрексат — через 4 месяца в связи с плохой переносимостью препарата. Таким образом, на протяжении последующих 10 месяцев ребенок получал монотерапию тоцилизумабом.

Препарат вводили 1 раз в 4 недели в дозе 10 мг/кг в/в капельно в условиях стационара. Дважды с трехмесячным интервалом были пропуски инфузии в связи с респираторной инфекцией у ребенка; всего за 14 месяцев лечения тоцилизумаб вводили 12 раз. Девочка получала противосудорожную терапию двумя препаратами, местно на очаги применяли мази с регенерирующим эффектом. Ежемесячно проводили лабораторное обследование пациентки. После трех введений тоцилизумаба исчез ревматоидный фактор, отмечена положительная динамика по данным ЭЭГ. Весь период наблюдения у ребенка не было приступов судорог, обострений увеита, нежелательных лекарственных реакций. В апреле 2014 г. после 5 введений препарата при МРТ головного мозга отмечено небольшое уменьшение размера гиперинтенсивного очага, по сравнению с результатами исследования, проведенного в сентябре 2013 г. (до 27 × 13 мм).

После 12 инфузий тоцилизумаба (14 месяцев лечения) девочке выполнены полные клинико-инструментальное и лабораторное обследования с целью оценки результатов терапии и определения дальнейшей лечебной тактики.

В статусе. Девочке 5 лет, вес — 32 кг, рост — 116 см. Состояние удовлетворительное, отмечали проявления медикаментозного синдрома Иценко — Кушинга. На коже лобно-теменной области справа был линейный участок алопеции с небольшим ростом волос в центре и по периферии очага, кожа очага местами имела поверхностный блеск, но собиралась в складку, участков уплотнения не было. Правая лобная область была несколько меньше левой по объему, отмечены гиперпигментация кожи с ее усилением к срединной линии, хорошая эластичность, индурации; фиброз не обнаружен. Имелись небольшое западение надбровной дуги справа, очаговое выпадение волос правой брови, уменьшение объема правой половины носа и мягких тканей в средней части носогубного треугольника и нижней губы справа, там же — вертикальный участок гиперпигментации кожи (рис. 4). Мимика сохранена, открывание рта — полное, асимметрии зубочелюстного аппарата и языка не было. Кожа и подлежащие ткани других участков тела не изменены. Лимфатический, опорно-двигательный аппараты в пределах возрастной нормы. Физикально со стороны внутренних органов патологии не выявлено.

Рис. 4. А — внешний вид больной через 14 месяцев терапии тоцилизумабом; Б — очаг склеродермии в виде поверхностной атрофии, появление роста волос, атрофия лица справа. Фото авторов

r10_4-1.jpg r10_4-2.jpg

При обследовании в общем и биохимическом анализах крови, общем анализе мочи патологических отклонений обнаружено не было. Иммунологической активности болезни не выявлено. При инструментальном обследовании внутренних органов отмечали прежние малые аномалии развития сердца, желчного пузыря. Эзофагогастродуодено-скопию не проводили в связи с отсутствием жалоб и риском провокации эпилептического припадка. При ЭЭГ типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано. При МРТ головного мозга от 30.09.2014 на аксиллярной томограмме в Т2-взвешенной последовательности отмечали положительную динамику в виде уменьшения размера гиперинтенсивного очага в периваскулярном отделе белого вещества правой лобной области до 23 × 11 мм. Контуры очага приобрели большую четкость, отмечена его однородная структура, масс-эффект не выражен. По заключению окулиста (29.09.2014) установлен подострый иридоциклит правого глаза, ремиссия.

Эффект лечения тоцилизумабом в приведенном наблюдении мы расцениваем как хороший, поскольку удалось прекратить распространение очага с захватом новых участков кожи и развитием атрофии подлежащих тканей и костей, зубочелюстного аппарата; рецидивов увеита, эпилептических припадков не было, отмечена положительная динамика по данным ЭЭГ.

Особого внимания заслуживает уменьшение размеров очага в ткани головного мозга на фоне терапии тоцилизумабом, документированное МРТ (рис. 5). 

Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга. Динамика уменьшения очага в белом веществе правой гемисферы в области переднего рога. Фото авторов

r10_5.jpg

ОБСУЖДЕНИЕ

Линейная СкД по типу «удар саблей» часто протекает с поражением нервной системы, глаз (увеит).

По данным международного многоцентрового исследования, из 750 детей с СкД поражение ЦНС выявлено у 4,4%, поражение глаз — у 3,2% пациентов; при этом в группе линейной СкД по типу «удар саблей» поражения ЦНС и глаз выявлены у 18 и 14,2% детей соответственно [35]. Среди поражений ЦНС и глаз эписиндром и передний увеит занимают второе место после головных болей и фиброзных изменений век. Патогенез поражения головного мозга при СкД складывается из воспалительных изменений в стенке сосудов головного мозга и нейроглии. В немногочисленных работах по изучению биоптатов головного мозга указывают на присутствие периваскулярной лимфоцитарной инфильтрации с признаками васкулита, глиоза, склероза лептоменингеальных структур, формирования кальцинатов в паренхиме и сосудах мозга [29]. Описаны случаи одновременного развития у пациента одностороннего поражения глаз и очага в ткани головного мозга; согласно одной из гипотез, это может быть обусловлено тем, что у тканей лица и подлежащей паренхимы головного мозга имеется единый клеточный предшественник, раннее повреждение которого с одной стороны ростральной нервной трубки может вызвать впоследствии его одностороннее поражение [13]. Неврологические проявления СкД чаще развиваются после появления характерных изменений на коже. В работе F. Zulian представлено развитие эпилепсии у мальчика за 3 месяца до появления изменений на коже по типу «удар саблей» [23]. При МРТ головного мозга у пациента были выявлены участки гиперинтенсивного сигнала субкортикально в левой фронтальной доле во FLAIR- и Т2-взвешенном режимах. Лечение преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение трех месяцев и метотрексатом в дозе 15 мг/м2/нед в течение 12 месяцев привело к ослаблению кожного синдрома, прекращению эпилептических припадков. При МРТ головного мозга отмечены уменьшение размеров очагов и образование в них кальцинатов. Автор рассматривает поражение кожи, головного мозга и эписиндром как проявления СкД, что подтверждается обратным развитием симптомов болезни на фоне иммунодепрессивной терапии.

В нашем наблюдении эписиндром и очаг в ткани головного мозга также развились до появления изменений на коже. Высокая степень активности СкД у нашей пациентки сопровождалась персистирующей иммунологической активностью, развитием увеита, отсутствием эффекта от базисной терапии. Применение тоцилизумаба позволило остановить прогрессирование болезни. Отмечены уменьшение размеров очага в головном мозге, прекращение судорожных приступов. По-видимому, в нашем наблюдении очаг в ткани головного мозга носил преимущественно воспалительный, а не фиброзный характер, что позволило уменьшить его размеры, воздействуя на активность иммунного воспаления. В доступной литературе нам не встретилось аналогичных наблюдений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) в последние 10 лет применяют при склеродермии (СкД) в случае торпидности к традиционной терапии, эти препараты оказывают положительное влияние на течение кожного, суставного и легочного поражений.

В нашем наблюдении лечение тоцилизумабом у ребенка с СкД по типу «удар саблей», увеитом и вторичным эписиндромом было начато поздно — спустя 2 года от начала болезни и через 6 месяцев от ее рецидива. По-видимому, при прогностически неблагоприятных вариантах СкД следует раньше использовать ГИБП. Такого мнения придерживаются Л. П. Ананьева и соавт.[2].

Детальная оценка эффективности терапии ювенильной СкД иммунодепрессантами позволит выявить маркеры торпидности к лечению и определить показания к назначению ГИБП по мере накопления опыта их использования при СкД.

22 июня 08:06
ЛИТЕРАТУРА
  1. Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Исаева К. Б. и др. Опыт применения ритуксимаба у больного ювенильной склеродермией // Вопр. соврем. педиатрии. 2012. Т. 11. № 3. С. 131–138.
  2. Ананьева Л. П., Соловьев С. К., Бекетова Т. В., Васильев В. И. и др. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных // Науч.-практ. ревматология. 2014. Т. 52. № 5. С. 495–506.
  3. Adams A. B. Cyclophosphamide and rituximab combination therapy for the treatment of Juvenile-onset scleroderma: 6 Patient Case Series. Proceeding of ACR/ARHP Annual Scientific Meeting. Washington. USA, 2006.
  4. Allanore Y., Devos-Francois G., Caramella C., Boumier P. et al. Fatal exacerbation of fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis in a patient treated with adalimumab // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. N 6. Р. 834–835.
  5. Bargagli E., Galeazzi M., Bellisai F., Volterrani L. et al. Infliximab treatment in a patient with systemic sclerosis associated with lung fibrosis and pulmonary hypertension // Respiration. 2008. Vol. 75. N 3. Р. 346–349.
  6. Bosello S. et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open label trial // Arthritis Res. Ther. 2010. Vol. 12. N 2. Р. 54–58.
  7. Bosello S., De Santis M., Tolusso B., Zoli A. et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor therapy in erosive polyarthritis secondary to systemic sclerosis // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. N 12. P. 918–920.
  8. Daoussis D., Liossis S.-N. C., Yiannopoulos G., Andonopoulos A. P. B-Cell Depletion Therapy in Systemic Sclerosis: Experimental Rationale and Update on Clinical Evidence // Int. J. Rheumatol. 2011. URL: http://www.hindawi.com/journals/ijr/2011/214013/ (дата обращения — 19.11.2014).
  9. Daoussis D., Liossis S. N., Tsamandas A. C., Kalogeropoulou C. et al. Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of- principle study // Rheumatol. (Oxf.) 2010. Vol. 49. N 2. Р. 271–280.
Новости мировой медицины! Свежие статьи из журнала! Будьте в курсе!

Похожие статьи

Новости

11 июня 16:19
Постковидный синдром. Возможности эффективной реабилитации

16 июня в 10:00 (мск) начнется всероссийская научно-практическая конференция «Постковидный синдром. Возможности эффективной реабилитации», в которой примут участие члены редакционного совета и постоянные авторы журнала «Доктор.Ру»: Боголепова А.Н., Воробьева О.В., Камчатнов П.Р., Корсунская И.М., Парфенов В.А., Табеева Г.Р., Шаров М.Н., Щербаков П.Л.

11 июня 16:17
Ожирение и боль как болезнь

Вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Шарова Михаила Николаевича, профессора кафедры нервных болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, руководителя многопрофильного Центра лечения боли и заведующий неврологическим отделением ГБУЗ «ГКБ № 50 им. С.И. Спасокукоцкого ДЗМ», д. м. н., профессора, пройдет 16 июня в 16:00 (мск)

11 июня 16:13
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

15 июня в 12:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

11 июня 16:08
Онлайн-заседание кардиоревматологической секции Общества детских врачей в городе Москве

15 июня в 16:30 (мск) приглашаем на онлайн-заседание кардиоревматологической секции Общества детских врачей в городе Москве постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Жолобовой Елены Спартаковны, профессора кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), д. м. н., профессора, и Подчерняевой Надежды Степановны, д. м. н., профессора, профессора кафедры детских болезней лечебного факультета, заведующая научно-исследовательским отделом проблем педиатрии НИЦ ГБОУ ВПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

11 июня 16:03
Головные боли и эффективное обезболивание: искусство возможного

15 июня в 15:00 (мск) состоится вебинар члена редакционного совета журнала «Доктор.Ру» Табеевой Гюзяли Рафкатовны, д. м. н., профессора кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), д. м. н., профессора

Все новости

Партнеры