Охрана здоровья матери и ребенка — одна из основных задач медицины, поскольку имеет большое значение для сохранения здоровья будущих поколений. Серьезной проблемой в этой области являются преждевременные роды, т. к. именно они определяют базовый уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности [1, 2]. На долю детей, родившихся раньше срока, приходится 60–70% случаев ранней неонатальной смерти, 50% неврологических заболеваний, в том числе детского церебрального паралича, нарушений зрения и слуха, тяжелых хронических заболеваний легких [3]. В связи с переходом нашей страны с 2012 г. на новые критерии регистрации живорождения [4] частота преждевременных родов и связанных с ними осложнений выросла.
С целью повышения вероятности благоприятного исхода для ребенка, родившегося раньше срока, женщинам с клиническими признаками преждевременных родов в сроке гестации 24–34 недели проводится токолитическая терапия, которая способна пролонгировать беременность, что позволяет осуществить перевод пациентки в акушерский стационар 3-го уровня, а также профилактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденного путем введения матери кортикоидов [2, 5, 6].
По данным канадских неонатологов [7], рождение недоношенного ребенка в стационаре 1-го и 2-го уровня и его последующая транспортировка в стационар 3-го уровня в 1,7 раза повышают риск неонатальной смерти, в 2,2 раза — тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний и РДС — в 4,8 раза в сравнении с недоношенными, родившимися в стационаре 3-го уровня. В связи с этим крайне важно маршрутизировать беременную с угрожающими преждевременными родами в стационар 3-го уровня.
В Ярославской области транспортный токолиз применяют с 2013 г. в соответствии с Приказом Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области № 3288 от 31.12.2013 г. «О реализации порядка оказания акушерско-гинекологической помощи в учреждениях здравоохранения Ярославской области», в котором прописан и порядок проведения транспортного токолиза.
В настоящее время в России в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, зарегистрированы β-адреномиметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атоcибан). Согласно Приказу Минздрава РФ № 572н от 12.11.2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (далее — Приказ 572н), а также федеральному клиническому протоколу «Преждевременные роды» от 12.12.2013 г. (далее — протокол «Преждевременные роды»), для токолиза применяют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) и ингибиторы циклооксигеназы (индометацин), которые не зарегистрированы в России как токолитики и поэтому могут использоваться только по жизненным показаниям по решению консилиума и с письменного информированного согласия пациентки.
С 1990-х гг. наиболее распространенным препаратом, применявшимся для токолиза, была сернокислая магнезия. Однако, как показали систематический Кокрейновский обзор и оценка 19 рандомизированных клинических исследований, «токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2–7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [8].
Имеется много публикаций, посвященных сравнительному анализу эффекта препаратов для токолитической терапии [9–14]. При этом на сегодняшний день нет однозначных и четких выводов о преимуществах одного варианта токолитической терапии перед другими в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов [2, 15]. Кроме того, несмотря на существование множества современных средств токолиза, частота преждевременных родов не уменьшается [1, 5, 16]. В связи с этим мы решили провести исследование, цель которого — сравнить эффективность различных вариантов токолитической терапии у женщин с преждевременными родами в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов, в том числе при проведении транспортного токолиза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ 621 преждевременных родов в ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» (далее — ОПЦ) за 2015 г. (12,5% от общего количества родов в ОПЦ — 4952). Из 621 в 120 (19,3%) случаях токолиз начинали за пределами ОПЦ — на 1-м или 2-м уровне, и беременные были транспортированы в стационар 3-го уровня на фоне токолитической терапии. Всего в Ярославской области в 2015 г. частота преждевременных родов составила 6,6% (1027).
В итоге в исследование вошли 63 женщины, 21 (33,3%) из которых была транспортирована в ОПЦ на фоне токолитической терапии.
Критерии включения:
Обследование беременных при преждевременных родах проводили в соответствии с Приказом № 572н. Обследование новорожденных включало измерение антропометрических данных, оценку по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, оценку кислотно-основного состояния пуповинной крови, определение объема проводимых реанимационных мероприятий в соответствии с Письмом Минздрава РФ от 21.04.2010 г. № 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».
Профилактику РДС плода производили по схеме: три дозы дексаметазона в/м по 8 мг через 8 часов.
Эффективность токолитической терапии оценивали по сроку пролонгирования беременности, состоянию новорожденного, а также по тому, был завершен или нет курс профилактики РДС.
Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ Statistica 10. Вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (SD) для количественных данных при нормальном распределении. Для оценки достоверности различий абсолютных и относительных показателей между группами применяли непараметрический тест Манна — Уитни (U-тест). Корреляционный анализ проводили при помощи непараметрического метода Спирмена (R). При корреляционном анализе связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции r ≥ 0,7, как имеющую среднюю силу — при r = 0,3–0,69 и как слабую при r ≤ 0,29. Различия считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование в соответствие с критериями были включены 63 женщины в возрасте от 19 до 44 лет.
Из общего количества родов 87,3% были в головном предлежании, 11,1% — в тазовом предлежании (1,6% — ножное, 6,3% — чисто ягодичное, 3,2% — смешанно ягодичное), 1,6% — в поперечном положении.
Проведенный клинико-анамнестический анализ показал, что группы были сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст участниц 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп — 28,6 ± 6,1, 28,5 ± 5,0, 30,7 ± 4,8 и 31,5 ± 4,3 года соответственно, средний возраст менархе — 13,4 ± 1,1, 13,3 ± 1,1, 13,3 ± 1,6 и 13,3 ± 1,0 года соответственно.
Сводные данные о соматическом и акушерско-гинекологическом анамнезах в клинических группах представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин, n (%)
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 1-й и 3-й групп.
Клинические группы достоверно не различались по наличию многих осложнений течения беременности. Однако следует отметить значимое превалирование бактериурии, вагинитов и угрозы выкидыша в группе гексопреналина (табл. 2).
Таблица 2
Особенности течения данной беременности, n (%)
* Отличие от всех остальных групп статистически значимо (р < 0,05).
Данные об условиях начала проведения токолитической терапии и ее эффективности приведены в таблице 3.
Таблица 3
Условия начала проведения и эффективность токолитической терапии
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от 1-й и 2-й групп, (**) — от всех остальных групп, (***) — от 1-й и 4-й групп.
Сроки гестации, на которых проводили токолитическую терапию, значимо не различались в группах исследования. Длина шейки матки, оцениваемая при УЗИ, в 1-й и 2-й группах оказалась достоверно меньше, чем в 3-й и 4-й (р < 0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между исходной длиной шейки матки и длительностью пролонгирования беременности в 3-й и 4-й группах (r = 0,4 для обеих групп). У женщин, получавших индометацин и нифедипин, длина шейки матки была больше, и в этих группах количество родов в доношенном сроке было больше, чем у пациенток, получавших другие препараты (p < 0,05).
У всех женщин проводили профилактику РДС плода. Курс профилактики был полностью завершен у всех пациенток только в группе индометацина (p < 0,05 при сравнении с остальными группами).
Самым распространенным осложнением в родах стало несвоевременное излитие околоплодных вод. Статистически значимых различий в частоте возникновения данного осложнения в исследуемых группах не было (р > 0,05). Дистресс плода диагностирован только в группах атосибана и нифедипина, частота его в этих двух группах статистически значимо не различалась (р > 0,05). Возможной причиной дистресса плода во всех случаях было тугое обвитие пуповины вокруг шеи.
Во всех группах значимо преобладало родоразрешение через естественные родовые пути. Кесаревым сечением завершились роды у 6,25% женщин в 1-й (показание — поперечное положение плода), у 16,7% во 2-й группе (показание — дистресс плода), у 20,0% в 3-й (показания: 15,0% — дистресс плода, 5,0% — задний асинклитизм), у 26,7% в 4-й группе (показания — несостоятельный рубец на матке, предлежание петель пуповины, неиммунная водянка плода, предлежание плаценты).
Следует отметить, что выраженных побочных эффектов при использовании препаратов не было.
При анализе транспортного токолиза, который был проведен 33,3% беременных, обнаружилось, что только у 3 (14,3%) пациенток не был полностью завершен курс профилактики РДС дексаметазоном. Эти случаи токолиза признаны неэффективными. Средний срок беременности при неэффективности токолиза составил 30,3 ± 2,1 (28–32) недели. Из трех случаев неэффективного токолиза в двух он был проведен нифедипином и в одном — гексопреналином. Таким образом, частота неэффективности транспортного токолиза нифедипином составила 22,2% (2 из 9), гексопреналином — 33,3% (1 из 3), а транспортный токолиз у беременных с применением атосибана и индометацина был признан эффективным.
При анализе причин неэффективности транспортного токолиза прежде всего следует обратить внимание на акушерскую ситуацию (длину шейки матки или степень раскрытия маточного зева) на момент его начала и на длительность транспортировки. Из трех случаев незавершенной профилактики РДС в двух на момент начала токолиза маточный зев был раскрыт на 2 см, в одном имела место «зрелая» шейка матки. Во всех трех случаях длительность транспортировки составляла более 2 часов (на расстояние от 100 км до 230 км). При этом при эффективном применении атосибана для транспортировки средняя длительность перевода пациенток в сроках 30 и 32 недели с началом родовой деятельности в ОПЦ составила 2,5 ч, а расстояние — 130 км.
Данные о состоянии новорожденных после проведения токолитической терапии представлены в таблице 4.
Таблица 4
Оценка состояния новорожденных
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 2-й и 4-й групп.
При анализе клинической характеристики новорожденных четко прослеживается статистически значимо меньшая частота встречаемости преждевременных родов младенцев женского пола (p < 0,05).
Средняя масса тела новорожденных в группе индометацина была достоверно выше, чем в других группах, что объясняется изначально более длинной шейкой матки перед началом токолиза, бо́льшим сроком пролонгирования беременности и соответственно бо́льшим процентом родов в доношенном сроке в 4-й группе (прямая корреляционная связь: r = 0,44). Несмотря на то что новорожденных с экстремально низкой массой тела было значимо больше в группе атосибана (р < 0,05) и в большем проценте случаев курс профилактики дексаметазоном не был полностью завершен именно в этой группе, РДС чаще встречался в 1-й группе (токолиз гексопреналином) (р < 0,05), в ней чаще рождались дети с низкой массой тела и в большем проценте случаев был завершен полный курс профилактики РДС.
В группе гексопреналина асфиксия легкой степени на 1-й минуте наблюдалась существенно чаще (р < 0,01), чем в других группах, также достоверно больше было новорожденных с оценкой по шкале Апгар < 8 баллов и меньше детей с оценкой ≥ 8 баллов на 5-й минуте (р < 0,05 в обоих случаях).
По частоте развития средней и тяжелой асфиксии значимые различия между группами не выявлены. С учетом этих данных закономерным кажется и более высокая частота доказанного ацидоза у детей 1-й группы (pH крови < 7,2) (р < 0,05) и более частое проведение СРАР-терапии по сравнению с другими клиническими группами (прямая корреляционная связь: r = 0,32, р < 0,05).
При анализе маршрутизации детей, рожденных после проведения токолитической терапии, выявлено, что достоверные различия есть между всеми группами и по переводу детей в отделение патологии новорожденных, и по выписке домой (р < 0,05). Наибольшее количество новорожденных переведены в отделение патологии в группе гексопреналина. Зафиксированы 2 случая перинатальной смертности в группе атосибана (причина смерти — тяжелая внутриутробная инфекция у детей с очень низкой массой тела при рождении).
ОБСУЖДЕНИЕ
Снижение заболеваемости и смертности новорожденных остается важной медицинской и социальной проблемой, особенно при преждевременных родах. Спрогнозировать и предотвратить преждевременные роды в большинстве случаев не представляется возможным. Важно лишь выиграть время для транспортировки беременной и завершения курса профилактики РДС. Токолиз — единственный способ пролонгирования беременности и уменьшения числа неблагоприятных перинатальных исходов. Несмотря на широкий спектр токолитических препаратов, встает закономерный вопрос о выборе наиболее эффективного из них. К сожалению, на сегодняшний день, как показывает опыт российских и зарубежных коллег, широко представленный в современных публикациях, идеального препарата для этой цели не существует. По мнению V. Smith и соавт., все применяемые токолитики по своему эффекту превосходят плацебо, но при сравнении друг с другом никто из них не выигрывает [17].
Одним из показаний для токолитической терапии является транспортировка беременной в стационар 3-го уровня. В Ярославской области в течение 3 лет (2013–2015) с применением токолитиков была транспортирована 431 беременная, что позволило снизить в 2 раза частоту преждевременных родов на сроке до 33 недель в стационарах 2-й группы и исключить их в стационарах 1-й группы, обеспечив рождение 90% недоношенных до 33 недель в ОПЦ. Правильная маршрутизация помогла снизить частоту внутрижелудочковых кровоизлияний в структуре причин неонатальной смертности с 38,5% в 2013 г. до 7,1% в 2015 г. и саму перинатальную смертность недоношенных с 109,9‰ в 2013 г. до 89,6‰ в 2015 г.
Как показало наше исследование, при выборе препарата для токолиза при транспортировке беременной с преждевременными родами важную роль играют акушерская ситуация (длина шейки матки или степень раскрытия маточного зева) и удаленность стационара 3-го уровня. В связи с этим при переводе беременной с угрожающими преждевременными родами из акушерского стационара, находящегося на расстоянии более 100 км от ОПЦ, целесообразно использовать максимально эффективный препарат. В нашем исследовании при транспортировке им оказался атосибан. Мы не отметили какой-либо разницы в частоте побочных эффектов у беременных при применении всех исследуемых препаратов, тогда как по литературным данным наилучший профиль безопасности также продемонстрировал атосибан [18].
Другой важной составляющей транспортного токолиза является приемлемость введения препарата при движении по дорогам недостаточного качества. По этой причине именно нифедипин и индометацин могут быть использованы для проведения транспортного токолиза, особенно у беременных с сохраненной шейкой матки, поскольку они применяются в таблетированных формах. Однако из-за побочных эффектов этих лекарственных средств и отсутствия показаний в инструкции применение их ограничено и возможно только у женщин, не имеющих сопутствующих состояний, при которых данные препараты противопоказаны. Они могут назначаться только по решению консилиума с письменного согласия пациентки.
В нашем исследовании отмечен довольно большой удельный вес беременных, получивших токолитики и в последующем родоразрешившихся в доношенном сроке. Наибольшая доля срочных родов отмечена в группе индометацина — 53,4%. Эти данные согласуются с мнением экспертов American Congress of Obstetricians and Gynecologists [19], которые указывают на то, что около 50% всех беременных, госпитализированных с диагнозом угрожающих преждевременных родов, рожают в сроке более 37 недель. Важно подчеркнуть, что эффективность токолиза во многом определяется акушерской ситуацией на момент его начала. Так, по данным P. Rozenberg и соавт. [19], при угрожающих преждевременных родах и длине шейки матки 16 мм преждевременно родоразрешились все беременные, а при длине шейки матки 20 мм беременные с угрожающими преждевременными родами рожали только в срок после 37 недель. Нами была продемонстрирована прямая корреляционная связь между длиной шейки матки перед началом токолиза и длительностью пролонгирования беременности, при этом индометацин использовали в группе женщин с наибольшей длинной шейки матки, а атосибан — с наименьшей.
Наибольшая частота РДС новорожденного, асфиксии, ацидоза и более частое проведение СРАР-терапии были зарегистрированы в группе гексопреналина, несмотря на бо́льшее количество законченных курсов дексаметазона. По-нашему мнению, это может быть связано с особенностями фармакологического действия данного препарата, при введении которого повышается уровень гликемии у матери, и, возможно, поэтому опосредованно снижается интенсивность синтеза сурфактанта у плода.
Лучшие оценки новорожденных по шкале Апгар наблюдали в группах нифедипина и индометацина, что обусловлено прежде всего набольшим числом родов в доношенном сроке.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По результатам нашего исследования нельзя сделать однозначный вывод о том, что какой-либо вариант токолитической терапии обладает существенными преимуществами одновременно и в отношении неонатальных исходов, и в отношении пролонгирования беременности. Поэтому выбор токолитика является очень непростой задачей, требующей учета многих факторов, главные из которых — профиль безопасности, акушерская ситуация и необходимость длительной транспортировки беременной. Решение в конечном счете остается за лечащим врачом.
С целью повышения вероятности благоприятного исхода для ребенка, родившегося раньше срока, женщинам с клиническими признаками преждевременных родов в сроке гестации 24–34 недели проводится токолитическая терапия, которая способна пролонгировать беременность, что позволяет осуществить перевод пациентки в акушерский стационар 3-го уровня, а также профилактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденного путем введения матери кортикоидов [2, 5, 6].
По данным канадских неонатологов [7], рождение недоношенного ребенка в стационаре 1-го и 2-го уровня и его последующая транспортировка в стационар 3-го уровня в 1,7 раза повышают риск неонатальной смерти, в 2,2 раза — тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний и РДС — в 4,8 раза в сравнении с недоношенными, родившимися в стационаре 3-го уровня. В связи с этим крайне важно маршрутизировать беременную с угрожающими преждевременными родами в стационар 3-го уровня.
В Ярославской области транспортный токолиз применяют с 2013 г. в соответствии с Приказом Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области № 3288 от 31.12.2013 г. «О реализации порядка оказания акушерско-гинекологической помощи в учреждениях здравоохранения Ярославской области», в котором прописан и порядок проведения транспортного токолиза.
В настоящее время в России в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, зарегистрированы β-адреномиметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атоcибан). Согласно Приказу Минздрава РФ № 572н от 12.11.2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (далее — Приказ 572н), а также федеральному клиническому протоколу «Преждевременные роды» от 12.12.2013 г. (далее — протокол «Преждевременные роды»), для токолиза применяют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) и ингибиторы циклооксигеназы (индометацин), которые не зарегистрированы в России как токолитики и поэтому могут использоваться только по жизненным показаниям по решению консилиума и с письменного информированного согласия пациентки.
С 1990-х гг. наиболее распространенным препаратом, применявшимся для токолиза, была сернокислая магнезия. Однако, как показали систематический Кокрейновский обзор и оценка 19 рандомизированных клинических исследований, «токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2–7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [8].
Имеется много публикаций, посвященных сравнительному анализу эффекта препаратов для токолитической терапии [9–14]. При этом на сегодняшний день нет однозначных и четких выводов о преимуществах одного варианта токолитической терапии перед другими в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов [2, 15]. Кроме того, несмотря на существование множества современных средств токолиза, частота преждевременных родов не уменьшается [1, 5, 16]. В связи с этим мы решили провести исследование, цель которого — сравнить эффективность различных вариантов токолитической терапии у женщин с преждевременными родами в отношении пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов, в том числе при проведении транспортного токолиза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ 621 преждевременных родов в ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» (далее — ОПЦ) за 2015 г. (12,5% от общего количества родов в ОПЦ — 4952). Из 621 в 120 (19,3%) случаях токолиз начинали за пределами ОПЦ — на 1-м или 2-м уровне, и беременные были транспортированы в стационар 3-го уровня на фоне токолитической терапии. Всего в Ярославской области в 2015 г. частота преждевременных родов составила 6,6% (1027).
В итоге в исследование вошли 63 женщины, 21 (33,3%) из которых была транспортирована в ОПЦ на фоне токолитической терапии.
Критерии включения:
- удовлетворительное состояние матери и плода;
- срок гестации от 24 недель до 33 недель и 6 дней в соответствии с протоколом «Преждевременные роды»;
- диагноз угрожающих и начинающихся преждевременных родов по определению маточной активности (не менее 4 схваток продолжительностью 30 секунд и более за 30 минут наблюдения), длине шейки матки по данным трансвагинального УЗИ 2,5 см и менее, динамическому изменению со стороны шейки матки (укорочение, размягчение, сглаживание) или раскрытию маточного зева не более 3 см;
- интактный плодный пузырь;
- проведение токолитической терапии согласно протоколу «Преждевременные роды» и федеральному клиническому протоколу «Организация медицинской эвакуации при преждевременных родах» от 21.09.2015 г.;
- наличие информированного согласия беременной при применении нифедипина и индометацина.
- беременных с начавшимися преждевременными родами (раскрытие маточного зева 3 см и более);
- пациенток с преждевременными родами, у которых токолитическая терапия не проводилась из-за имеющихся противопоказаний (дистресса плода, хориоамнионита, преждевременной отслойки плаценты, состояния, когда пролонгирование беременности нецелесообразно (эклампсия, преэклампсия, тяжелая экстрагенитальная патология матери), пороков развития плода, несовместимых с жизнью; антенатальной гибели плода);
- женщин с многоплодной беременностью.
- 1-я группа: 16 женщин, препаратом выбора для токолиза у которых стал гексопреналин, 3 из них были доставлены в ОПЦ из стационаров 1-го и 2-го уровня;
- 2-я группа: 12 беременных, у которых для токолиза использовали атосибан, 2 из них были транспортированы из стационара 2-го уровня;
- 3-я группа: 20 пациенток, получавших нифедипин, у 9 из них токолиз начат в стационарах 1-го и 2-го уровня;
- 4-я группа: 15 женщин, для токолиза у которых был выбран индометацин, у 7 из них токолиз начат в стационарах 1-го и 2-го уровня (с письменного согласия беременной и после согласования с врачебной комиссией препарат применяли до срока 34 недели с последующей доплерометрией кровотока в боталловом протоке плода в течение 1 недели).
Обследование беременных при преждевременных родах проводили в соответствии с Приказом № 572н. Обследование новорожденных включало измерение антропометрических данных, оценку по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, оценку кислотно-основного состояния пуповинной крови, определение объема проводимых реанимационных мероприятий в соответствии с Письмом Минздрава РФ от 21.04.2010 г. № 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».
Профилактику РДС плода производили по схеме: три дозы дексаметазона в/м по 8 мг через 8 часов.
Эффективность токолитической терапии оценивали по сроку пролонгирования беременности, состоянию новорожденного, а также по тому, был завершен или нет курс профилактики РДС.
Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ Statistica 10. Вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (SD) для количественных данных при нормальном распределении. Для оценки достоверности различий абсолютных и относительных показателей между группами применяли непараметрический тест Манна — Уитни (U-тест). Корреляционный анализ проводили при помощи непараметрического метода Спирмена (R). При корреляционном анализе связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции r ≥ 0,7, как имеющую среднюю силу — при r = 0,3–0,69 и как слабую при r ≤ 0,29. Различия считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование в соответствие с критериями были включены 63 женщины в возрасте от 19 до 44 лет.
Из общего количества родов 87,3% были в головном предлежании, 11,1% — в тазовом предлежании (1,6% — ножное, 6,3% — чисто ягодичное, 3,2% — смешанно ягодичное), 1,6% — в поперечном положении.
Проведенный клинико-анамнестический анализ показал, что группы были сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст участниц 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп — 28,6 ± 6,1, 28,5 ± 5,0, 30,7 ± 4,8 и 31,5 ± 4,3 года соответственно, средний возраст менархе — 13,4 ± 1,1, 13,3 ± 1,1, 13,3 ± 1,6 и 13,3 ± 1,0 года соответственно.
Сводные данные о соматическом и акушерско-гинекологическом анамнезах в клинических группах представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин, n (%)
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 1-й и 3-й групп.
Клинические группы достоверно не различались по наличию многих осложнений течения беременности. Однако следует отметить значимое превалирование бактериурии, вагинитов и угрозы выкидыша в группе гексопреналина (табл. 2).
Таблица 2
Особенности течения данной беременности, n (%)
* Отличие от всех остальных групп статистически значимо (р < 0,05).
Данные об условиях начала проведения токолитической терапии и ее эффективности приведены в таблице 3.
Таблица 3
Условия начала проведения и эффективность токолитической терапии
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от 1-й и 2-й групп, (**) — от всех остальных групп, (***) — от 1-й и 4-й групп.
Сроки гестации, на которых проводили токолитическую терапию, значимо не различались в группах исследования. Длина шейки матки, оцениваемая при УЗИ, в 1-й и 2-й группах оказалась достоверно меньше, чем в 3-й и 4-й (р < 0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между исходной длиной шейки матки и длительностью пролонгирования беременности в 3-й и 4-й группах (r = 0,4 для обеих групп). У женщин, получавших индометацин и нифедипин, длина шейки матки была больше, и в этих группах количество родов в доношенном сроке было больше, чем у пациенток, получавших другие препараты (p < 0,05).
У всех женщин проводили профилактику РДС плода. Курс профилактики был полностью завершен у всех пациенток только в группе индометацина (p < 0,05 при сравнении с остальными группами).
Самым распространенным осложнением в родах стало несвоевременное излитие околоплодных вод. Статистически значимых различий в частоте возникновения данного осложнения в исследуемых группах не было (р > 0,05). Дистресс плода диагностирован только в группах атосибана и нифедипина, частота его в этих двух группах статистически значимо не различалась (р > 0,05). Возможной причиной дистресса плода во всех случаях было тугое обвитие пуповины вокруг шеи.
Во всех группах значимо преобладало родоразрешение через естественные родовые пути. Кесаревым сечением завершились роды у 6,25% женщин в 1-й (показание — поперечное положение плода), у 16,7% во 2-й группе (показание — дистресс плода), у 20,0% в 3-й (показания: 15,0% — дистресс плода, 5,0% — задний асинклитизм), у 26,7% в 4-й группе (показания — несостоятельный рубец на матке, предлежание петель пуповины, неиммунная водянка плода, предлежание плаценты).
Следует отметить, что выраженных побочных эффектов при использовании препаратов не было.
При анализе транспортного токолиза, который был проведен 33,3% беременных, обнаружилось, что только у 3 (14,3%) пациенток не был полностью завершен курс профилактики РДС дексаметазоном. Эти случаи токолиза признаны неэффективными. Средний срок беременности при неэффективности токолиза составил 30,3 ± 2,1 (28–32) недели. Из трех случаев неэффективного токолиза в двух он был проведен нифедипином и в одном — гексопреналином. Таким образом, частота неэффективности транспортного токолиза нифедипином составила 22,2% (2 из 9), гексопреналином — 33,3% (1 из 3), а транспортный токолиз у беременных с применением атосибана и индометацина был признан эффективным.
При анализе причин неэффективности транспортного токолиза прежде всего следует обратить внимание на акушерскую ситуацию (длину шейки матки или степень раскрытия маточного зева) на момент его начала и на длительность транспортировки. Из трех случаев незавершенной профилактики РДС в двух на момент начала токолиза маточный зев был раскрыт на 2 см, в одном имела место «зрелая» шейка матки. Во всех трех случаях длительность транспортировки составляла более 2 часов (на расстояние от 100 км до 230 км). При этом при эффективном применении атосибана для транспортировки средняя длительность перевода пациенток в сроках 30 и 32 недели с началом родовой деятельности в ОПЦ составила 2,5 ч, а расстояние — 130 км.
Данные о состоянии новорожденных после проведения токолитической терапии представлены в таблице 4.
Таблица 4
Оценка состояния новорожденных
Примечание. Отличия статистически значимы (р < 0,05): (*) — от всех остальных групп, (**) — от 2-й и 4-й групп.
При анализе клинической характеристики новорожденных четко прослеживается статистически значимо меньшая частота встречаемости преждевременных родов младенцев женского пола (p < 0,05).
Средняя масса тела новорожденных в группе индометацина была достоверно выше, чем в других группах, что объясняется изначально более длинной шейкой матки перед началом токолиза, бо́льшим сроком пролонгирования беременности и соответственно бо́льшим процентом родов в доношенном сроке в 4-й группе (прямая корреляционная связь: r = 0,44). Несмотря на то что новорожденных с экстремально низкой массой тела было значимо больше в группе атосибана (р < 0,05) и в большем проценте случаев курс профилактики дексаметазоном не был полностью завершен именно в этой группе, РДС чаще встречался в 1-й группе (токолиз гексопреналином) (р < 0,05), в ней чаще рождались дети с низкой массой тела и в большем проценте случаев был завершен полный курс профилактики РДС.
В группе гексопреналина асфиксия легкой степени на 1-й минуте наблюдалась существенно чаще (р < 0,01), чем в других группах, также достоверно больше было новорожденных с оценкой по шкале Апгар < 8 баллов и меньше детей с оценкой ≥ 8 баллов на 5-й минуте (р < 0,05 в обоих случаях).
По частоте развития средней и тяжелой асфиксии значимые различия между группами не выявлены. С учетом этих данных закономерным кажется и более высокая частота доказанного ацидоза у детей 1-й группы (pH крови < 7,2) (р < 0,05) и более частое проведение СРАР-терапии по сравнению с другими клиническими группами (прямая корреляционная связь: r = 0,32, р < 0,05).
При анализе маршрутизации детей, рожденных после проведения токолитической терапии, выявлено, что достоверные различия есть между всеми группами и по переводу детей в отделение патологии новорожденных, и по выписке домой (р < 0,05). Наибольшее количество новорожденных переведены в отделение патологии в группе гексопреналина. Зафиксированы 2 случая перинатальной смертности в группе атосибана (причина смерти — тяжелая внутриутробная инфекция у детей с очень низкой массой тела при рождении).
ОБСУЖДЕНИЕ
Снижение заболеваемости и смертности новорожденных остается важной медицинской и социальной проблемой, особенно при преждевременных родах. Спрогнозировать и предотвратить преждевременные роды в большинстве случаев не представляется возможным. Важно лишь выиграть время для транспортировки беременной и завершения курса профилактики РДС. Токолиз — единственный способ пролонгирования беременности и уменьшения числа неблагоприятных перинатальных исходов. Несмотря на широкий спектр токолитических препаратов, встает закономерный вопрос о выборе наиболее эффективного из них. К сожалению, на сегодняшний день, как показывает опыт российских и зарубежных коллег, широко представленный в современных публикациях, идеального препарата для этой цели не существует. По мнению V. Smith и соавт., все применяемые токолитики по своему эффекту превосходят плацебо, но при сравнении друг с другом никто из них не выигрывает [17].
Одним из показаний для токолитической терапии является транспортировка беременной в стационар 3-го уровня. В Ярославской области в течение 3 лет (2013–2015) с применением токолитиков была транспортирована 431 беременная, что позволило снизить в 2 раза частоту преждевременных родов на сроке до 33 недель в стационарах 2-й группы и исключить их в стационарах 1-й группы, обеспечив рождение 90% недоношенных до 33 недель в ОПЦ. Правильная маршрутизация помогла снизить частоту внутрижелудочковых кровоизлияний в структуре причин неонатальной смертности с 38,5% в 2013 г. до 7,1% в 2015 г. и саму перинатальную смертность недоношенных с 109,9‰ в 2013 г. до 89,6‰ в 2015 г.
Как показало наше исследование, при выборе препарата для токолиза при транспортировке беременной с преждевременными родами важную роль играют акушерская ситуация (длина шейки матки или степень раскрытия маточного зева) и удаленность стационара 3-го уровня. В связи с этим при переводе беременной с угрожающими преждевременными родами из акушерского стационара, находящегося на расстоянии более 100 км от ОПЦ, целесообразно использовать максимально эффективный препарат. В нашем исследовании при транспортировке им оказался атосибан. Мы не отметили какой-либо разницы в частоте побочных эффектов у беременных при применении всех исследуемых препаратов, тогда как по литературным данным наилучший профиль безопасности также продемонстрировал атосибан [18].
Другой важной составляющей транспортного токолиза является приемлемость введения препарата при движении по дорогам недостаточного качества. По этой причине именно нифедипин и индометацин могут быть использованы для проведения транспортного токолиза, особенно у беременных с сохраненной шейкой матки, поскольку они применяются в таблетированных формах. Однако из-за побочных эффектов этих лекарственных средств и отсутствия показаний в инструкции применение их ограничено и возможно только у женщин, не имеющих сопутствующих состояний, при которых данные препараты противопоказаны. Они могут назначаться только по решению консилиума с письменного согласия пациентки.
В нашем исследовании отмечен довольно большой удельный вес беременных, получивших токолитики и в последующем родоразрешившихся в доношенном сроке. Наибольшая доля срочных родов отмечена в группе индометацина — 53,4%. Эти данные согласуются с мнением экспертов American Congress of Obstetricians and Gynecologists [19], которые указывают на то, что около 50% всех беременных, госпитализированных с диагнозом угрожающих преждевременных родов, рожают в сроке более 37 недель. Важно подчеркнуть, что эффективность токолиза во многом определяется акушерской ситуацией на момент его начала. Так, по данным P. Rozenberg и соавт. [19], при угрожающих преждевременных родах и длине шейки матки 16 мм преждевременно родоразрешились все беременные, а при длине шейки матки 20 мм беременные с угрожающими преждевременными родами рожали только в срок после 37 недель. Нами была продемонстрирована прямая корреляционная связь между длиной шейки матки перед началом токолиза и длительностью пролонгирования беременности, при этом индометацин использовали в группе женщин с наибольшей длинной шейки матки, а атосибан — с наименьшей.
Наибольшая частота РДС новорожденного, асфиксии, ацидоза и более частое проведение СРАР-терапии были зарегистрированы в группе гексопреналина, несмотря на бо́льшее количество законченных курсов дексаметазона. По-нашему мнению, это может быть связано с особенностями фармакологического действия данного препарата, при введении которого повышается уровень гликемии у матери, и, возможно, поэтому опосредованно снижается интенсивность синтеза сурфактанта у плода.
Лучшие оценки новорожденных по шкале Апгар наблюдали в группах нифедипина и индометацина, что обусловлено прежде всего набольшим числом родов в доношенном сроке.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По результатам нашего исследования нельзя сделать однозначный вывод о том, что какой-либо вариант токолитической терапии обладает существенными преимуществами одновременно и в отношении неонатальных исходов, и в отношении пролонгирования беременности. Поэтому выбор токолитика является очень непростой задачей, требующей учета многих факторов, главные из которых — профиль безопасности, акушерская ситуация и необходимость длительной транспортировки беременной. Решение в конечном счете остается за лечащим врачом.
