Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-3-40-43
Библиографическая ссылка: Потапова Н.Л., Гаймоленко И.Н., Терешков П.П. Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей. Доктор.Ру. 2020; 19(3): 40–43. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-3-40-43

Цель исследования: изучить уровень эндотелиального фактора роста сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF-A) у детей с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы (КБА и НБА).

Дизайн: одномоментное исследование.

Материалы и методы. Проведено обследование 71 ребенка с БА (37 детей со среднетяжелым и 34 с тяжелым течением болезни), включавшее анализ анамнеза, клинический осмотр, определение количества эозинофилов в периферической крови, уровня общего сывороточного иммуноглобулина Е, спирометрию. Средний возраст пациентов — 9,0 ± 2,5 года. Концентрацию VEGF-A измеряли в двух независимых выборках: с удовлетворительным контролем БА (n = 26) и с НБА (n = 25).

Результаты. При среднетяжелой БА концентрация VEGF-A выше в 1,4 раза у пациентов с неконтролируемым течением заболевания, чем у больных с хорошим контролем. Отмечено увеличение уровня VEGF-A в 1,8 раза (р < 0,05) при тяжелой НБА в сравнении с таковым при КБА, что предполагает инициацию его синтеза у детей с длительным хроническим воспалением дыхательных путей и, несомненно, демонстрирует его включение в процессы ремоделирования, наиболее выраженные при неконтролируемом варианте БА. Анализ взаимоотношений VEGF-А с показателями легочной вентиляции выявил значимую умеренной силы отрицательную связь с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (rs = –0,34) и форсированной жизненной емкостью легких (rs = –0,51) при тяжелой НБА (р < 0,05).

Заключение. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей, характеризующих VEGF-A как биомаркер ангиогенеза в ремоделировании бронхов. Это позволяет рассматривать его в качестве потенциальной терапевтической мишени при разработке антиангиогенных препаратов для контроля БА.

Вклад авторов: Потапова Н.Л. — отбор, обследование и лечение пациентов, обзор публикаций по теме статьи; Гаймоленко И.Н. — разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Терешков П.П. — лабораторное исследование, анализ и интерпретация данных.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Потапова Наталья Леонидовна (автор для переписки) — к. м. н., доцент, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии с курсом медицинской реабилитации ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 7460-4199. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9670-9211. E-mail: nataliapotap@yandex.ru

Гаймоленко Инесса Никандровна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 7875-0742. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8771-5230. E-mail: ingaim@mail.ru

Терешков Павел Петрович — к. м. н., старший научный сотрудник НИИ медицинской экологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 5228-8808. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8601-3499. E-mail: tpp69156@mail.ru

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы накоплено немало сведений о причинах неконтролируемого течения бронхиальной астмы (БА). Приоритетными направлениями в современной диагностике и терапии БА являются поиск и выделение биомаркеров аллергического воспаления и ремоделирования дыхательных путей[1, 2].

Репозиция внеклеточного матрикса дыхательных путей приводит к изменению архитектуры стенки бронхов и прогрессирующему снижению вентиляционной функции легких. Время развития ремоделирования (до, параллельно или после манифестации заболевания), его темпы, факторы, определяющие выраженность деструктуризации бронхиальной стенки, освещены во многих клинических исследованиях[3–5]. Установлено, что ремоделирование характеризуется сложными механизмами эпителиально-мезенхимального перехода, гиперплазии гладкомышечных элементов, развития новых сосудов.

Активация эндотелиальных клеток, включающихся в ангиогенез, контролируется факторами роста, в частности фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF-A). В результате действия проангиогенных факторов образуется новая капиллярная сеть, что приводит к усилению механизма обструкции за счет нарастания отека и гиперсекреции слизи в дыхательных путях[6–8].

Получены данные о взаимосвязи уровня VEGF-A с нарушением бронхиальной проходимости и степенью контроля над заболеванием. Однако на настоящий момент мало данных о статусе VEGF-A при контролируемом и неконтролируемом течении БА[5, 9].

Целью настоящего исследования явилось изучение концентрации VEGF-A при контролируемом (КБА) и неконтролируемом течении БА (НБА) у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено обследование 71 ребенка с верифицированным диагнозом БА: 37 детей со среднетяжелым и 34 с тяжелым течением болезни.

Одномоментное исследование уровня VEGF-А проводилось с учетом наличия контроля заболевания в двух независимых выборках: I группа — 26 детей с КБА, II группа — 25 пациентов с НБА. Сравнивали больных КБА и НБА отдельно в группах среднетяжелого и тяжелого течения БА. Соотношение среднетяжелая/тяжелая БА в группе I составило 17/9, в группе II — 11/14 (р > 0,05). Соотношение мальчиков и девочек значимо не различалось, средний возраст пациентов — 9,0 ± 2,5 года. Диагноз БА установлен, согласно клиническим рекомендациям, отечественным согласительным документам[10].

Исследование проведено в 2014–2015 гг. Участников отбирали в отделении пульмонологии Краевой детской клинической больницы г. Читы (главный врач — Комаров В.В.) при поступлении на лечение по поводу обострения.

Критериями включения явились:

  • возраст пациентов от 1 до 18 лет;
  • наличие информированного добровольного согласия пациентов старше 15 лет, у детей до 15 лет — согласия родителей.

Критерии невключения:

  • интеркуррентные воспалительные заболевания;
  • хронические заболевания в стадии обострения;
  • врожденные аномалии развития легких;
  • тяжелые и декомпенсированные заболевания печени и почек, сердечно-сосудистой системы.

Критерий исключения: отказ родителей или пациентов от участия в исследовании.

Протокол исследования включал стандартное клинико-лабораторное обследование с оценкой основных вентиляционных параметров: объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), скоростных потоков на уровне крупных, средних и мелких бронхов (МОС25, МОС50 и МОС75). Лабораторно определена концентрация VEGF-A.

Этическая экспертиза: исследование организовано в соответствии с этическими принципами, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964 г. с поправками 2011 г.) и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации». Протокол клинического исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США), Microsoft Office Excel с использованием методов непараметрического анализа. Для количественных данных определяли медиану, а также 25-й и 75-й процентили. Для всех видов анализа статистическую значимость различий констатировали при значениях p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно современным данным, контроль астмы складывается из двух параметров: текущий клинический контроль симптомов и будущие риски неблагоприятного исхода заболевания[10, 11]. НБА диагностируют при недостаточном контроле симптомов заболевания и/или частых обострениях (≥ 2 раз в год), когда требуется прием оральных кортикостероидов, или при тяжелых обострениях (≥ 1 раз в год) и необходимости госпитализации[11].

В соответствии с современными рекомендациями, оценка степени контроля проводится за последние 4 недели; меньший срок (1–2 недели) не является достоверным, так как может включать в себя симптомы будущего обострения[11].

Краткая клинико-анамнестическая характеристика пациентов групп I и II представлена в таблице.

Таблица
Клиническая характеристика пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы (КБА и НБА)

t7_1.jpg

* Отличие от группы тяжелой контролируемой бронхиальной астмы по критерию Манна — Уитни статистически значимо (р < 0,05).

Следует отметить, что значимых различий по возрасту не было, хотя наметилась тенденция к отсутствию контроля среди детей среднего и старшего школьного возраста как при среднетяжелой, так и при тяжелой БА — 8 (72,7%) и 8 (57,1%) соответственно.

Длительность заболевания 5 лет и более превалировала у детей с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой астмой: 7 (28%) против 3 (11,5%) в группе КБА. Более ранняя манифестация тяжелой НБА у 8 (57,1%) больных сочеталась с длительностью заболевания более 5 лет. Целевые показатели хорошего контроля имели место у 21 (80%) пациента, наблюдаемого по поводу БА в течение 1–5 лет.

Значимость наследственного анамнеза подтверждается наличием атопических заболеваний у родственников при неудовлетворительном контроле среднетяжелой астмы у каждого пятого пациента. Отягощенная наследственность по обеим родственным линиям отмечалась у 7 (50%) детей с неудовлетворительным контролем тяжелой БА и лишь у 2 (22,2%) обследуемых с тяжелой КБА.

В раннем возрасте у детей с тяжелой НБА чаще наблюдалось wheezing («свистящее» дыхание) (1–2 раза в месяц), связанное или не связанное с ОРВИ: 6 (42,9%) случаев против 3 (33,3%) в группе тяжелой КБА (р > 0,05). Дневные и ночные симптомы заболевания провоцировались комплексом триггеров: более трети больных тяжелой НБА (78,6%) и 54,5% со среднетяжелой реагировали на физическую нагрузку, аллергены и респираторную вирусную инфекцию. В структуре аллергенов при потере контроля над заболеванием в основном встречалась поливалентная сенсибилизация (n = 7, 28%).

Содержание общего сывороточного IgЕ превышало референсные значения при тяжелой и среднетяжелой НБА: 215,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 53,65–845,5 МЕ/мл) и 187,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 92,4–360,5 МЕ/мл) соответственно. В группах КБА уровни IgЕ составили 105,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 33,26–496,5 МЕ/мл) и 93,4 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 32,3–462,9 МЕ/мл) соответственно.

В исследовании D. Lo и соавт. (2019) рекомендуется проводить КТ детям с длительным тяжелым течением БА в связи с вероятностью формирования структурных изменений в легких[12]. В нашем исследовании признаки гиперинфляции легочной ткани с неравномерностью вентиляции зарегистрированы только у 7 (28%) пациентов с неудовлетворительным контролем симптомов астмы, у остальных фиксировались признаки усиления легочного рисунка и гиперинфляции. Тяжелое течение БА сопровождалось признаками гиперинфляции при рентгенологическом обследовании у 8 (57,1%) детей с отсутствием контроля и только у 3 (33,3%) с хорошим контролем тяжелой астмы, неравномерность вентиляции описана у 5 (35,7%) из них.

Для оценки вентиляционных нарушений были выбраны показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ. Известно, что снижение ФЖЕЛ может отражать наличие воздушных «ловушек», имеющих обратную корреляцию с остаточным объемом легких и демонстрирующих феномен гиперинфляции. Высокая степень периферического сопротивления может быть обусловлена выраженными изменениями дыхательных путей вследствие субэпителиального фиброза, отека и гиперплазии гладкомышечных элементов[13]. У детей с отсутствием контроля при среднетяжелой и тяжелой астме мы наблюдаем более низкие показатели ОФВ1, что подтверждает тяжесть течения заболевания и прогрессирующие изменения вентиляционной функции легких. Параметры ФЖЕЛ практически одинаковы вне зависимости от степени контроля (см. табл.).

Определение концентрации VEGF-A имеет существенное значение для пациентов с плохим контролем заболевания или его отсутствием. Заметим, что значимость данного показателя обусловлена формированием неокапиллярной сети в стенке бронха за счет гипоксии, особенно выраженной при тяжелом течении астмы.

При среднетяжелой БА концентрация VEGF-A выше в 1,4 раза у пациентов с неконтролируемым течением заболевания, чем у больных с хорошим контролем. Отмечено увеличение уровня VEGF-A в 1,8 раза (р < 0,05) при тяжелой НБА в сравнении с таковым при КБА, что предполагает инициацию его синтеза у детей с длительным хроническим воспалением дыхательных путей и, несомненно, демонстрирует его включение в процессы ремоделирования, наиболее выраженные при неконтролируемом варианте БА.

Анализ взаимоотношений уровня VEGF-А с показателями легочной вентиляции выявил значимую умеренной силы отрицательную связь с ОФВ1 (rs = –0,34) и ФЖЕЛ (rs = –0,51) при тяжелой НБА (р < 0,05), что подтверждается данными о тесной взаимосвязи гиперплазии гладкомышечных элементов с повышенной васкуляризацией[17].

Таким образом, мы установили, что концентрация VEGF-А выше у пациентов с отсутствием контроля заболевания, а это предполагает его вклад в процессы ремоделирования при БА[9]. Полученный вывод дополняется сведениями о взаимосвязи VEGF-А со снижением параметров легочной вентиляции при отсутствии целевого уровня контроля БА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение уровня фактора ангиогенеза (VEGF-A) у детей при контролируемом и неконтролируемом течении бронхиальной астмы (БА) представляется нам очень важным. Неоваскуляризация усугубляет аномальную перестройку стенки бронха, а также увеличивает трансмиграцию клеток, участвующих в реализации аллергического воспаления в тканях, через эндотелий, создавая таким образом предпосылки для воспаления. В связи с этим с практической точки зрения VEGF-A можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень при разработке антиангиогенных препаратов для контроля БА. Однако в исследовании присутствуют ограничения, в частности небольшие размеры выборки, что обусловливает необходимость продолжения изучения данного вопроса.

Поступила: 26.12.2019
Принята к публикации: 20.01.2020

19 мая 10:53
ЛИТЕРАТУРА
  1. Овсянников Н.В., Белевич О.А., Зинченко Л.М., Козлова Е.А. Новые возможности достижения контроля над течением тяжелой бронхиальной астмы. Вестн. современной клинической медицины. 2019; 12(4): 63–8. [Ovsyannikov N.V., Bileviсh O.A, Zinchenko L.M, Kozlova E.A. New opportunities in achievement control over the course of severe bronchial asthma. Bull. of Contemporary Clinical Medicine. 2019; 12(4): 63–8. (in Russian)]. DOI: 10.20969/VSKM.2019.12(4).63-68
  2. Pavord I.D., Afzalnia S., Menzies-Gow A., Heaney L.G. The current and future role of biomarkers in type 2 cytokine-mediated asthma management. Clin. Exp. Allergy. 2017; 47(2): 148–60. DOI: 10.1111/cea.12881
  3. Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С. Эндотелиальная дисфункция и обструктивная патология легких. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016; 102(12): 1420–32. [Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Endothelial dysfunction and obstructive lung pathology. Russian Journal of Physiology. 2016; 102(12): 1420–32. (in Russian)]
  4. Лебеденко А.А., Семерник О.Е., Аванесян А.А. Роль фактора роста эндотелия сосудов в генезе хронического аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой. Журн. фундаментальной медицины и биологии. 2014; 3: 24–8. [Lebedebko A.A., Semernik O.E., Avanesyan A.A. The role of vascular endothelial growth factor in genesis of allergic inflammation in children with asthma. Journal of Fundamental Medicine and Biology. 2014; 3: 24–8. (in Russian)]
  5. Fehrenbach H., Wagner C., Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017; 367(3): 551–69. DOI:10.1007/s00441-016-2566-8
  6. Lee H.Y., Min K.H., Lee S.M., Lee J.E., Rhee C.K. Clinical significance of serum vascular endothelial growth factor in young male asthma patients. Korean J. Intern. Med. 2017; 32(2): 295–301. DOI: 10.3904/kjim.2014.242
  7. Zou H., Fang Q.H., Ma Y.M., Wang X.Y. Analysis of growth factors in serum and induced sputum from patients with asthma. Exp. Ther. Med. 2014; 8(2): 573–8. DOI: 10.3892/etm.2014.1759
  8. Green C.E., Turner A.M. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir. Res. 2017; 18(1): 20. DOI: 10.1186/s12931-017-0505-1
  9. Kim J.H. Serum vascular endothelial growth factor as a marker of asthma exacerbation. Korean J. Intern. Med. 2017; 32(2): 258–60. DOI: 10.3904/kjim.2017.066
  10. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.: Оригинал-макет; 2017. 160 с. [State Program “Bronchial asthma in children. Management and prevention strategy.” M.: Original Market; 2017. 160 p. (in Russian)]
  11. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2019. URL: www.ginasthma.com (дата обращения — 15.02.2020).
  12. Lo D., Maniyar A., Gupta S., Gaillard E. High prevalence of bronchiectasis on chest CT in a selected cohort of children with severe Asthma. BMC Pulm. Med. 2019; 19(1): 136. DOI: 10.1186/s12890-019-0900-0
  13. Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы. Мед. совет. 2017; 18: 56–60. [Fassakhov R.S. Significant role of small respiratory tracts: new possibilities of cyclesonide in therapy of bronchial asthma. Medical Council. 2017; 18: 56–60. (in Russian)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60
Новости мировой медицины! Свежие статьи из журнала! Будьте в курсе!

Похожие статьи

Новости

11 июня 16:19
Постковидный синдром. Возможности эффективной реабилитации

16 июня в 10:00 (мск) начнется всероссийская научно-практическая конференция «Постковидный синдром. Возможности эффективной реабилитации», в которой примут участие члены редакционного совета и постоянные авторы журнала «Доктор.Ру»: Боголепова А.Н., Воробьева О.В., Камчатнов П.Р., Корсунская И.М., Парфенов В.А., Табеева Г.Р., Шаров М.Н., Щербаков П.Л.

11 июня 16:17
Ожирение и боль как болезнь

Вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Шарова Михаила Николаевича, профессора кафедры нервных болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, руководителя многопрофильного Центра лечения боли и заведующий неврологическим отделением ГБУЗ «ГКБ № 50 им. С.И. Спасокукоцкого ДЗМ», д. м. н., профессора, пройдет 16 июня в 16:00 (мск)

11 июня 16:13
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

15 июня в 12:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

11 июня 16:08
Онлайн-заседание кардиоревматологической секции Общества детских врачей в городе Москве

15 июня в 16:30 (мск) приглашаем на онлайн-заседание кардиоревматологической секции Общества детских врачей в городе Москве постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Жолобовой Елены Спартаковны, профессора кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), д. м. н., профессора, и Подчерняевой Надежды Степановны, д. м. н., профессора, профессора кафедры детских болезней лечебного факультета, заведующая научно-исследовательским отделом проблем педиатрии НИЦ ГБОУ ВПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

11 июня 16:03
Головные боли и эффективное обезболивание: искусство возможного

15 июня в 15:00 (мск) состоится вебинар члена редакционного совета журнала «Доктор.Ру» Табеевой Гюзяли Рафкатовны, д. м. н., профессора кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), д. м. н., профессора

Все новости

Партнеры