Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток

Библиографическая ссылка: Корсунский И. А., Пушкова Е. С., Зимин С. Б., Гордукова М. А., Давыдова Н. В., Продеус А. П. Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток // Доктор.Ру. 2017. № 15 (144). С. 35–37.
Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток
26 Декабря 16:02
И.А. Корсунский, Е.С. Пушкова, С.Б. Зимин, М.А. Гордукова, Н.В. Давыдова, А.П. Продеус

продемонстрировать необходимость повышения настороженности врачей общей практики в отношении первичных иммунодефицитных состояний, а также важность внедрения исследования количества эксцизионных колец Т­клеточного рецептора (TREC) и рекомбинационных колец каппа­делеционного элемента (KREC) в лабораториях консультативных центров первого и второго уровней.

Первичное иммунодефицитное состояние синдром Ниймеген — редкое заболевание, приводящее к инвалидизации и летальным исходам. Эффективность его терапии зависит от времени постановки диагноза.

В представленном клиническом случае подтверждены данные литературы о значительном снижении уровней TREC и KREC у пациентов с синдромом Ниймеген. Недорогое и простое в выполнении и интерпретации лабораторное исследование уровней TREC и KREC позволяет заподозрить проблемы клеточного иммунитета до проведения фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитометрии.

Внедрение исследования количества TREC и KREC в лабораториях консультативных центров первого и второго уровней приведет к значительному расширению диагностических возможностей врачей общей практики в плане выявления пациентов с дефектами клеточного иммунитета.

первичные иммунодефицитные состояния, синдром Ниймеген, эксцизионные кольца Т­клеточного рецептора, рекомбинационные кольца каппа­делеционного элемента.

Корсунский Илья Анатольевич — к. м. н., заведующий клинико­диагностическим центром детской иммунологии и аллергологии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ; ассистент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E­mail: iliakors@gmail.com 

Пушкова Екатерина Сергеевна — врач — аллерголог­иммунолог клинико­диагностического центра детской иммунологии и аллергологии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: kate­pushkova@yandex.ru 

Зимин Сергей Борисович — заведующий первым педиатрическим отделением (иммунологии и аллергологии) ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: zimin­sb@rambler.ru 

Гордукова Мария Александровна — биолог клинико­диагностической лаборатории ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: m.a.gordukova@gmail.com 

Давыдова Наталья Владимировна — врач­лаборант клинико­диагностической лаборатории ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: nata1902@yandex.ru 

Продеус Андрей Петрович — д. м. н., профессор, главный специалист по педиатрии ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ. 123317, г. Москва, Шмитовский пр­д, д. 29. E­mail: prodeus@mail.ru

Синдром Ниймеген — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, преимущественно характеризующееся микроцефалией при рождении, а также комбинированным иммунодефицитом и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. В силу генетических особенностей, заболевание чаще всего встречается в славянских популяциях [1, 2]. Основные клинические проявления синдрома: микроцефалия, присутствующая при рождении и прогрессирующая с возрастом, дисморфологические черты лица, умеренное отставание в росте, умеренная умственная отсталость, а также гипергонадотропный гипогонадизм у женщин [1]. Другими проявлениями синдрома являются комбинированный клеточный и гуморальный иммунодефицит с рецидивирующими легочными инфекциями, предрасположенность к развитию злокачественных новообразований (преимущественно лимфоидного происхождения).
Лечение при этом заболевании заключается в проведении регулярной заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Одним из вариантов лечения может быть также трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Прогноз обычно плохой из-за чрезвычайно высокого риска возникновения злокачественных образований [2].

Первичные иммунодефицитные состояния могут быть обнаружены с помощью измерения уровней эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (англ. T-cell receptor excision circles, TREC) и рекомбинационных колец каппа-делеционного элемента (англ. kappa-deleting recombination excision circles, KREC) в сухом пятне крови на карте неонатального скрининга или в периферической крови методом ПЦР в режиме реального времени [3, 4]. TREC являются побочным продуктом рекомбинации гена Т-клеточного рецептора, а KREC — В-клеточного. Низкие уровни несущих эти молекулы лимфоцитов в периферической крови указывают на Т- и/или В-клеточную лимфопению [4, 5].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Девочка родилась 7 сентября 2011 г. от первой физиологически протекавшей беременности, первых преждевременных родов на 33-й неделе. Сразу после рождения у ребенка была выявлена свищевая форма атрезии ануса, прооперирована в ноябре 2011 г. Наблюдалась кардиохирургами в ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова (г. Москва) с дефектом межжелудочковой перегородки. С первого года жизни ребенка ежемесячно беспокоили острые тонзиллофарингиты и обструктивные бронхиты, был один эпизод пневмонии. Вакцинирована БЦЖ и против гепатита В. Наследственный анамнез не отягощен. Аллергологом-иммунологом не консультировалась.

Второго июля 2015 г. в возрасте 3 лет 9 месяцев ребенок поступил в десятое инфекционное отделение (ОРВИ) ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского (г. Москва) в связи с затяжным течением ОРВИ и стоматитом. На пятый день госпитализации лечащий врач вызвал аллерголога-иммунолога с целью консультации по поводу рецидивирующих обструктивных бронхитов и для решения вопроса о возможном дальнейшем обследовании ребенка на предмет аллергических заболеваний. Консультант обратил внимание на внешний вид, анамнез жизни ребенка и назначил иммунологическое обследование: общий анализ крови; проточную цитометрию с целью фенотипирования субпопуляций Т-, В- и NK-лимфоцитов; ПЦР в режиме реального времени для оценки количества TREC и KREC в цельной крови. Результаты обследования представлены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты иммунологического обследования в инфекционном отделении на фоне течения острой респираторной вирусной инфекции и стоматита
6_1.jpg 

На основании анамнеза жизни, данных физикального осмотра и результатов лабораторного исследования был поставлен предварительный диагноз: «первичное иммунодефицитное состояние: синдром Ниймеген». 12 июля в лаборатории ДНК-диагностики он подтвердился результатами молекулярно-генетического исследования: была выявлена мутация 657del 115 в гене NBS1. Проведена заместительная терапия внутривенным препаратом иммуноглобулина человека в дозе насыщения — 1 г/кг.
В сентябре 2015 г. состоялась повторная госпитализация ребенка в профильное отделение больницы с целью обследования в динамике, а также проведения заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Показатели гуморального и клеточного иммунитета во время плановой госпитализации в отделение иммунопатологии приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты иммунологического обследования в отделении иммунопатологии
6_2.jpg 

В дальнейшем ребенок еще несколько раз госпитализировался в отделение иммунопатологии ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского как для лечения острых ринитов и бронхитов, так и планово — для проведения заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Осенью 2016 г. в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

ОБСУЖДЕНИЕ 
Синдром Ниймеген характеризуется такими достаточно специфическими внешними признаками, как микроцефалия, отставание в физическом и умственном развитии. Даже если не принимать во внимание частую заболеваемость, врач общей практики должен был заподозрить врожденное заболевание и направить ребенка на консультацию к аллергологу-иммунологу или генетику. В представленном случае этого не произошло, ребенок был проконсультирован специалистом случайно. Судя по всему, причиной такой ситуации явилась недостаточность клинических симптомов иммунодефицита у данного ребенка, а возможность провести лабораторную диагностику методом проточной цитометрии в консультативных центрах первого уровня не предусмотрена в силу дороговизны анализа и сложности его интерпретации.

Как известно из данных литературы [6], а также видно из результатов обследования ребенка в представленном клиническом случае, уровни TREC и KREC у пациентов с синдромом Ниймеген значительно снижены, что позволяет заподозрить проблемы клеточного иммунитета до проведения фенотипирования лимфоцитов методом проточной цитометрии. Таким образом, возможность проведения малозатратного и простого в выполнении и интерпретации лабораторного исследования уровней TREC и KREC является крайне важной для работы медицинских учреждений первого и второго уровней, т. е. районных поликлиник и окружных амбулаторных центров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Внедрение исследования количества эксцизионных колец Т-клеточного рецептора и рекомбинационных колец каппа-делеционного элемента в лабораториях медицинских учреждений первого и второго уровней позволит значительно расширить диагностические возможности врачей общей практики в плане выявления пациентов с дефектами клеточного иммунитета, нуждающихся в углубленном обследовании аллергологом-иммунологом.
Выявление детей с врожденными иммунодефицитными состояниями до развития у них инфекционных, аутоиммунных и прочих осложнений значимо снизит детскую смертность, инвалидизацию и финансовую нагрузку на систему здравоохранения.

Выявление синдрома Ниймеген с помощью исследования уровней эксцизионных колец рекомбинации Т­ и В­клеток
26 Декабря 16:02
ЛИТЕРАТУРА
  1. Wolska-Kuśnierz B., Gregorek H., Chrzanowska K., Piątosa B., Pietrucha B., Heropolitańska-Pliszka E. et al.; Inborn Errors Working Party of the Society for European Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immune Deficiencies. Nijmegen Breakage Syndrome: Clinical and Immunological Features, Long-Term Outcome and Treatment Options — a Retrospective Analysis. J. Clin. Immunol. 2015; 35(6): 538–49. DOI: 10.1007/s10875-015-0186-9.
  2. Pastorczak A., Szczepanski T., Mlynarski W.; International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. Eur. J. Med. Genet. 2016; 59(3): 126–32. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.01.007.
  3. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(2): 391–8.
  4. Serana F., Chiarini M., Zanotti C., Sottini A., Bertoli D., Bosio A. et al. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies. J. Transl. Med. 2013; 11: 119. DOI: 10.1186/1479-5876-11-119.
  5. Гордукова М. А., Оскорбин И. П., Мишукова О. В., Зимин С. Б., Зиновьева Н. В., Давыдова Н. В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Мед. иммунология. 2015; 17 (5): 467–78. [Gordukova M.A., Oskorbin I.P., Mishukova O.V., Zimin S.B., Zinov'eva N.V., Davydova N.V. i dr. Razrabotka nabora reagentov dlya kolichestvennogo opredeleniya molekul DNK TREC i KREC v tsel'noi krovi i sukhikh pyatnakh krovi metodom mul'tipleksnoi PTsR v rezhime real'nogo vremeni. Med. immunologiya. 2015; 17(5): 467–78. (in Russian)]
  6. Mauracher A.A., Pagliarulo F., Faes L., Vavassori S., Güngör T., Bachmann L.M. et al. Causes of low neonatal T-cell receptor excision circles: A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017; 5(5): 1457–60. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.02.009.

Новости

22 Ноября 16:08
«FLORES VITAE. Поликлиническая педиатрия»: заключительный аккорд осени

29–30 ноября 2019 г. в Москве, в гостиничном комплексе «Измайлово» (корпус «Гамма-Дельта») пройдет III Общероссийская конференция с международным участием «FLORES VITAE. Поликлиническая педиатрия».

19 Ноября 17:44
Новый препарат для лечения атопического дерматита и бронхиальной астмы: два в одном

18 ноября 2019 года в Москве было объявлено о выводе на российский рынок препарата, применяемого для лечения пациентов с атопическим дерматитом среднетяжёлого и тяжелого течения старше 18 лет и в качестве дополнительной поддерживающей терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у взрослых и подростков старше 12 лет.

1 Ноября 12:32
V Московский Городской Съезд педиатров состоится 19–21 ноября 2019 года

Приглашаем посетить главное ежегодное мероприятие в сфере здравоохранения детей и подростков — «V Московский городской Съезд педиатров» 19 – 21 ноября 2019 года (г. Москва, МВЦ «Крокус Экспо»)

31 Октября 16:36
20–22 ноября 2019 года в Москве состоится XIV Национальный конгресс терапевтов

Приглашаем посетить главное ежегодное мероприятие Российского научного медицинского общества терапевтов

7 Октября 20:23
12 декабря в Морозовской больнице пройдут Лунц-Мазуринские чтения

Уважаемые коллеги, приглашаем вас 12 декабря 2019 года принять участие в «Лунц-Мазуринских чтениях», которые пройдут в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

Все новости

Партнеры