Введение
Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей[1].
Свистящее дыхание – одно из клинических проявлений бронхиальной обструкции, достаточно распространенной в раннем детском возрасте. У трети детей раннего возраста отмечается как минимум 1 эпизод свистящего дыхания в течение жизни, a примерно у 20% детей свистящее дыхание носит рецидивирующий характер [1].
Когортное исследование детей раннего возраста, проведенное F.D. Martinez и соавт., также показывает, что более 34% здоровых доношенных детей в возрасте до 3 лет имеют хотя бы 1 эпизод свистящего дыхания [2].
Согласно данным P.L. Brand и соавт., среди детей с персистирующей бронхиальной астмой примерно у 25% дебют эпизодов свистящего дыхания произошел в 6 месяцев, у 75% – в 3 года [3]. Доказано, что если в раннем детском возрасте был эпизод свистящего дыхания, то, по всей вероятности, до достижения 6 лет у ребенка будут повторные эпизоды [4].
Причины свистящего дыхания, как известно, разнообразны. В раннем возрасте первый эпизод свистящего дыхания чаще всего развивается на фоне острых респираторных вирусных инфекций, частота которых может достигать 6–8 раз в год [4, 5]2. Однако в раннем детском возрасте не так легко определить, когда свистящеe дыханиe, возникшее на фоне респираторной инфекции, – единичный эпизод, а когда является клиническим симптомом рецидива астмы3.
Несмотря на наличие многочисленных исследований детей школьного возраста с бронхиальной астмой, в дошкольном возрасте данных о свистящем дыхании и вероятности его рецидива, возможно обусловленных астмой, недостаточно [3]. Соответственно, не у всех пациентов дошкольного возраста с рецидивирующими эпизодами свистящего дыхания есть возможность диагностировать бронхиальную астму, вследствие чего они оказываются вне поля зрения [6].
Таким образом, полноценное прогнозирование или предикция частоты рецидивов свистящего дыхания, приводящего к значительному повышению числа обращений за неотложной помощью и госпитализаций, у детей раннего возраста продолжает оставаться важнейшей задачей здравоохранения во всем мире [7]. Например, 0,15% бюджета здравоохранения Великобритании ежегодно отводится на лечение рецидивирующих эпизодов бронхиальной обструкции у детей раннего возраста [3]. И на сегодняшний день нет международного консенсуса по лечению и профилактике рецидивирующих эпизодов свистящего дыхания [8].
А. Bush и соавт., анализируя литературные данные, задались вопросом: перерастут ли повторяющиеся эпизоды свистящего дыхания к школьному возрасту в бронхиальную астму и как это прогнозировать? [9]
Цель настоящей статьи – представить обзорную информацию о предикторах рецидивов бронхиальной обструкции у детей раннего возраста и вероятности развития у них бронхиальной астмы в будущем.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире астмой страдают более 339 млн человек4. Астма включена в Глобальный план действий ВОЗ по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними, а также в принятую Организацией Объединенных Наций «Повестку дня в области устойчивого развития» на период до 2030 г.5
В США, согласно данным 2016 г., в службу неотложной медицинской помощи обратились более 1,8 млн человек, из которых 189 000 были госпитализированы с диагнозом бронхиальной астмы [10]. В Российской Федерации в период 2014–2019 гг. наблюдался рост заболеваемости бронхиальной астмой среди взрослого населения [11]. В Республике Армения в группе диспансерного наблюдения находятся 672 ребенка в возрасте до 14 лет с диагнозом бронхиальной астмы [12].
Как известно, для детей дошкольного возраста не существует общепринятых стандартов диагностики астмы, таких как предлагает Global Initiative for Asthma (GINA) для взрослых. Спирометрия широко применяется в диагностике астмы у детей старшего возраста, а у детей младше 5 лет постановка диагноза значительно затруднена, и в большинстве случаев клиницисты опираются на семейный аллергологический анамнез и данные объективного осмотра. Имеются также методы исследования с низкой чувствительностью, например аллергологичeские тесты на выявление сенсибилизации (повышенной чувствительности), рентгенография органов грудной клетки, определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FENO) и пробная терапия6.
Пробная терапия короткодействующими β2-агонистами по потребности и низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) регулярно проводится в течение как минимум 2–3 месяцев. Oднако из-за вариабельного характера бронхиальной астмы у детей раннего возраста может потребоваться повторное пробное лечение для точной верификации диагноза. В итоге дети многократно и длительно получают медикаментозную терапию, не всегда целесообразную, к тому же дающую многочисленные побочные эффекты. Так, согласно данным Кокрановского исследования, терапия ИГКС может привести у детей к задержке роста [13].
У большинства детей старше 3 лет, страдающих астмой, повышена чувствительность к аллергенам, и это играет одну из важнейших ролей в развитии персистирующей бронхиальной астмы. Для выявления сенсибилизации организма к различным аллергенам проводится аллергообследование (кожные прик-тесты, определение уровней специфических иммуноглобулинов Е в крови). Тем не менее отсутствие сенсибилизации к основным респираторным аллергенам не исключает наличие бронхиальной астмы. Кроме того, для постановки аллергопроб (кожного тестирования) имеются возрастные ограничения, значительно снижающие их диагностическую ценность в верификации астмы у детей раннего возраста.
Рентгенография органов грудной клетки не является основным методом диагностики астмы, однако может помочь исключить у ребенка со свистящими хрипами или кашлем врожденные пороки развития (врожденную долевую эмфизему легких, сосудистое кольцо), хронические инфекции (например, туберкулез), инородное тело и другие патологии. Определение уровня FENO находится на этапе исследований, следовательно, этот метод диагностики астмы не находит широкого применения у детей раннего возраста.
Согласно GINA, можно оценить вероятность развития астмы у детей раннего возраста, опираясь на проявляющуюся в период острого респираторного заболевания или не связанную с ним клиническую картину (повторные эпизоды свистящего дыхания, кашель, одышку, снижение активности, симптомы, возникающие преимущественно ночью и/или утром при пробуждении), на факторы риска (атопию, сенсибилизацию, отягощенный семейный анамнез по астме или аллергии), эффективность проведенной терапии и при исключении других возможных диагнозов. Все перечисленное дает возможность избежать гипо- и гипердиагностики7.
Для оценки факторов риска бронхиальной астмы у детей раннего возраста разработан предиктивный индекс астмы (Asthma Prediction Index, API), в основе которого – наличие больших и малых критериев и частота рецидивов свистящего дыхания в течение года. На данный момент используется модифицированный API, в него входят более объективные критерии, чем в оригинальный API. Положительным результатом считается наличие 1 большого критерия (диагноза бронхиальной астмы у одного из родителей, диагностированный врачом атопический дерматит и сенсибилизация к одному из респираторных аллергенов) или 2 малых критериев (эпизод свистящего дыхания, не связанный с инфекциями дыхательных путей, уровень эозинофилов в крови ≥ 4% и сенсибилизация к куриному яйцу, молоку, арахису) в сочетании с 4 эпизодами свистящего дыхания в течение года [14]8.
Согласно данным J.A. Castro-Rodriguez и соавт., сравнительный анализ семи наиболее часто используемых моделей в прогнозировании астмы (original API, Isle of Wight, PIAMA, modified API, ucAPI, APT Leicesterscher и ademAPI) показал, что оригинальный API с отношением правдоподобия для положительного результата (likelihood ratio) ∼ 7,4 прост в использовании, а значит, предпочтителен, в том числе для регионального уровня системы здравоохранения. Однако API имеет низкую чувствительность, и его отрицательный likelihood ratio не исключает вероятность развития астмы [15].
Диагностика астмы у детей раннего возраста остается сложной задачей из-за обязательного присутствия 4 эпизодов свистящего дыхания в перечне критериев API. К тому же установлено, что выявленная эозинофилия (увеличение числа эозинофилов в периферической крови), также входящая в перечень критериев API, имеет низкое диагностическое значение [3]. Шкала оценки риска развития бронхиальной астмы у детей (The pediatric Asthma Risk score), созданная на основе данных исследования, проведенного в Цинциннати, по детской аллергии и загрязнению воздуха считается более чувствительной для предикции развития астмы легкой или средней тяжести, чем API [16].
Согласно японской модели ведения детей с астмой, в клинической практике ее диагностика опирается на оценку факторов риска: возраст дебюта астмы, пол, частоту и степень тяжести эпизодов свистящего дыхания, отклонения в показателях функции внешнего дыхания, у ребенка и в семье атопических заболеваний [17, 18]. Табачный дым, присутствие домашних животных значительно повышают риск рецидива свистящего дыхания. В перечень факторов риска входят также родоразрешение путем кесарева сечения, масса тела при рождении более 4 кг (крупный плод) и наличие в семье двух и более детей. У детей с более поздним дебютом свистящего дыхания, вероятнее всего, в дальнейшем сформируется астма [18, 19].
Согласно данным Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, наиболее частым фактором риска рецидива астмы является короткий промежуток времени между предыдущим и последующим приступом. Известно, что 79% детей подвергаются повторным госпитализациям в течение одного года9.
Oдносторонний и многосторонний логистические регрессионные анализы факторов риска рецидивирующих эпизодов свистящего дыхания показали, что мужской пол, отягощенный анамнез по заболеваниям респираторной и кардиоваскулярной систем, низкая масса при рождении, перенесенные тяжелые пневмонии, госпитализации в отделении реанимации и интенсивной терапии непосредственно связаны с рецидивами свистящего дыхания [8].
Таким образом, вопрос о том, какие факторы связывают рецидивы свистящего дыхания и высокий риск развития астмы у детей до 5 лет, остается открытым и требует дальнейших исследований10. Разные страны предлагают свои рекомендации по ведению детей дошкольного возраста с астмой, при этом общепринятого метода диагностики до сих пор нет11.
Британские исследователи, проводившие анализ нескольких основных национальных руководств по ведению детей раннего возраста с астмой, пришли к выводу, что, несмотря на схожие критерии диагностики, отсутствует общепризнанный и доступный «золотой стандарт» в постановке диагноза, что часто приводит к минимально эффективному или избыточному лечению [20].
Проведенные Y.J. Lee и соавт. обзор и анализ литературы свидетельствуют, что неинвазивные методы определения биомаркеров, используемые в диагностике астмы у дошкольников, особенно важны, так как показывают степень эозинофильного воспаления дыхательных путей, например число эозинофилов в сыворотке крови, уровни эозинофильного катионного белка и эозинофильного нейротоксина [6].
Последние результаты проведненных исследований показывают возможность применения уровня эозинофилов индуцированной мокроты ≥ 5% в качестве биомаркера ранней диагностики бронхиальной астмы у детей. Специфичность и чувствительность данного метода достигают 94,4%. При результатах от ≥ 2,5 до < 5% необходимо сочетанное применение данного параметра и положительного API.
Определение уровня эозинофилов в мокроте все еще широко используется в диагностике астмы во взрослой популяции и у детей старшего возраста, однако этот метод затруднителен для детей раннего возраста. Такой достаточно изученный биомаркер, как эозинофильный катионный белок, не имеет особых преимуществ перед оценкой числа эозинофилов в сыворотке крови [21, 22].
То же самое можно сказать и об эозинофильном нейротоксине; существуют большие перспективы применения этих биомаркеров в будущем для контроля и лечения астмы, но данных по-прежнему недостаточно.
Из ряда соединений, содержащихся в выдыхаемом воздухе, были выделены оксид азота и некоторые летучие органические вещества. Измерение уровня FENO играет важную роль, так как оксид азота участвует не только в регуляции физиологических процессов дыхательных путей, но и в патогенезе острого и хронического аллергического воспаления. Метод оценки степени эозинофильного воспаления дыхательных путей является вполне доступным и неинвазивным и, соответственно, повышает вероятность диагноза астмы во взрослой популяции и у детей старшего возраста. Но исследования применения данного метода у детей раннего возраста не проводились.
В дополнение к API определение концентраций летучих органических соединений в выдыхаемом воздухе у детей раннего возраста увеличит достоверность диагноза астмы в возрасте 6 лет, но и здесь данных недостаточно [6].
Как известно, астма – гетерогенное заболевание, возникновение и развитие которого связаны с различными факторами (генетикой, окружающей средой, уровнем экономического развития и др.) [19]. Многочисленные исследования подтверждают роль генетических факторов в патогенезе бронхиальной астмы, по различным оценкам, задействованы более 100 генов. К ним относятся и гены человеческого лейкоцитарного антигена G (HLA-G), генетический полиморфизм которых повышает гиперреактивность дыхательных путей и вероятность развития бронхиальной астмы.
HLA-G является неклассическим антигеном главного комплекса гистосовместимости класса I, его гены расположены на коротком плече шестой хромосомы (6p21) [23, 24]. HLA-G отличается от классических антигенов класса I низким полиморфизмом и ограниченной тканевой экспрессией [25]. Среди антигенов класса I HLA-G уникален благодаря своей способности подвергаться альтернативному сплайсингу. Существуют 7 различных транскриптов, образовавшихся в результате альтернативного сплайсинга (alternatively spliced transcripts), 4 из которых (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) кодируют мембраносвязанные протеины, оставшиеся 3 (HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7) – растворимые [26].
За прошедшие несколько лет опубликованы более 280 статей, подтверждающих важную роль HLA-G в регуляции иммунной системы человека, атигены HLA-G рассматриваются как прогностический фактор развития различных патологических состояний [27]. Показано, что белки HLA-G участвуют в иммунной регуляции патогенеза аутоиммунных и аллергических заболеваний (желудочно-кишечных, кожных, неврологических и ревматологических), а также в возникновении патологии периода беременности [25, 28]. J. LeMaoult и W.H. Yan показали значение белков HLA-G в иммунной толерантности матери и плода, предрасположенности к заболеваниям, а также в нео- и гетерогенной экспрессии при раке [29].
Молекулы HLA-G как в мембраносвязанной, так и в растворимой форме играют ключевую иммунорегуляторную роль, и их участие в патогенезе аллергических заболеваниях подтверждается растущим количеством литературных данных [30]. Известно также, что HLA-G экспрессируется в ограниченном количестве типов клеток, в том числе в эпителиальных клетках бронхов [31].
Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательной системы, характеризуется персистирующим воспалением респираторного тракта, гиперреактивностью бронхов и ремоделированием дыхательных путей, они в основном обусловлены повышенной экспрессией цитокинов второго типа (Тh2-клеток), а продуцируемые ими интерлейкины (ИЛ) 4 и 13 являются главными цитокинами, регулирующими воспалительные процессы [32]. Низкий уровень HLA-G усиливает экспрессию цитокинов Th1-типа, тогда как высокий уровень HLA-G вызывает выброс цитокинов клеточного ответа Th2-типа. Таким образом, молекулы HLA-G могут напрямую взаимодействовать с клетками иммунной системы или регулировать баланс между Th1- и Th2-цитокинами [25]. Наконец, многочисленные исследования выявили корреляцию между коротким плечом шестой хромосомы (6p21) и астмой, что подтверждает выраженное воздействие данного локуса в генезе атопических заболеваний [23]. Тем не менее полностью очертить границы действия молекул HLA-G в патогенезе аллергических заболеваний достаточно затруднительно.
В работе S.R. White и соавт. исследованы концентрации sHLA-G бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у 15 человек с персистирующим течением астмы и 12 здоровых взрослых контрольной группы. В БАЛ больных бронхиальной астмой выявлен значимо более высокий уровень sHLA-G, что подтверждает его участие в патогенезе астмы. Однако небольшое количество испытуемых не позволило провести более детальный анализ, соответственно, практическое применение концентрации sHLA-G в БАЛ ограничено [33].
В другом исследовании приняли участие 168 взрослых, из которых у 94 человек был сезонный аллергический ринит и у 74 человек – круглогодичный (КАР), а также здоровые лица контрольной группой. Значимо более высокое содержание sHLA-G наблюдалось в группе КАР. Согласно анализу данных, уровень sHLA-G был непосредственно связан с типом аллергии и концентрациями сывороточных аллерген-специфических иммуноглобулинов E, что подчеркивает важную роль sHLA-G в аллергическом воспалении и предполагает применение sHLA-G в качестве биомаркера аллергических реакций. Однако в этой работе обследовались только взрослые [34].
В исследование F. Tahan и T. Patiroglu включены 53 страдающих астмой и 16 здоровых детей в возрасте от 6 до 17 лет. Различий в уровне HLA-G в сыворотке крови между детьми с астмой и здоровыми не было, но при сравнении детей с атопической астмой и здоровых выявлена значительно более высокая концентрация sHLA-G при астме, что указывает на его возможную роль в развитии атопических заболеваний. Но исследование проводилось у детей старше 5 лет с диагностированной астмой, соответственно, верификация астмы у детей раннего возраста остается под вопросом [35].
M.B. Manini и соавт. в своей работе подтверждают, что генетические факторы, связанные с атопией, могут играть важную роль предикторов развития повторных эпизодов свистящего дыхания у детей до 2 лет [36].
В продолжение вышеупомянутого исследования F. Tahan и T. Patiroglu 2006 г. включены 47 детей в возрасте 9–44 месяцев, которые были разделены на две группы в зависимости от типа свистящего дыхания (транзиторного и рецидивирующего), определенного по модифицированному API. Результаты показали, что уровень sHLA-G был значимо выше в группе детей с рецидивирующим свистящим дыханием, на основании чего предложено использовать sHLA-G в качестве предиктивного фактора риска рецидивирующего свистящего дыхания. Однако исследование проводилось с небольшим количеством участников и в отсутствие контрольной группы [37].
В отличие от авторов, перечисленных выше, R. Rizzo и соавт., изучая группы из 20 человек с астмой и 24 здоровых взрослых, обнаружили, что у пациентов с тяжелой астмой наблюдается выраженный дефицит секреции ИЛ-10, который приводит к снижению уровня sHLA-G (sHLA-G1/HLA-G5). Высказано предположение, что недостаточная секреция ИЛ-10 у больных астмой может подавлять образование молекул sHLA-G1/HLA-G5. Авторы пришли к выводу, что уменьшение иммуносупрессивной активности HLA-G может способствовать персистенции хронического воспаления дыхательных путей при астме [38].
В результате возникают разногласия в понимании и подтверждении связи между молекулой sHLA-G и аллергическими заболеваниями. Несмотря на то что молекула HLA-G является важным иммуномодулирующим фактором, регулирующим активность и функционирование иммунных клеток, 40-летний опыт исследований, направленных на выявление связи классической молекулы HLA-G с различными заболеваниями, механизм его действия до сих пор не до конца понятен, и необходимо провести более углубленные исследования [39, 40].
Заключение
Подводя итоги, можно сделать вывод об особой роли и механизме действия sHLA-G в развитии воспалительных процессов аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, что открывает новые возможности для его использования в качестве важного маркера воспаления. Кроме того, sHLA-G как доступный диагностический показатель может быть эффективно внедрен в систему здравоохранения, он позволит решать задачи прогнозирования аллергических заболеваний и контроля поддерживающей терапии.
Однако в большинстве исследований участвовали дети старше 5 лет и взрослые, а количество работ с обследованием детей раннего возраста недостаточно. Данный факт указывает на необходимость проведения дальнейших исследований именно в этой возрастной группе с целью раннего прогноза рецидивов свистящего дыхания и организации соответствующего ведения больных детей и контроля заболевания.
Поступила: 16.10.2023
Принята к публикации: 07.02.2024
______
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated May 2023. URL: www.ginasthma.org (дата обращения – 24.04.2024).
2 Там же.
3 Там же.
4 Asher I., Ellwood P., Gilchrist C.; Global Asthma Network Steering Group, eds. The Global Asthma Report 2022. Auckland, New Zealand: Global Asthma Network. URL: www.globalasthmareport.org (дата обращения – 25.04.2024).
5 Всемирная организация здравоохранения. Астма. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/asthma (дата обращения – 24.04.2024).
6 Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated May 2023...
7 Там же.
8 Там же.
9 Global Atlas of Asthma. Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. 2021. 2nd Edition URL: chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://eaaci.org/documents/focusmeetings/ISAF2021/AsthmaAtlas%20II%20v1.pdf (дата обращения – 24.04.2024).
10 British Guideline on the Management of Asthma. 2019. 150 р.
11 Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated May 2023...
