Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток

Для цитирования: Корсунский И. А., Пушкова Е. С., Зимин С. Б., Гордукова М. А., Давыдова Н. В., Продеус А. П. Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток // Доктор.Ру. 2017. № 15 (144). С. 35–37.
26 декабря 16:02

продемонстрировать необходимость повышения настороженности врачей общей практики в отношении первичных иммунодефицитных состояний, а также важность внедрения исследования количества эксцизионных колец Т­клеточного рецептора (TREC) и рекомбинационных колец каппа­делеционного элемента (KREC) в лабораториях консультативных центров первого и второго уровней.

Первичное иммунодефицитное состояние синдром Ниймеген — редкое заболевание, приводящее к инвалидизации и летальным исходам. Эффективность его терапии зависит от времени постановки диагноза.

В представленном клиническом случае подтверждены данные литературы о значительном снижении уровней TREC и KREC у пациентов с синдромом Ниймеген. Недорогое и простое в выполнении и интерпретации лабораторное исследование уровней TREC и KREC позволяет заподозрить проблемы клеточного иммунитета до проведения фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитометрии.

Внедрение исследования количества TREC и KREC в лабораториях консультативных центров первого и второго уровней приведет к значительному расширению диагностических возможностей врачей общей практики в плане выявления пациентов с дефектами клеточного иммунитета.

первичные иммунодефицитные состояния, синдром Ниймеген, эксцизионные кольца Т­клеточного рецептора, рекомбинационные кольца каппа­делеционного элемента.

Корсунский Илья Анатольевич — к. м. н., заведующий клинико­диагностическим центром детской иммунологии и аллергологии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ; ассистент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E­mail: iliakors@gmail.com 

Пушкова Екатерина Сергеевна — врач — аллерголог­иммунолог клинико­диагностического центра детской иммунологии и аллергологии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: kate­pushkova@yandex.ru 

Зимин Сергей Борисович — заведующий первым педиатрическим отделением (иммунологии и аллергологии) ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: zimin­sb@rambler.ru 

Гордукова Мария Александровна — биолог клинико­диагностической лаборатории ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: m.a.gordukova@gmail.com 

Давыдова Наталья Владимировна — врач­лаборант клинико­диагностической лаборатории ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: nata1902@yandex.ru 

Продеус Андрей Петрович — д. м. н., профессор, главный специалист по педиатрии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: prodeus@mail.ru

Доктор.ру
Синдром Ниймеген — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, преимущественно характеризующееся микроцефалией при рождении, а также комбинированным иммунодефицитом и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. В силу генетических особенностей, заболевание чаще всего встречается в славянских популяциях [1, 2]. Основные клинические проявления синдрома: микроцефалия, присутствующая при рождении и прогрессирующая с возрастом, дисморфологические черты лица, умеренное отставание в росте, умеренная умственная отсталость, а также гипергонадотропный гипогонадизм у женщин [1]. Другими проявлениями синдрома являются комбинированный клеточный и гуморальный иммунодефицит с рецидивирующими легочными инфекциями, предрасположенность к развитию злокачественных новообразований (преимущественно лимфоидного происхождения).
Лечение при этом заболевании заключается в проведении регулярной заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Одним из вариантов лечения может быть также трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Прогноз обычно плохой из-за чрезвычайно высокого риска возникновения злокачественных образований [2].

Первичные иммунодефицитные состояния могут быть обнаружены с помощью измерения уровней эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (англ. T-cell receptor excision circles, TREC) и рекомбинационных колец каппа-делеционного элемента (англ. kappa-deleting recombination excision circles, KREC) в сухом пятне крови на карте неонатального скрининга или в периферической крови методом ПЦР в режиме реального времени [3, 4]. TREC являются побочным продуктом рекомбинации гена Т-клеточного рецептора, а KREC — В-клеточного. Низкие уровни несущих эти молекулы лимфоцитов в периферической крови указывают на Т- и/или В-клеточную лимфопению [4, 5].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Девочка родилась 7 сентября 2011 г. от первой физиологически протекавшей беременности, первых преждевременных родов на 33-й неделе. Сразу после рождения у ребенка была выявлена свищевая форма атрезии ануса, прооперирована в ноябре 2011 г. Наблюдалась кардиохирургами в ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова (г. Москва) с дефектом межжелудочковой перегородки. С первого года жизни ребенка ежемесячно беспокоили острые тонзиллофарингиты и обструктивные бронхиты, был один эпизод пневмонии. Вакцинирована БЦЖ и против гепатита В. Наследственный анамнез не отягощен. Аллергологом-иммунологом не консультировалась.

Второго июля 2015 г. в возрасте 3 лет 9 месяцев ребенок поступил в десятое инфекционное отделение (ОРВИ) ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского (г. Москва) в связи с затяжным течением ОРВИ и стоматитом. На пятый день госпитализации лечащий врач вызвал аллерголога-иммунолога с целью консультации по поводу рецидивирующих обструктивных бронхитов и для решения вопроса о возможном дальнейшем обследовании ребенка на предмет аллергических заболеваний. Консультант обратил внимание на внешний вид, анамнез жизни ребенка и назначил иммунологическое обследование: общий анализ крови; проточную цитометрию с целью фенотипирования субпопуляций Т-, В- и NK-лимфоцитов; ПЦР в режиме реального времени для оценки количества TREC и KREC в цельной крови. Результаты обследования представлены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты иммунологического обследования в инфекционном отделении на фоне течения острой респираторной вирусной инфекции и стоматита
6_1.jpg 

На основании анамнеза жизни, данных физикального осмотра и результатов лабораторного исследования был поставлен предварительный диагноз: «первичное иммунодефицитное состояние: синдром Ниймеген». 12 июля в лаборатории ДНК-диагностики он подтвердился результатами молекулярно-генетического исследования: была выявлена мутация 657del 115 в гене NBS1. Проведена заместительная терапия внутривенным препаратом иммуноглобулина человека в дозе насыщения — 1 г/кг.
В сентябре 2015 г. состоялась повторная госпитализация ребенка в профильное отделение больницы с целью обследования в динамике, а также проведения заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Показатели гуморального и клеточного иммунитета во время плановой госпитализации в отделение иммунопатологии приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты иммунологического обследования в отделении иммунопатологии
6_2.jpg 

В дальнейшем ребенок еще несколько раз госпитализировался в отделение иммунопатологии ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского как для лечения острых ринитов и бронхитов, так и планово — для проведения заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Осенью 2016 г. в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

ОБСУЖДЕНИЕ 
Синдром Ниймеген характеризуется такими достаточно специфическими внешними признаками, как микроцефалия, отставание в физическом и умственном развитии. Даже если не принимать во внимание частую заболеваемость, врач общей практики должен был заподозрить врожденное заболевание и направить ребенка на консультацию к аллергологу-иммунологу или генетику. В представленном случае этого не произошло, ребенок был проконсультирован специалистом случайно. Судя по всему, причиной такой ситуации явилась недостаточность клинических симптомов иммунодефицита у данного ребенка, а возможность провести лабораторную диагностику методом проточной цитометрии в консультативных центрах первого уровня не предусмотрена в силу дороговизны анализа и сложности его интерпретации.

Как известно из данных литературы [6], а также видно из результатов обследования ребенка в представленном клиническом случае, уровни TREC и KREC у пациентов с синдромом Ниймеген значительно снижены, что позволяет заподозрить проблемы клеточного иммунитета до проведения фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитометрии. Таким образом, возможность проведения малозатратного и простого в выполнении и интерпретации лабораторного исследования уровней TREC и KREC является крайне важной для работы медицинских учреждений первого и второго уровней, т. е. районных поликлиник и окружных амбулаторных центров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Внедрение исследования количества эксцизионных колец Т-клеточного рецептора и рекомбинационных колец каппа-делеционного элемента в лабораториях медицинских учреждений первого и второго уровней позволит значительно расширить диагностические возможности врачей общей практики в плане выявления пациентов с дефектами клеточного иммунитета, нуждающихся в углубленном обследовании аллергологом-иммунологом.
Выявление детей с врожденными иммунодефицитными состояниями до развития у них инфекционных, аутоиммунных и прочих осложнений значимо снизит детскую смертность, инвалидизацию и финансовую нагрузку на систему здравоохранения.

26 декабря 16:02
ЛИТЕРАТУРА
  1. Wolska-Kuśnierz B., Gregorek H., Chrzanowska K., Piątosa B., Pietrucha B., Heropolitańska-Pliszka E. et al.; Inborn Errors Working Party of the Society for European Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immune Deficiencies. Nijmegen Breakage Syndrome: Clinical and Immunological Features, Long-Term Outcome and Treatment Options — a Retrospective Analysis. J. Clin. Immunol. 2015; 35(6): 538–49. DOI: 10.1007/s10875-015-0186-9.
  2. Pastorczak A., Szczepanski T., Mlynarski W.; International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. Eur. J. Med. Genet. 2016; 59(3): 126–32. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.01.007.
  3. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(2): 391–8.
  4. Serana F., Chiarini M., Zanotti C., Sottini A., Bertoli D., Bosio A. et al. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies. J. Transl. Med. 2013; 11: 119. DOI: 10.1186/1479-5876-11-119.
  5. Гордукова М. А., Оскорбин И. П., Мишукова О. В., Зимин С. Б., Зиновьева Н. В., Давыдова Н. В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Мед. иммунология. 2015; 17 (5): 467–78. [Gordukova M.A., Oskorbin I.P., Mishukova O.V., Zimin S.B., Zinov'eva N.V., Davydova N.V. i dr. Razrabotka nabora reagentov dlya kolichestvennogo opredeleniya molekul DNK TREC i KREC v tsel'noi krovi i sukhikh pyatnakh krovi metodom mul'tipleksnoi PTsR v rezhime real'nogo vremeni. Med. immunologiya. 2015; 17(5): 467–78. (in Russian)]
  6. Mauracher A.A., Pagliarulo F., Faes L., Vavassori S., Güngör T., Bachmann L.M. et al. Causes of low neonatal T-cell receptor excision circles: A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017; 5(5): 1457–60. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.02.009.

Новости

22 октября 15:07
Воспалительные заболевания кишечника

30 октября с 10:00 до 18:00 (мск) будет проходить большая онлайн-конференция с участием 14 лекторов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

22 октября 15:03
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 октября в 15:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

Все новости

Партнеры