Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Персистирование эозинофильного фенотипа при легком течении бронхиальной астмы в дошкольном возрасте

DOI:10.31550/1727-2378-2019-160-5-47-51
Библиографическая ссылка: Федоров И.А., Рыбакова О.Г. Персистирование эозинофильного фенотипа при легком течении бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста // Доктор.Ру. 2019. № 5 (160). С. 47–51. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-160-5-47-51
Персистирование эозинофильного фенотипа при легком течении бронхиальной астмы в дошкольном возрасте
13 Мая 17:49

Цель исследования: изучить в динамике особенности воспалительного фенотипа и цитоиммунологических показателей индуцированной мокроты (ИнМ) у детей дошкольного возраста с легкой персистирующей бронхиальной астмой (БА).

Дизайн: проспективное когортное исследование.

Материалы и методы. В течение 2 лет наблюдались 53 ребенка с легкой персистирующей БА в возрасте от 1,5 года до 5 лет (группа БА). Группу сравнения составили 20 детей того же возраста без аллергических заболеваний. В начале и в конце исследования было проведено определение уровней эозинофилов общего анализа крови, общего иммуноглобулина E крови, клеточного состава назального секрета (НС) и ИнМ, иммунологических факторов ИнМ.

Результаты. У большинства детей с БА на всем протяжении исследования отмечались высокие уровни эозинофилов НС (≥ 5%) и эозинофилов ИнМ (≥ 2,5%). У 60% детей с БА в начале и в конце исследования преобладал эозинофильный воспалительный фенотип ИнМ, распространенность смешанного воспалительного фенотипа ИнМ к концу исследования статистически значимо не изменялась (р > 0,05). Уровни провоспалительных факторов ИнМ у детей с БА были статистически значимо (р < 0,05) выше, чем в группе сравнения, как в начале исследования, так и в период ремиссии БА.

Заключение. Выявленные изменения свидетельствуют о наличии персистирующего воспаления при БА, которое сохраняется даже в период ремиссии легкой БА.

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Федоров Игорь Анатольевич — д. м. н., доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии им. Н.С. Тюриной ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 16. eLIBRARY.RU SPIN: 4305-6948. E-mail: ifedorov@mail.ru

Рыбакова Ольга Геннадьевна — к. м. н., ассистент кафедры пропедевтики детских болезней и педиатрии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454092, г. Челябинск, ул. Рылеева, д. 10. eLIBRARY.RU SPIN: 1334-6396. E-mail: gallo53@mail.ru

Бронхиальная астма (БА) является мультифакторным заболеванием, и основные аспекты ее патофизиологии в настоящее время активно изучаются. Один из таких аспектов — аллергическое воспаление, которое часто охватывает всю респираторную систему и является главной отличительной чертой БА: оно персистирует и поэтому выявляется даже в межприступный период и в период ремиссии вне зависимости от тяжести течения заболевания [1, 2]. Одной из причин персистирования воспаления при БА является процесс ремоделирования дыхательных путей, который обнаруживается при любой степени тяжести заболевания, во всех возрастных группах и представляет собой не только следствие циклов повреждения и репарации при аллергическом воспалении, но и независимый фактор, поддерживающий воспаление при БА [2–4].

Эозинофилы считаются основными клетками, способствующими запуску и поддержанию аллергического воспаления дыхательных путей при БА. Высвобождаемые ими биологически активные субстанции — эозинофильный катионный протеин (ЭКП), большой основной протеин — приводят к повреждению и нарушению функции реснитчатого эпителия, развитию неспецифической бронхиальной гиперреактивности и поддерживают процесс ремоделирования дыхательных путей [1, 2, 5]. Эозинофилы определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, мокроте и биопсийном материале не только во время обострения, но и в период ремиссии заболевания [1, 5–7]. В настоящее время некоторыми учеными принято выделять воспалительные фенотипы БА, в основу их разделения положен клеточный состав индуцированной мокроты (ИнМ) [5, 7].

Цель исследования: изучить в динамике особенности воспалительного фенотипа и цитоиммунологических показателей индуцированной мокроты у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой легкого персистирующего течения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В двухлетнее проспективное когортное исследование включались дети, поступившие на обследование и лечение в детские аллергологическое и кардиологическое отделения Городской клинической больницы № 1 (г. Челябинск).

В группу БА входили 53 ребенка в возрасте от 1,5 года до 5 лет (средний возраст — 3,0 ± 1,3 года) с легкой персистирующей БА. Эта группа была сформирована методом случайной выборки из пациентов, которым по результатам обследования у аллерголога-иммунолога был выставлен диагноз «бронхиальная астма, легкое персистирующее течение» с назначением базисной терапии низкими дозами ингаляционных и назальных глюкокортикостероидов [1]. Пациенты с БА регулярно осматривались аллергологом с целью оценки эффективности базисной терапии и, при необходимости, ее пересмотра (step-down). Контролируемость БА оценивалась с помощью опросника TRACK, разработанного для оценки респираторных симптомов и контроля БА у детей младше 5 лет [1].

Группу сравнения составили 20 детей того же возраста без аллергических заболеваний и без эпизодов острого обструктивного бронхита в анамнезе.
На всех детей была заполнена персональная анкета, в начале исследования (перед назначением базисной терапии) и в конце исследования (во время перерыва в приеме базисной терапии) проводилось определение уровней эозинофилов общего анализа крови, общего IgЕ крови, клеточного состава назального секрета (НС) и ИнМ, иммунологических факторов ИнМ (IgG4, IgE, IL-1β, IL-4, IL-8, IL-13, TNF-α, IFN-γ, NOx — суммарное количество нитритов и нитратов).

Статистический анализ полученных результатов проводили при помощи пакетов статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, США, 2001). Для описания количественных признаков в выборке рассчитывали медиану и интерквартильный размах (Me [25%–75%]). Для сравнительного анализа данных при распределении количественных признаков, отличном от нормального, использовали непараметрический U-тест Манна — Уитни. Сравнительный анализ данных в двух зависимых группах при распределении количественных признаков, отличном от нормального, выполняли с применением критерия Вилкоксона (Pwilk). Для всех видов анализа статистическую значимость различий констатировали при значениях p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
За время наблюдения БА у детей была контролируемой, т. е. у всех пациентов по опроснику TRACK насчитывалось не менее 80 баллов. У 17 из 53 (32,1%) детей БА за время наблюдения не обострялась, у 20 (37,7%) детей было отмечено одно обострение, у 16 (30,2%) детей наблюдались 2 обострения. Обострения протекали в виде приступа БА легкой степени тяжести, не требовавшего госпитализации. В 14 из 52 (26,9%) случаев заболевание обострялось на фоне респираторной инфекции, в одном случае (1,9%) провоцирующим фактором был аллерген, в 37 (71,2%) наблюдениях обострение БА происходило на фоне респираторной инфекции и действия триггерного аллергена. Обострения возникали в период перерыва в приеме базисной терапии.
При анализе лабораторных показателей в начале исследования повышенный уровень эозинофилов крови (≥ 5%) был выявлен у 30 (56,6%) детей группы БА и 3 (15,0%) детей группы сравнения (p < 0,05). У детей с БА высокий уровень общего IgE крови (> 100 МЕ/мл) отмечался в 54,7% случаев (n = 29), высокий уровень ЭКП (> 10 нг/мл ) — в 39,6% (n = 21), высокий уровень эозинофилов НС (≥ 5%) — в 83,0% (n = 44), высокий уровень эозинофилов ИнМ (≥ 2,5%) — в 79,2% случаев (n = 42). У детей группы сравнения эти показатели были в пределах принятой нормы.
В конце исследования статистически значимых изменений лабораторных маркеров в группе БА выявлено не было. Высокий уровень эозинофилов НС сохранялся у 33 (62,3%) детей, высокий уровень эозинофилов ИнМ был отмечен у 43 (81,1%) обследованных (p > 0,05).

При анализе воспалительного фенотипа по данным ИнМ [5] в начале исследования у 60,4% детей (n = 32) был выявлен эозинофильный воспалительный фенотип, у 30,2% (n = 16) — смешанный воспалительный фенотип, у 5,7% (n = 3) — нейтрофильный воспалительный фенотип и у 3,8% детей (n = 2) — малогранулоцитарный воспалительный фенотип.
Через 2 года распределение воспалительных фенотипов статистически значимо не изменилось: частота эозинофильного фенотипа составила 60,4%, смешанного — 34,0%, нейтрофильного — 1,9%, малогранулоцитарного фенотипа — 3,8% (p > 0,05). Полученные результаты соотносятся с данными других исследователей [5–7].
В таблице 1 лабораторные показатели обследованных детей представлены в виде Me [25%–75%]. Как видно из этой таблицы, уровень эозинофилов крови (%) у детей группы БА статистически значимо (p < 0,05) превышал таковой в группе сравнения. Значения общего IgE крови и эозинофилов НС (%) у детей с БА были статистически значимо выше показателей в группе сравнения (p < 0,05) и нормы (до 100 МЕ/мл и до 5% соответственно; p < 0,05).

Таблица 1
Лабораторные показатели обследованных детей, Ме [25%–75%]
11_1.jpg 
Примечание. БА — бронхиальная астма; ИнМ — индуцированная мокрота; НС — назальный секрет; ЭКП — эозинофильный катионный протеин; Ig — иммуноглобулин.

Наличие воспалительных изменений на уровне слизистой оболочки бронхов выявлялось по данным клеточного состава и иммунологических показателей ИнМ [8]. Как видно из таблицы 1, уровень эозинофилов ИнМ (%) у детей группы БА был выше показателя группы сравнения и превышал 2,5% (показатель, принятый нами за верхнюю границу нормы), в обоих случаях различия статистически значимы (p < 0,05). Это соотносится с данными других исследователей [9–11].
Следующим этапом работы было определение иммунологических показателей ИнМ в динамике. У детей первых пяти лет жизни происходит поэтапное становление клеточного и гуморального звеньев иммунитета, продолжаются рост и дифференцировка органов респираторной системы, ввиду чего на эту возрастную группу нельзя транспонировать результаты, полученные у старших пациентов. Именно незрелость иммунной системы и анатомо-физиологические особенности респираторного тракта определяют течение БА у детей дошкольного возраста. Поэтому представлялось актуальным исследование иммунологических факторов мокроты у детей с БА и их ровесников из группы сравнения (табл. 2).

Таблица 2
Иммунологические показатели индуцированной мокроты обследованных детей, Ме [25%–75%]
11_2.jpg 
Примечание. IFN — интерферон; Ig — иммуноглобулин; IL — интерлейкин; NOx — суммарное количество нитрнитов и нитратов; TNF — фактор некроза опухоли.

В начале исследования уровень IgE ИнМ у детей с БА был в 1,8 раза выше, чем в группе сравнения, к концу исследования эта разница нивелировалась. Повышение содержания IgE в крови считается маркером атопии, многие ученые рассматривают его в качестве биологического маркера БА [6, 12–14].

Уровень IgG4 ИнМ у детей группы БА был стабильно высоким: в начале и в конце исследования он превышал таковой в группе сравнения в 15 и 10 раз соответственно. Подкласс IgG4, в отличие от IgE, не является реагином, но он может участвовать в аллергическом ответе, многими исследователями выявлено повышение этого показателя в мокроте у больных БА [6, 13, 15].
Значение IL-13 ИнМ у детей с БА превышало таковое у детей группы сравнения в начале и в конце исследования в 3,7 и 3,6 раза соответственно. IL-13 переключает иммунокомпетентные клетки на продукцию IgE, IgG4, может дублировать функции IL-4 в его отсутствие, инициирует гиперреактивность дыхательных путей и является хемоаттрактантом для эозинофилов. Стабильное повышение этого фактора в мокроте логично и подтверждает наличие хронического аллергического воспаления в дыхательных путях у пациентов с БА [10, 13, 16–18].

Уровень IL-4 ИнМ у детей группы БА превышал таковой у детей группы сравнения как в начале (в 14,3 раза), так и в конце исследования (в 13,7 раза). Следует отметить, что IL-4 является ростковым фактором B-клеток и переключает продукцию IgM на IgE, IgG4 [13, 17–20].

Показатель IL-1β ИнМ у детей с БА в начале исследования был в 1,7 раза выше, чем в группе сравнения, но через 2 года данные сравнялись. IL-1β синтезируется в основном макрофагами в ответ на различные иммунные стимулы, он вызывает активацию эндотелиальных клеток, рекрутирование и поддержание жизнедеятельности эозинофилов. Исследования по изучению полиморфизма гена IL-1β продолжаются [21–23].

Уровень IL-8 ИнМ у детей с БА в начале исследования был в 7,1 раза выше, чем в группе сравнения, к концу исследования отмечалось его снижение, но уровень группы сравнения достигнут не был. Участие IL-8 в развитии аллергического и других видов воспаления несомненно. Основными клетками-продуцентами IL-8 являются активированные моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. IL-8 привлекает в очаг воспаления иммунокомпетентные клетки, активирует эозинофилы и базофилы, подавляет синтез IgE и инактивирует противовирусную активность IFN-γ. Повышенные уровни этого цитокина в мокроте у больных БА отмечены в работах российских и зарубежных исследователей [3, 6, 8, 24].

Значения TNF-α ИнМ у детей группы БА были стабильно высокими, они превышали показатель у детей группы сравнения в начале и в конце исследования в 3,3 и 2,8 раза соответственно. По данным отечественных и иностранных ученых, у больных БА отмечается повышение уровня TNF-α в мокроте [6, 23, 25].

Показатель IFN-γ ИнМ у детей группы БА был значительно снижен относительно такового в группе сравнения как в начале, так и в конце исследования. Выявленная особенность не противоречит данным других исследователей, которые указывают на то, что у детей с атопией уровни IFN-γ крови ниже, чем у других детей [26–29].

Концентрация NOx (общий NO) в ИнМ у детей с БА в 3,2 и 1,6 раза превышала показатель группы сравнения в начале и в конце исследования соответственно. Была отмечена тенденция к снижению NOx в динамике у детей с БА к концу исследования. Высокий уровень NO в выдыхаемом воздухе определяется у детей с обострением БА, поэтому некоторые ученые относят его к маркерам БА [8, 30].

Выводы
У детей с БА как в начале, так и в конце исследования отмечалась высокая распространенность повышенных уровней эозинофилов НС (83% и 62% соответственно) и эозинофилов ИнМ (79% и 81% соответственно), несмотря на то, что дети курсами получали контролирующую терапию низкими дозами ингаляционных и назальных глюкокортикостероидов. Контролирующая терапия считалась достаточной, так как за два года наблюдения у 32% детей БА не обострялась, у 38% детей было одно обострение и у 30% детей — 2 обострения в виде приступа легкой степени тяжести, не требовавшего госпитализации.

При анализе воспалительного фенотипа по данным ИнМ было выявлено, что у детей с БА как в начале, так и в конце исследования преобладает и одинаково часто встречается эозинофильный воспалительный фенотип — его частота составила 60%. Распространенность смешанного воспалительного фенотипа к концу исследования тоже статистически значимо не изменилась, увеличившись с 30% до 34%.

При изучении иммунологических показателей ИнМ как в начале, так и в конце исследования обнаружены высокие уровни цитокинов IgG4, IL-4, IL-8, IL-13, TNF-α, NOx относительно данных в группе сравнения. Значения IL-8, IL-1β и NOx ИнМ у детей с БА статистически значимо снизились к концу исследования, что отчасти может быть объяснено модулирующим влиянием контролирующей терапии на хроническое аллергическое воспаление, в частности на секрецию клетками этих цитокинов [21, 22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявленные изменения в клеточном составе и иммунологических показателях индуцированной мокроты свидетельствуют о том, что у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой (БА) наблюдается персистенция воспаления на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, которая сохраняется в период ремиссии легкой БА. Это подчеркивает необходимость проведения контролирующей терапии детям с легкой БА. 

Персистирование эозинофильного фенотипа при легком течении бронхиальной астмы в дошкольном возрасте
13 Мая 17:49
ЛИТЕРАТУРА
  1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017. 160 с. [Natsional'naya programma “Bronkhial'naya astma u detei. Strategiya lecheniya i profilaktika”. 5-e izd., pererab. i dop. M.: Original-maket; 2017. 160 s. (in Russian)]
  2. Henderson A.J. Childhood asthma phenotypes. Breathe. 2014; 10(2): 101–8. DOI: 10.1183/20734735.014613
  3. Федоров И.А. Клинические особенности и иммуноморфологические аспекты патогенеза тяжелого течения бронхиальной астмы у детей: Дис. … докт. мед. наук. Челябинск; 1999. 305 с. [Fedorov I.A. Klinicheskie osobennosti i immunomorfologicheskie aspekty patogeneza tyazhelogo techeniya bronkhial'noi astmy u detei: Dis. … dokt. med. nauk. Chelyabinsk; 1999. 305 s. (in Russian)]
  4. Гиниатуллин Р.У., Жаков Я.И., Федоров И.А. Морфологические аспекты патогенеза атопической бронхиальной астмы тяжелого течения у детей. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 1997; 76(5): 4–8. [Giniatullin R.U., Zhakov Ya.I., Fedorov I.A. Morfologicheskie aspekty patogeneza atopicheskoi bronkhial'noi astmy tyazhelogo techeniya u detei. Pediatriya. Zhurn. im. G.N. Speranskogo. 1997; 76(5): 4–8. (in Russian)]
  5. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006; 11(1): 54–61. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2006.00784.x
  6. Минина Е.Е., Медведева Л.В., Жаков Я.И. Использование неинвазивных методов исследования для оценки цито-иммунологических показателей у детей с легкой интермиттирующей бронхиальной астмой. В кн.: Белов А.В., Потапов Т., Чупров Л.Ф. Международная научная школа «Парадигма»: сб. науч. ст. Т. 7. Варна; 2015: 223–9. [Minina E.E., Medvedeva L.V., Zhakov Ya.I. Ispol'zovanie neinvazivnykh metodov issledovaniya dlya otsenki tsito-immunologicheskikh pokazatelei u detei s legkoi intermittiruyushchei bronkhial'noi astmoi. V kn.: Belov A.V., Potapov T., Chuprov L.F. Mezhdunarodnaya nauchnaya shkola “Paradigma”: sb. nauch. st. T. 7. Varna; 2015: 223–9. (in Russian)]
  7. Schleich F.N., Manise M., Sele J., Henket M., Seidel L., Louis R. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm. Med. 2013; 13: 11. DOI: 10.1186/1471-2466-13-11
  8. Мизерницкий Ю.Л., Жаков Я.И., Минина Е.Е., Рыбакова О.Г., Давыдова Е.В. Уровень метаболитов оксида азота в индуцированной мокроте: сравнительная характеристика у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Рос. аллергол. журн. 2008; 1: 179–80. Прил. 1: Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы». [Mizernitskii Yu.L., Zhakov Ya.I., Minina E.E., Rybakova O.G., Davydova E.V. Uroven' metabolitov oksida azota v indutsirovannoi mokrote: sravnitel'naya kharakteristika u detei s retsidiviruyushchim obstruktivnym bronkhitom i bronkhial'noi astmoi. Ros. allergol. zhurn. 2008; 1: 179–80. Pril. 1: Trudy Natsional'noi konferentsii “Allergologiya i klinicheskaya immunologiya — mezhdistsiplinarnye problemy”. (in Russian)]
  9. Staticescu S., Chereches-Panta P., Ichim G., Valeanu M., Nanulescu M.V. The Value of Induced Sputum in the Diagnosis and Management of Children with Bronchial Asthma. Clujul Med. 2014; 87(3): 171–6. DOI: 10.15386/cjmed-284
  10. Szefler S.J., Wenzel S., Brown R., Erzurum S.C., Fahy J.V., Hamilton R.G. et al. Asthma outcomes: biomarkers. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(3. Suppl): S9–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.12.979
  11. Fedorov I.A, Rybakova O.G; Kravets O.Ja., ed. Analysis of clinical, anamnestic and laboratory data in children with asthma and children with a risk of asthma development. Selected Papers of the International Scientific School "Paradigma" Winter–2016 (Varna, Bulgaria). Yelm; 2016: 24–31.
  12. Kukhtinova N.V., Kondyurina E.G., Lentze M.J. Atopic and Nonatopic Asthma in Children: Two Different Diseases? Int. J. Biomed. 2012; 2(3): 214–21.
  13. Rogosch T., Kerzel S., Dey F., Wagner J.J., Zhang Z., Maier R.F. et al. IgG4 and IgE transcripts in childhood allergic asthma reflect divergent antigen-driven selection. J. Immunol. 2014; 193(12): 5801–8. DOI: 10.4049/jimmunol.1401409
  14. Kumar R.M., Pajanivel R., Koteeswaran G., Menon S.K., Charles P.M. Correlation of total serum immunoglobulin E level, sputum, and peripheral eosinophil count in assessing the clinical severity in bronchial asthma. Lung India. 2017; 34(3): 256–61. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_73_16
  15. Varga E.M., Kausar F., Aberer W., Zach M., Eber E., Durham S.R. et al. Tolerant beekeepers display venom-specific functional IgG4 antibodies in the absence of specific IgE. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(5): 1419–21. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.08.037
  16. Vijverberg S.J., Hilvering B., Raaijmakers J.A., Lammers J.W., Maitland-van der Zee A.H., Koenderman L. Clinical utility of asthma biomarkers: from bench to bedside. Biologics. 2013; 7: 199–210. DOI: 10.2147/BTT.S29976
  17. Kratzer B., Pickl W.F. Years in Review: Recent Progress in Cellular Allergology. Int. Arch. Allergy Immunol. 2016; 169(1): 1–12. DOI: 10.1159/000444753
  18. Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease J. Clin. Invest. 2008; 118(11): 3546–56. DOI: 10.1172/JCI36130
  19. Жаков Я.И., Мизерницкий Ю.Л., Рыбакова О.Г., Минина Е.Е. Клиническое значение исследования цито-иммунологических показателей индуцированной мокроты при бронхиальной астме у детей в возрасте до 5 лет. Вопр. практ. педиатрии. 2010; 5(1): 8–12. [Zhakov Ya.I., Mizernitskii Yu.L., Rybakova O.G., Minina E.E. Klinicheskoe znachenie issledovaniya tsito-immunologicheskikh pokazatelei indutsirovannoi mokroty pri bronkhial'noi astme u detei v vozraste do 5 let. Vopr. prakt. pediatrii. 2010; 5(1): 8–12. (in Russian)]
  20. Matacuta-Bogdan I., Neamtu M.-L. Asthma: an immunological perspective. Acta Med. Transilvan. 2015; 20(1): 26–8.
  21. Sobkowiak P., Wojsyk-Banaszak I., Kowalewska M., Wasilewska E., Langwiński W., Kycler Z. et al. Interleukin 1β polymorphism and serum level are associated with pediatric asthma. Pediatr. Pulmonol. 2017; 52(12): 1565–71. DOI: 10.1002/ppul.23893
  22. Du W., Zhou L., Ni Y., Yu Y., Wu F., Shi G. Inhaled corticosteroids improve lung function, airway hyper-responsiveness and airway inflammation but not symptom control in patients with mild intermittent asthma: A meta-analysis. Exp. Ther. Med. 2017; 14(2): 1594–608. DOI: 10.3892/etm.2017.4694
  23. Борисова Т.В., Караулов А.В., Сокуренко С.И. Цитокины: участие в патогенезе и перспективы лечебного применения при бронхиальной астме. Клин. практика. 2010; 2(2): 81–7. [Borisova T.V., Karaulov A.V., Sokurenko S.I. Tsitokiny: uchastie v patogeneze i perspektivy lechebnogo primeneniya pri bronkhial'noi astme. Klin. praktika. 2010; 2(2): 81–7. (in Russian)]
  24. Vizmanos-Lamotte G., Moreno-Galdó A., Muñoz X., Gómez-Ollés S., Gartner S., Cruz M.J. Induced sputum cell count and cytokine profile in atopic and non-atopic children with asthma. Pediatr. Pulmonol. 2013; 48(11): 1062–9. DOI: 10.1002/ppul.22769
  25. Charrad R., Berraïes A., Hamdi B., Ammar J., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Anti-inflammatory activity of IL-37 in asthmatic children: Correlation with inflammatory cytokines TNF-α, IL-β, IL-6 and IL-17A Immunobiology. 2016; 221(2): 182–7. DOI: 10.1016/j.imbio.2015.09.009
  26. Bégin P., Nadeau K.C. Epigenetic regulation of asthma and allergic disease. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014; 10(1): 27. DOI: 10.1186/1710-1492-10-27
  27. Fuchs O., von Mutius E. Prenatal and childhood infections: implications for the development and treatment of childhood asthma. Lancet Respir. Med. 2013; 1: 743–54. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70145-0
  28. Жаков Я.И., Минина Е.Е., Рыбакова О.Г., Куличков В.И. Сравнительная характеристика иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с бронхиальной астмой легкой степени тяжести. Уральский мед. журн. 2008; 4(44): 11–4. [Zhakov Ya.I., Minina E.E., Rybakova O.G., Kulichkov V.I. Sravnitel'naya kharakteristika immunologicheskikh pokazatelei indutsirovannoi mokroty u detei s bronkhial'noi astmoi legkoi stepeni tyazhesti. Ural'skii med. zhurn. 2008; 4(44): 11–4. (in Russian)]
  29. Степанов О.Г., Жаков Я.И., Федоров И.А., Пушкарева Ю.Э. Применение Лейкинферона у детей с тяжелой бронхиальной астмой. В кн.: Человек и лекарство. Тезисы докладов VI Рос. нац. конгресса; 1999: 236 [Stepanov O.G., Zhakov Ya.I., Fedorov I.A., Pushkareva Yu.E. Primenenie Leikinferona u detei s tyazheloi bronkhial'noi astmoi. V kn.: Chelovek i lekarstvo. Tezisy dokladov VI Ros. nats. kongressa; 1999: 236. (in Russian)]
  30. Bouzigon E., Monier F., Boussaha M., Le Moual N., Huyvaert H., Matran R. et al.; EGEA Cooperative Group. Associations between nitric oxide synthase genes and exhaled NO-related phenotypes according to asthma status. PLoS One. 2012; 7(5): e36672. DOI: 10.1371/journal.pone.0036672

Новости

Партнеры