ВВЕДЕНИЕ
СД во всем мире остается одним из наиболее распространенных заболеваний. Число больных СД в возрасте 20–79 лет на 2019 год составило примерно 463 млн человек, около половины не знают о своем заболевании[1]. Среди людей старше 65 лет СД страдают 136 млн, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза. Специалисты предсказывают, что при сохранении текущих трендов урбанизации и прироста населения численность людей с диабетом в 2025, 2030 и 2045 годах будет составлять 438 млн, 578 млн и 700 млн соответственно[2].
В 2019 году общая сумма затрат на лечение СД достигла 760 млрд долларов, это около 10% от всех расходов на здравоохранение. США, Китай и Бразилия занимают лидирующие позиции по затратам на лечение пациентов с СД 2 типа[3].
В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. По данным Федерального регистра СД, в РФ на конец 2019 года состояли на диспансерном учете 4 584 575 человек (3,1% населения), из них у 4 238 503 (92%) — СД 2 типа, у 256 202 (6%) — СД 1 типа и у 89 870 (2%) — другие типы СД, в том числе гестационный СД (у 8006 женщин)[4].
Однако по этим данным недооценено реальное количество пациентов, поскольку учитываются только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Так, результаты масштабного российского эпидемиологического исследования NATION подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД 2 типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 9 млн человек (около 6% населения), что представляет чрезвычайную угрозу в долгосрочной перспективе, поскольку у значительной части больных СД остается недиагностированным, а следовательно, они не получают лечение и имеют высокий риск развития сосудистых осложнений[5]. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения — нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Именно эти осложнения становятся основными причинами инвалидизации и смерти больных СД[6].
В Ростовской области СД 2 типа страдают 132 193 человека (по данным Федерального регистра Ростовской области), что составляет 3% об общей численности населения[4]. Из них менее 20% достигают целевого значения HbA1c[7].
Как известно, повышенный уровень HbA1c остается одним из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний[8].
Одна из причин плохого метаболического контроля — недостаточное воздействие на инсулинорезистентность, которая является основным патогенетическим звеном СД 2 типа, под ее влиянием развивается компенсаторная гипергликемия, что и запускает основной каскад метаболических нарушений, поскольку биологическое действие инсулина заключается не только в регуляции обмена углеводов[9].
Согласно определению, предложенному экспертами Американской диабетической ассоциации, под инсулинорезистентностью следует понимать нарушение биологического ответа (метаболического и молекулярно-генетического) на экзогенный и эндогенный инсулин, метаболизма углеводов, жиров и белков, а также изменение синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток и тканей организма[10].
В последние годы разработка новых сахароснижающих препаратов предусматривает оценку их влияния не только на повышенный уровень глюкозы в крови, но и на инсулинорезистентность. В Российской Федерации появился новый антидиабетический препарат Субетта, оказывающий положительное влияние на чувствительность тканей к инсулину[11].
Активными компонентами данного препарата являются технологически обработанные аффинно очищенные антитела (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту β-субъединицы ИР и эндотелиальной NО-синтазе. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности применения препарата Субетта в составе комплексной терапии СД 2 типа продемонстрировано положительное влияние препарата на снижение уровня HBA1c[12].
В открытом исследовании, целью которого было сравнение разных режимов терапии, наряду с улучшением параметров углеводного обмена, показано более выраженное снижение индекса инсулинорезистентности у пациентов, получавших Субетту с метформином (–18,8%), чем у больных, принимавших метформин (–12,8%) (р < 0,05)[13].
Инсулиновый рецептор (ИР) — трансмембранный тирозинкиназный рецептор, который состоит из двух α- и двух β-субъединиц. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознается α-субъединицей, которая располагается на наружной поверхности клеточной мембраны. Данная связь приводит к конформационным изменениям α-субъединицы и тирозинкиназной активности β-субъединицы (трансмембранного белка), после чего происходит аутофосфорилирование β-субъединицы рецептора инсулина по нескольким тирозиновым остаткам.
Фосфорилирование β-субъединицы вызывает фосфорилирование других внутриклеточных белков-субстратов ИР (СИР) 1 и 2. Активация СИР-1 способствует вовлечению в процесс фосфатидилинозитол-3-киназы, активирующей сигнальный путь, стимулирующий транслокацию глюкозного транспортера 4 из цитозоля в плазматическую мембрану и, следовательно, трансмембранный перенос глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани[14]. Этот путь в основном отвечает за метаболическое действие инсулина.
Другой путь связан с работой митоген-активируемых протеинкиназ. Он позволяет регулировать экспрессию генов, которые отвечают за рост и дифференциацию клеток.
Данные пути отличаются чувствительностью к трансформационным изменениям СИР-1 и возникающей в результате этого инсулинорезистентности[15].
Субетта способствует активации инсулин-зависимого транспорта глюкозы за счет увеличения соотношения фосфорилированных форм β-субъединиц рецептора инсулина к общему числу β-субъединиц[16]. Экспериментально показано, что Субетта влияет на увеличение синтеза адипонектина и активирует рецептор инсулина, в том числе в отсутствие инсулина[17, 18].
Арсенал сахароснижающих препаратов, которые можно использовать в качестве дополнительных к текущей сахароснижающей терапии, содержит большое количество лекарственных средств: инсулин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT-2, тиазолидиндионы, акарбоза, агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (ГГП-1). Однозначного решения по поводу выбора оптимального препарата не существует, приоритетным подходом является персонализированное лечение, направленное на улучшение контроля гликемии[19].
При выборе сахароснижающих препаратов необходимо учитывать наличие у пациента сердечно-сосудистых заболеваний, других сопутствующих патологий, факторов риска и т. д.
Медикаментозная терапия обязательно должна быть патогенетической. Субетта — это препарат, способный увеличивать чувствительность тканей к инсулину[11].
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациентка 66 лет, пенсионерка, инвалид 2-й группы, обратилась к эндокринологу поликлиники ОКБ № 2 г. Ростова-на-Дону.
В ходе визита она предъявляла жалобы на одышку при ходьбе, боли в сердце, возникающие при физической нагрузке; отечность ног, сухость во рту, жажду, частое мочеиспускание, повышенный аппетит, прибавку в весе.
Направлена кардиологом с диагнозом СД 2 типа с целью назначения оптимальной сахароснижающей терапии, запланировано проведение аортокоронарного шунтирования, однако из-за декомпенсации углеводного обмена процедура была отсрочена.
Анамнез заболевания. По данным амбулаторной карты, диагноз СД 2 типа установлен в 2004 году. Для коррекции углеводного обмена больная принимала пероральные сахароснижающие препараты — гликлазид МВ 60 мг 2 таблетки утром (либо глибенкламид 3,5 мг 1 таблетку 2 раза в день), метформин 1000 мг 1 таблетку 2 раза в день, однако должная компенсация углеводного обмена в течение практически всего периода заболевания не отмечалась, уровень глюкозы в крови как натощак, так и после еды часто превышал целевые значения (в диапазоне 8,0–14,0 ммоль/л), контроль уровня HbA1c не проводился.
Наследственность по СД не отягощена.
Пациентка повышенного питания с подросткового возраста, особенно прибавку в весе отмечает с 25 лет, после родов, с течением времени вес увеличивался ежегодно. Более 20 лет страдает гипертонической болезнью, получает гипотензивную терапию в постоянном режиме, максимальное АД — 240/130 мм рт. ст., адаптирована к 130/80 мм рт. ст. ОНМК в 2018 году. Инвалид 2-й группы.
ИБС с 2000 года, когда перенесла первый инфаркт миокарда (ИМ).
В 2019 году произошел повторный острый ИМ. Во время стационарного лечения в кардиологическом отделении консультирована эндокринологом. Вследствие острого периода ИМ с целью лечения СД 2 типа назначен физиологический базис-болюсный режим инсулинотерапии (инсулин аспарт 10–12 Ед перед основными приемами пищи, инсулин детемир 20 Ед утром и 20 Ед вечером). Введение инсулина продолжено и в реабилитационном периоде перенесенного ИМ.
Проводился регулярный контроль содержания глюкозы в крови, гликемия варьировала в пределах 10–17 ммоль/л, отмечались редкие эпизоды гипогликемических состояний в ночное время, сопровождающиеся пробуждением по причине голода.
Пациентка регулярно посещала эндокринолога по месту жительства, оценивая результаты измерения уровня глюкозы в крови (более 10 ммоль/л), врач рекомендовал увеличение дозы инсулина, на момент обращения его суточная доза составляла 90 Ед, имела место стойкая гипергликемия, вес за 2 месяца увеличился на 6 кг.
Данные объективного осмотра: рост — 163 см, масса тела — 119 кг, окружность талии (ОТ) — 128 см, ИМТ — 45 кг/м2. Абдоминальное ожирение.
В легких дыхание везикулярное. При перкуссии смещение левой границы сердца на 1,5 см влево. При аускультации тоны сердца приглушенные, ритмичные. АД — 150/90 мм рт. ст. ЧСС — 74 в минуту. Органы дыхания и пищеварения без существенных изменений. Живот увеличен в размерах за счет подкожно-жировой клетчатки, отеков нет.
Данные дополнительных исследований: уровень HbA1с — 10,7%, глюкозы плазмы натощак — 9,3 ммоль/л, через 2 часа после еды — 14,0 ммоль/л.
Концентрация инсулина — 57,9 мкЕд/мл (норма — 2,6–24,9 мкЕд/мл).
Общий анализ крови без особенностей.
Липидный спектр крови: содержание общего холестерина — 6,8 ммоль/л (норма < 4,5 ммоль/л), ЛПНП — 3,36 ммоль/л (норма — 1,92–4,51 ммоль/л), ЛПВП — 1,5 ммоль/л (норма — 0,7–1,73 ммоль/л), триглицеридов — 2,1 ммоль/л (норма < 1,7 ммоль/л), С-пептида — 3091,1 пмоль/л (норма — 160–1100 пмоль/л).
ЭКГ-ритм синусовый, гипертрофия левых отделов сердца, нарушение процессов реполяризации в миокарде, межжелудочковой перегородке, верхушке, боковой стенке, вероятно, ишемического генеза; рубцовые изменения в миокарде задней стенки ЛЖ.
Холтеровское мониторирование ЭКГ: длительность мониторирования — 23 часа 46 минут. Регистриpoвались отведения: V2, V5, avF. За время исследования проанализированы 67 023 комплекса QRST. Из них к артефактам отнесено 10,9%.
Заключение ЭхоКГ: Глобальная сократительная способность ЛЖ сохранена, фракция выброса — 46,6%, расширение левых камер сердца. Склеро-дегенеративные изменения аортального и митрального клапанов, относительная недостаточность митрального клапана 1-й степени, функция аортального клапана сохранена. Незначительная гипертрофия стенок ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа, гипокинезия медиального и базального сегмента задней стенки ЛЖ с переходом на боковую стенку. Легочной гипертензии нет, гипертрофии стенок правого желудочка нет, давление в правом предсердии в норме, диастолическая дисфункция правого желудочка.
С учетом перечисленных данных поставлен клинический диагноз: СД 2 типа, целевой уровень HbA1c < 7,5 %. Морбидное ожирение 3-й степени (ИМТ — 45 кг/м2) алиментарно-конституционального генеза, абдоминального типа, ОТ — 128 см. ИБС, постинфарктный кардиосклероз (2000, 2019 годы). Стенокардия напряжения 3-го функционального класса, ХСН 2А степени. Гипертоническая болезнь 2-й стадии, 3-й степени. Риск 4 (очень высокий). ОНМК в 2018 году.
Результаты проведенного обследования свидетельствуют о коморбидности обсуждаемой пациентки и обоснованности назначения комбинированной терапии.
Назначенная ранее терапия была изменена — отменены инъекции инсулина и назначены метформин 1000 мг 1 таблетка 2 раза в день, лираглутид 1,2 мг п/к 1 раз в день утром, препарат Субетта в соответствии с действующей инструкцией по применению (по 1 таблетке 4 раза в день).
Больная пришла на контрольный визит через 3 месяца.
Состояние удовлетворительное. Назначенное лечение позволило достичь улучшения клинического самочувствия — нет сухости во рту, жажды, нормализовалась частота мочеиспусканий, нет приступов голода (трехразовый прием пищи).
Объективно: масса тела — 109 кг (снижение веса на 10 кг), ОТ — 117 см (уменьшение на 11 см), ИМТ — 42 кг/м2 (снижение на 3 кг/м2). АД — 130/80, пульс — 72 уд/мин.
Лабораторное обследование: гликемия натощак в диапазоне 6,2–7,5 ммоль/л, постпрандиальная через 2 часа после еды — не более 9,5 ммоль/л; гипогликемия не зафиксирована.
Уровень HbA1c — 7,56%, С-пептида — 1560 пмоль/л, инсулина — 23,9 мкЕд/мл, АЛТ — 17,5 Ед/л, АСТ — 15,4 Ед/л, креатинина — 79 ммоль/л, холестерина — 4,34 ммоль/л.
При проведении контрольной ЭхоКГ наметились тенденция к уменьшению объема ЛЖ, повышение фракции выброса до 52%. Cуточное мониторирование ЭКГ — ишемическая депрессия не выявлена.
ОБСУЖДЕНИЕ
Комбинированная терапия обеспечивает коморбидному пациенту одномоментное воздействие на многофакторные звенья патогенеза СД 2 типа. При этом сегодня не вызывает сомнений многообразие патофизиологических дефектов при СД 2 типа, таких как инсулинорезистентность, нарушенная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, повышенная секреция глюкагона в связи с дисфункцией инкретиновой регуляторной системы, нарушение резорбции глюкозы почками[20]. Поэтому большинству пациентов с СД 2 типа показана комбинированная сахароснижающая терапия, ориентированная на перечисленные звенья патогенеза.
Принимая во внимание безуспешность проводимого лечения описанной нами больной (клинически сохранялись классические проявления гипергликемии, прибавка в весе), ее лабораторные показатели (высокие уровни глюкозы в крови, HbA1c, С-пептида, инсулина), свидетельствующие об инсулинорезистентности, принято решение об изменении лечения, встал вопрос о выборе наиболее рациональной комбинации.
Назначенная ранее терапия была изменена — отменены инъекции инсулина вследствие выраженной инсулинорезистентности, повышенного аппетита, увеличения массы тела, наличия гипогликемических состояний, отсутствия целевых значений глюкозы в крови. Определена нижеследующая схема управления СД 2 типа.
1. Метформин преимущественно влияет на глюконеогенез, что способствует увеличению чувствительности периферических рецепторов к инсулину, и усиливает утилизацию глюкозы клетками[21].
2. Лираглутид является аналогом человеческого ГПП-1. Рецептор ГПП-1 — это мишень для эндогенного гормона инкретина — нативного ГПП-1, который вызывает в β-клетках поджелудочной железы стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина. Под влиянием лираглутида происходят улучшение работы β-клеток поджелудочной железы и глюкозозависимая стимуляция выделения инсулина.
Лираглутид также угнетает излишнее глюкозозависимое выделение глюкагона, при увеличении уровня глюкозы в крови происходят подавление секреции глюкагона и стимуляция секреции инсулина. Механизм уменьшения концентрации глюкозы в крови включает и небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает объем жировой ткани и массу тела с помощью механизмов, уменьшающих расход энергии и чувства голода, что очень важно для нашей пациентки с морбидным ожирением[22].
3. Учитывая способность препарата Субетта влиять на инсулинорезистентность, повышая чувствительность тканей к инсулину, препарат добавили в схему терапии СД 2 типа. Кроме того, в наблюдательной программе ВИТА, целью которой было получить опыт применения Субетты в условиях реальной клинической практики у пациентов с СД2 типа, показана высокая эффективность препарата, в том числе у коморбидных больных, на ряду с высоким профилем безопасности и низкой частотой гипогликемий[23]. Компоненты, входящие в состав Субетты, усиливают влияние друг друга на чувствительность клеток к инсулину за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от ИР[11].
Поскольку Субетта влияет на ИР, а биосинтез адипонектина связан с активацией рецептора, увеличение продукции адипонектина можно считать следствием активации ИР. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат Субетта превосходил истинный инсулиносенситайзер росиглитазон в отношении влияния на синтез адипонектина[18].
Установлено свойство препарата модулировать активность эндотелиальной NO-синтазы, что позволяет ему оказывать положительное влияние при эндотелиальной дисфункции. Последняя ассоциируется с инсулинорезистентностью. Эндотелиальная дисфункция также провоцирует прогрессирование СД 2 типа и его сосудистых осложнений. Для препарата показано положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, связанное с уменьшением сосудистого спазма, нормализацией АД и улучшением периферической микроциркуляции[21].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Назначение пациентке препаратов, способных воздействовать на звенья патогенеза СД 2 типа, дало значимый результат: снижение массы тела и объема висцеральной жировой ткани позволило улучшить чувствительность периферических тканей к инсулину, что способствовало нормализации углеводного и жирового обмена, положительной динамике со стороны сердечно-сосудистой системы.
Очевидно, что СД 2 типа представляет серьезную опасность для здоровья населения. Решение этой проблемы требует повышения эффективности сахароснижающей фармакотерапии, в которой большое значение имеет применение лекарственных средств, воздействующих на инсулиновый рецептор, поэтому обоснована интенсификация лечения путем добавления препарата Субетта в состав комплексной терапии. Коррекция инсулинорезистентности является важным компонентом и должна быть включена в цели гипогликемической терапии, что позволит добиться лучшего эффекта от лечения и профилактики осложнений СД.
Поступила: 03.04.2020
Принята к публикации: 17.04.2020
