ВВЕДЕНИЕ
Актуальность изучения и пристального внимания к проблеме преждевременных родов (ПР) определяется отсутствием тенденции к снижению их частоты. Обзор литературы показал, что прогноз, этиология, патогенез и диагностика данного акушерского осложнения являются недостаточно изученными и противоречивыми. Проблема поздних ПР (ППР) занимает лидирующую позицию в современном акушерстве и перинатологии. В настоящее время не существует однозначного мнения и идентичных подходов в прогнозировании самопроизвольных ППР (ППСР). Это препятствует созданию единого алгоритма действий по их предотвращению.
По данным Всемирной организации здравоохранения1, ежегодно в мире преждевременно рождается около 15 млн детей, что составляет более 10% всех рожденных, и почти 1 млн из них умирает в результате осложнений при ПР. Распространенность ПР варьирует от 5 до 18% в 184 странах, при этом в России она остается относительно стабильной в течение последних 10 лет (не превышает 5%) и в 2020 г. составила 59,9 тыс. новорожденных от общего количества родов (1220,8 тыс. новорожденных)[1, 2]. Это свидетельствует, вероятно, не о достижениях в борьбе с ПР, а об особенностях учета — игнорировании и недоучете новорожденных, появившихся на свет раньше срока, особенно родившихся мертвыми или погибших в первые часы жизни[3].
ППР относятся к одной из нерешенных мировых проблем современного акушерства и перинатологии. На долю ППР (340–366 нед) приходится в среднем 70–75% ПР[4]. При этом большинство ППР в соответствии с причиной их возникновения являются спонтанными (60%), возникающими либо в результате развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре (35%), либо в результате излития околоплодных вод при отсутствии регулярной родовой деятельности (25%)[5]. Остальные 40% приходятся на индуцированные ППР по показаниям со стороны плода и/или матери.
Несмотря на то что рожденные на сроке 340–366 нед дети по своим антропометрическим и клиническим данным сходны с доношенными новорожденными, они имеют более высокие показатели заболеваемости как в раннем неонатальном периоде, так и в долгосрочной перспективе[6]. У новорожденных позднего недоношенного гестационного возраста наиболее часто встречаются респираторные и инфекционно-воспалительные заболевания, гипербилирубинемия, гипогликемия, неврологические и метаболические нарушения, проблемы питания и вскармливания[7]. Наблюдение за поздними недоношенными новорожденными сопряжено с недооценкой их клинического состояния со стороны медицинского персонала2. Согласно последним рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (2015)3 и протоколам Американской ассоциации гинекологов (ACOG, 2021)[8], основной вектор внимания направлен на улучшение качества оказания помощи беременным при угрожающем преждевременном родоразрешении до срока 340 нед. Видимо, это обусловлено тем, что выживаемость детей, родившихся в срок, отличается не более чем на 1% от таковой у поздних недоношенных новорожденных. Таким образом, увеличение числа поздних недоношенных новорожденных тесно связано с пролонгированием беременности по акушерским показаниям до 340 нед.
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПОЗДНИХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ САМОПРОИЗВОЛЬНЫХ РОДОВ
Множество разноплановых исследований направлены на расширение знаний об этиологии и патогенезе ПР, стратификацию риска их развития, создание новых высокочувствительных и высокоспецифичных методов диагностики данного осложнения и пролонгирования беременности, однако существенного снижения частоты ПР за последние 50 лет добиться не удалось[9]. Остаются высокими затраты на выхаживание недоношенных детей[10]. Разработку профилактических мероприятий ПР усложняет многокомпонентность проблемы и выход ее за медицинские рамки[3]. Несмотря на активное изучение ПР как проблемы мирового масштаба, не существует единой концепции прогнозирования ППСР[1, 11]. Следовательно, не до конца ясен алгоритм действий по их предупреждению.
В настоящий момент выделяют основные причинные факторы ППСР[12]: наличие инфекции; истмико-цервикальная недостаточность; тромбофилические нарушения, приводящие к отслойке нормально или низко расположенной плаценты и тромбозам в ней; аномалии развития и травмы матки; стресс беременной и/или плода, который обусловлен наличием как осложнений текущей беременности, в том числе плацентарной недостаточности, так и экстрагенитальных заболеваний; факторы, ведущие к перерастяжению матки. Нарушение маточно-плацентарного кровообращения вызывает неоспоримый интерес у исследователей в области прикладной и фундаментальной медицины, поскольку увеличивает риск ПР, негативно сказывается на росте плода и приводит к задержке его развития[13].
Комбинированный скрининг I триместра осуществляется в установленные сроки (110–136 нед гестации)[14] и необходим для выявления женщин высокой группы риска по преэклампсии, а также плодов с хромосомными аномалиями и пороками развития[15]. К первому пренатальному скринингу относятся ультразвуковое исследование и анализ крови на определение биохимических материнских сывороточных маркеров — связанного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А) и свободной бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ)4.
Результаты материнских сывороточных маркеров биохимического скрининга I триместра выражают в МоМ (от англ. multiples of median — значение, показывающее то, насколько от медианы отклоняется индивидуальный результат теста). Для медиан референсными значениями являются показатели от 0,5 до 2,0 МоМ[16].
PAPP-A относится к классу металлопротеиназ и содержит в своей структуре цинк[17]. РАРР-А вырабатывается при беременности в наружном слое плаценты и в децидуальной оболочке за счет клеток соединительной ткани; в сыворотке крови женщины обнаруживается в виде высокомолекулярной белковой фракции. Фермент PAPP-A имеет способность отщеплять от инсулиноподобного фактора роста (ИФР) белковые фрагменты, а также повышать биологическую активность ИФР, опосредуя инвазию трофобласта в децидуальную оболочку[18]. Благодаря регулировке транспорта глюкозы и аминокислот в ворсинах хориона PAPP-A обеспечивает полноценный рост и развитие плаценты[18]. В первые дни после имплантации РАРР-А начинает определяться в сыворотке крови беременной. В норме его уровень повышается в соответствии с гестационным возрастом, удваиваясь каждые 3–4 дня на протяжении первых 12 нед беременности. Максимального уровня концентрация РАРР-А достигает к концу III триместра беременности[19].
Опубликовано множество статей, касающихся изучения материнских маркерных сывороточных белков при ППСР. Известно, что изменение их концентрации в крови при проведении биохимического скрининга в I триместре (110–136 нед гестации) у морфологически и хромосомно нормальных плодов приводит к акушерским осложнениям: преэклампсии, выкидышу, ПР, задержке роста плода и маловесности к сроку гестации. Интересно, что при физиологическом течении беременности высокому уровню β-ХГЧ соответствуют высокие концентрации РАРР-А и наоборот [20]. Таким образом, в норме наблюдаются однонаправленные изменения концентраций материнских сывороточных маркеров. Осложненное течение беременности позволяют прогнозировать разнонаправленные изменения этих данных. Поэтому имеющиеся знания могут представлять прогностическую ценность для выявления высоких групп риска беременных женщин по развитию вышеуказанных акушерских осложнений на основании результатов комбинированного первого скрининга с оценкой материнских маркерных сывороточных белков[20].
Исследования А.Н. Маркеловой и соавт. показали, что у пациенток со сниженной концентрацией PAPP-A и пониженным уровнем β-ХГЧ выявлялись нарушения маточно-плацентарного кровотока по данным допплерометрии на 28–32 нед беременности[17]. Наиболее важное значение имеет сочетание снижения концентрации РАРР-А с пониженным пульсационным индексом маточных артерий в сроки проведения комбинированного скрининга I триместра, что повышает диагностическую значимость прогнозирования развития ППСР, преэклампсии и задержки роста плода в 3–4 раза[20, 21].
Не может остаться незамеченной распространенность диагноза «угроза ПР», который обычно определяется по субъективным признакам и является частой причиной необоснованной госпитализации беременных[22]. Имеются убедительные данные о том, что новорожденные, родившиеся доношенными после истинной угрозы ПР, с большей вероятностью будут маленькими для гестационного возраста и будут подвергаться большему риску нарушений нервной системы[23], синдрома дефицита внимания с гиперактивностью[24] и аутизма[25]. Кроме того, в их плацентах чаще отмечаются изменения, характерные для нарушенной перфузии сосудов[26, 27].
В ходе исследования P. Prasad и соавт. в плазме крови беременных были определены концентрации PAPP-A, PAPP-A2 и инсулиноподобного фактора роста (ИФР) 1 и 4[22]. У женщин с угрозой ПР в течение беременности (независимо от исхода родов) выявлялись более низкие средние концентрации PAPP-A2 и ИФР-1 в плазме крови (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой[22].
Таким образом, при истинной угрозе ПР задействуется система ИФР и подтверждается мнение о том, что это состояние является патологическим даже для тех женщин, которые родили в срок. Эти наблюдения позволяют предположить, что истинная угроза ПР может прогнозировать дальнейшие осложнения текущей беременности со стороны как плода, так и материнского организма.
Крупное исследование V. Giorgione и соавт., включавшее 11 437 женщин, продемонстрировало интересные результаты[28]. Женщины, родившие преждевременно, по сравнению с теми, кто родил в срок, имели более высокий риск преждевременной тромбоэмболии легочной артерии (19,4 и 6,6% соответственно; р < 0,0001), более высокое среднее артериальное давление (87,7 и 86,0 мм рт. ст. соответственно; р < 0,0001), более высокие показатели пульсационного индекса маточных артерий (0,99 и 0,92 MoM соответственно; р < 0,0001) и более низкие показатели PAPP-A (0,89 и 1,08 MoM соответственно; р < 0,0001)[28]. Важно, что у женщин с ППСР во время комбинированного скрининга I триместра концентрации PAPP-A были ниже, а показатели пульсационного индекса маточных артерий, наоборот, выше по сравнению с теми, кто родил в срок[29]. Кроме того, при ППСР признаки нарушения кровообращения плацентарного ложа и физиологической трансформации миометриальных сегментов спиральных артерий по допплерометрии выявлялись чаще[28, 30].
Плацентарный фактор роста (PlGF) экспрессируется преимущественно в плаценте и относится к семейству эндотелиальных факторов роста[31]. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) представляет собой белок, играющий важную роль в формировании сосудистой сети эмбриона[32]. При этом PlGF и sFlt-1 по-разному экспрессируются в плаценте во время беременности. sFlt-1 ингибирует процесс ангиогенеза, а также благодаря своим адгезивным свойствам взаимодействует с рецепторсвязывающими доменами PlGF и эндотелиальных факторов роста, блокирует их на поверхности клеток и приводит к эндотелиальной дисфункции при повышении своей экспрессии[33].
S. Hussein и соавт. провели исследование, в котором у женщин с ПР и с доношенной беременностью изучали экспрессию PlGF и sFlt-1 и соотношение sFlt-1/PlGF[34]. Установлено, что при ПР по сравнению с контрольной группой как sFlt-1 (p = 0,0014), так и PlGF (p = 0,0032) были значительно снижены, в то время как значительно (p = 0,0008) увеличено было соотношение sFlt-1/PIGF[34].
В исследование C.P.H. Chiu и соавт. было включено 9298 случаев одноплодной беременности. Интересно, что медиана показателей PlGF и PAPP-A была значительно снижена как у женщин со спонтанными ПР на сроке < 37 нед, так и у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек вне зависимости от срока родоразрешения[29].
Аналогичные результаты продемонстрированы в ряде других исследований[35, 36]. Таким образом, снижение экспрессии sFlt-1, PlGF и PAPP-A и диаметрально противоположное повышение соотношения sFlt-1/PlGF может являться потенциальным биомаркером для прогнозирования ПР, в том числе ППСР.
В настоящее время активно проводятся исследования с применением «омиксных» технологий. Благодаря полученным данным удалось выявить гены и изменения транскриптома в периферической крови беременных, которые могут расширить спектр неинвазивной диагностики ПР. При проведении транскриптомного анализа плаценты у женщин с ПР C. Couture и соавт. обнаружили 102 дифференциально экспрессируемых гена[37]. Также при ПР было выявлено повышение CD3–-клеток и подмножеств моноцитов и снижение количества CD3+-клеток наряду с Th17-подмножествами CD4+-лимфоцитов, увеличение содержания в плазме, плаценте и плодных оболочках (в первую очередь в амнионе) провоспалительных медиаторов: интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α[37].
Исследование A.G. Paquette и соавт. было направлено на идентификацию генов, экспрессия которых в плаценте связана с ранними и поздними спонтанными ПР[5]. В общей сложности исследователи идентифицировали 1728 генов, 9 из которых были значительно снижены при ПР, и наиболее сильные ассоциации были связаны с плацентарной экспрессией IL1B, ALPL и CRLF1. Учеными было выявлено снижение экспрессии указанных генов в ключевых сигнальных путях, которые необходимы для роста и функционирования плаценты, что может быть связано с этиологией спонтанных ПР[5].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вопрос о маркерных сывороточных белках при ППСР из-за большого количества противоречий и отсутствия убедительной доказательной базы остается открытым, дискутабельным и контраверсионным. Исследования, пытающиеся пролить свет на этот вопрос, носят преимущественно экспериментальный характер. Медицинские и социально-экономические проблемы, ассоциированные с ППР, определяют актуальность в углублении изучения клинико-анамнестических факторов риска ППСР.
Создание статистически обоснованных критериев прогнозирования и ранней диагностики ППСР с применением малоинвазивных и неинвазивных методов обследования и своевременное выполнение организационных и лечебных мероприятий дадут возможность снизить риск неблагоприятных исходов ППСР как для плода и новорожденного, так и для женщины.
Поступила: 24.01.2024
Принята к публикации: 05.03.2024
________
1 World Health Organization, Geneva. WHO recommendations for care of the preterm or low birth weight infant. 2022. URL: https://www.who.int/news-room/events/detail/2022/11/17/default-calendar/launch-of-the-who-recommendations-for-care-of-the-preterm-or-low-birth-weight-infant
2 ВОЗ. Преждевременные роды. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth
3 World Health Organization, WHO Library Cataloguing-in-Publication. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. 2015. P. 98. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/183037/9789241508988_eng.pdf?sequence=1
4 Приказ Минздрава России от 20.10.2020 № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинекология"».
