Важно помнить, что большинство пациенток с фиброзно-кистозной болезнью нуждаются в эффективной контрацепции. Гормональные контрацептивы не только позволяют избежать нежеланной беременности, но и способствуют регуляции менструального цикла. В последние годы уделяется особое внимание неконтрацептивным эффектам КОК: снижению риска рака яичников, рака тела матки, доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), внематочной беременности, ВЗОМТ [1–3, 7, 9, 10, 14]. Однако при выборе препарата очень важно учитывать его влияние на состояние молочных желез, особенно если женщина уже страдает ДДМЖ. Усиление мастодинии в первые месяцы использования может привести к отказу от приема КОК.
Согласно рекомендациям ВОЗ (2015), доброкачественные заболевания молочных желез, а также отягощенная наследственность по раку молочной железы не служат противопоказаниями к приему комбинированных контрацептивов (категория приемлемости — 1). Гормональная контрацепция противопоказана женщинам, страдающим раком молочной железы на момент обследования (категория приемлемости — 4) или имеющим данное заболевание в анамнезе (категория приемлемости — 3) [2, 7, 13].
Сведения о влиянии гестагенов на морфофункциональные свойства клеток молочной железы немногочисленны. Возможный механизм положительного действия гормональных контрацептивов на ткани молочных желез заключается в способности стероидов блокировать выработку гонадотропинов и подавлять овуляцию, вызывая децидуальный некроз гиперплазированного эпителия долек и протоков молочных желез, а также снижение пролиферативной активности.
Неконтрацептивные свойства КОК определяет прогестаген, входящий в их состав. Согласно некоторым исследованиям, гестагены не влияют на активность ферментов, контролирующих синтез эстрогенов в молочной железе. Показано, что гестоден и дезогестрел угнетают эстрогениндуцированную пролиферативную активность раковых клеток молочной железы, а левоноргестрел не влияет на нее.
Для молочных желез особенно важен антиминералокортикоидный эффект гестагена, в частности дроспиренона. КОК, содержащие дроспиренон, препятствуют задержке жидкости в организме, уменьшая нагрубание молочных желез в предменструальный период [15, 16]. В исследованиях последних лет выявлено специфическое действие нового гестагена диеногеста, обладающего меньшим пролиферативным влиянием на ткань молочной железы, чем натуральный прогестерон. Установлено, что диеногест препятствует активации ангиогенеза и способен блокировать активирующее действие эстрадиола на рост опухолевых клеток при раке молочной железы [2, 4, 11, 12]. Данные о влиянии различных гестагенов на ткани молочных желез позволяют клиницисту индивидуализировать подбор КОК.
Цель исследования: оценка состояния молочных желез на фоне приема орального контрацептива с эстрадиола валератом и диеногестом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводили на базе ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер» в 2012–2015 гг.
Критерии включения в исследование: возраст 18–45 лет, клинические и ультразвуковые признаки ДДМЖ, необходимость контрацепции.
Критерии исключения: подозрение на злокачественный процесс в молочной железе, беременность, послеродовый период, лактация, тяжелые экстрагенитальные заболевания.
Нами были обследованы 39 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с ДДМЖ, которые удовлетворяли критериям включения в исследование. В анамнезе у 21 (53,8%) женщины были роды и аборты, у 10 (25,6%) пациенток зарегистрированы только прерывания незапланированных беременностей на ранних сроках (от 5 до 8 недель); 18 (46,2%) участниц в прошлом принимали оральные контрацептивы, 13 (33,3%) использовали барьерные методы контрацепции, а 8 (20,5%) не предохранялись от нежелательной беременности.
Клинико-инструментальное исследование включало сбор жалоб, осмотр и пальпацию молочных желез. Обращали внимание на наличие болей в молочных железах и выделений из сосков. Для объективной оценки выраженности мастодинии использовали ВАШ: 0–3 балла соответствовали легкой степени мастодинии, 4–6 баллов — болевым ощущениям средней интенсивности, 7–10 баллов — интенсивной мастодинии.
При осмотре молочных желез оценивали их консистенцию, контур, симметричность, состояние кожного покрова, а также однородность, болезненность и наличие объемных образований. Пальпацию молочных желез выполняли в положении пациентки стоя и лежа на спине, пальпировали и регионарные лимфатические узлы (над- и подключичные, подмышечные).
На 5–7-й день менструального цикла проводили УЗИ молочных желез на ультразвуковом сканере LOGIQ S8 (GE Healthcare, США) с мультичастотным линейным датчиком (диапазон частот — 8,0–15,0 МГц). Согласно приказу Минздравсоцразвития России № 154 от 15.03.2006 [6] женщинам старше 40 лет выполняли рентгенологическую маммографию на аппаратах GE Alpha RT (GE Healthcare, США) и GE Performa (GE Healthcare, США). При обнаружении кист делали тонкоигольную биопсию молочных желез, цитологическое исследование пунктата и отделяемого из сосков. Обследование молочных желез осуществляли до начала приема гормонального контрацептива, через 3 и 6 месяцев наблюдения.
Для контрацепции всем пациенткам рекомендовали оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (Клайра®, производитель — Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия), предусматривающий более длительный прием активных таблеток (26/2). Подобный режим приема приводит к достижению стабильных сывороточных концентраций эстрадиола на протяжении всего цикла [16].
Вычисления и статистическую обработку результатов выполняли с помощью программного пакета Microsoft Excel 2007 для Windows XP. Для определения различий сравниваемых показателей использовали критерий Мак-Немара. Различия считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В начале исследования все пациентки предъявляли жалобы, характерные для ДДМЖ: на предменструальную мастодинию — 31 (79,5%); ациклическую мастодинию — 3 (7,7%); выделения из сосков — 5 (12,8%). У большинства (79,5%) женщин наблюдали мастодинию умеренной степени, у 12,8% — легкую, и только у 7,7% пациенток отмечали интенсивное нагрубание молочных желез (табл.).
Таблица
Частота мастодинии на фоне приема комбинации эстрадиола валерата и диеногеста (n = 39), n (%)
Примечание. Знаком (*) отмечены статистически значимые отличия от исходного показателя: (*) — р < 0,05; (**) — р < 0,01.
У 33 (84,6%) участниц зафиксировали сочетание болезней молочных желез и гинекологических заболеваний. Среди сопутствующих гинекологических заболеваний преобладали эндометриоз матки (n = 23, 69,6%), обильные, частые и нерегулярные менструации (аномальные маточные кровотечения) (n = 5, 15,2%), сальпингит и оофорит (n = 5, 15,2%).
Клиническое обследование позволило выявить различные варианты ДДМЖ: у 7 (18,0%) женщин — с преобладанием фиброзного компонента; у 21 (53,8%) — смешанную фиброзно-кистозную ДДМЖ. Кроме того, у 11 (28,2%) женщин была отмечена мастодиния без ультразвуковых признаков патологии молочных желез.
При фиброзно-кистозной ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента ультразвуковая эхография молочных желез обнаруживает характерное повышение эхогенности паренхимы вследствие чередования гиперэхогенных соединительнотканных элементов с менее эхогенными железистыми структурами, расширенные млечные протоки с утолщенными стенками и анэхогенным содержимым в просвете. У пациенток со смешанной фиброзно-кистозной ДДМЖ удается четко визуализировать множественные кисты овальной или округлой формы размером от 4,0 мм до 18,0 мм с отчетливыми контурами и отсутствием внутренних эхосигналов, которые диффузно разбросаны по всей ткани молочных желез. При маммографии фиксируется множество мелких нечетко контурированных очагов уплотнения [3].
Через 3 месяца наблюдения в результате клинико-ультразвукового и рентгенологического исследований было установлено статистически значимое снижение интенсивности мастодинии, особенно у женщин с выраженной ее формой (р < 0,05). Четыре пациентки (10,2%) перестали испытывать боли в молочных железах (см. табл.).
По данным ультразвуковой эхографии молочных желез, картина в целом осталась прежней: сохранилась дуктэктазия с анэхогенным содержимым в просвете протоков, размеры кист практически не изменились.
Через 6 месяцев приема эстрадиола валерата и диеногеста большинство (61,5%) женщин отмечали отсутствие боли в молочных железах (при сравнении с исходным показателем р < 0,01). На умеренную мастодинию жаловались только 6 (15,4%) пациенток против 31 (79,5%) женщины на старте исследования (р < 0,01) (см. табл.).
Ультразвуковая эхография позволила отметить положительную динамику: протоковая сеть стала менее выраженной, диаметр млечных протоков не превышал норму, содержимое в просвете отсутствовало. Помимо этого, наблюдали регресс кист, большинство кист диаметром до 10,0 мм регрессировали полностью.
У одной пациентки была проведена тонкоигольная биопсия кистозного образования молочной железы размером 18 мм, в ходе динамического наблюдения повторного наполнения кисты не отмечено. Цитологическое исследование пунктата не выявило атипической пролиферации эпителия. Все пациентки продолжили принимать КОК, содержащий эстрадиола валерат и диеногест.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Согласно результатам исследования, комбинацию эстрадиола валерата и диеногеста можно рассматривать как приемлемый метод контрацепции для женщин с заболеваниями молочных желез, в частности с фиброзной доброкачественной дисплазией молочных желез и изолированной мастодинией. Динамический режим дозирования препарата, комбинация натурального эстрогена (эстрадиола валерата) и гестагена с антипролиферативными свойствами обеспечивают минимальное количество побочных эффектов со стороны молочных желез. Дальнейшие исследования в этой области позволят индивидуализировать подбор метода контрацепции в зависимости от состояния молочных желез.
