Изучение патогенетических аспектов развития аутоиммунных заболеваний (АИЗ) на протяжении долгого времени не теряет своей актуальности ввиду их широкой распространенности (почти 5% населения), значительного влияния на качество жизни и репродуктивную функцию, а также инвалидизирующих осложнений и существенных финансовых затрат, связанных с данной патологией. Особенно важным представляется уточнение механизмов развития аутоиммунных эндокринопатий (АЭ), относящихся к наиболее тяжелым хроническим заболеваниям человека и характеризующихся прогрессирующим ростом числа пациентов. АЭ ассоциированы с риском таких жизнеугрожающих состояний, как кетоацидотическая кома, адреналовый криз, гипотиреоидная кома, тиреотоксический криз. Более того, нередко у одного пациента имеет место коморбидность АИЗ эндокринной системы в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов, что создает сложности в достижении их компенсации.
Простейшая модель инициации аутоиммунного поражения эндокринных органов включает потерю иммунной толерантности к специфической молекуле органа-мишени. Зарубежные ученые выделяют четыре стадии развития АИЗ (рис. 1) [1]:
• стадия 1 — предрасположенность к АИЗ: определяется генетическими, эпигенетическими факторами, полом (приблизительно 80% пациентов — женщины);
• стадия 2 — воздействие триггерных факторов окружающей среды: инфекций, химических агентов, курения, образа жизни, социальных, психологических и других факторов;
• стадия 3 — дисрегуляция иммунной системы вследствие потери центральной и/или периферической толерантности с манифестацией субклинической (преклинической) стадии заболевания; на данной стадии могут быть обнаружены антитела (АТ) к специфической молекуле органа-мишени, которые являются предикторами потенциального возникновения манифестного АИЗ;
• стадия 4 — манифестация клинической стадии заболевания.
Рис. 1. Модель развития аутоиммунных заболеваний [1] (адаптировано авторами).
Примечание. Здесь и в рисунке 3: TCR — Т-клеточный рецептор
АИЗ имеют общие иммунопатологические механизмы. В частности, при данной патологии выявлены изменения в системе регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), которые в норме предупреждают развитие аутоиммунных процессов за счет уничтожения аутореактивных клеток. Кроме того, Treg секретируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-35, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) и аденозин), которые ингибируют иммунный ответ Т-хелперов 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) [1].
Аутореактивные иммуноциты могут повреждать ткань эндокринного органа как напрямую, так и посредством высвобождения цитотоксических цитокинов, простагландинов, активных форм кислорода и азота. В процессе иммунного воспаления формируются АТ, которые, связываясь с компонентами комплемента или естественными киллерами, участвуют в разрушении клеток органа-мишени [1].
Рассмотрим иммунопатогенез аутоиммунных тиреопатий и СД 1 типа (СД1).
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является самым частым аутоиммунным заболеванием [2] (распространенность — 1 случай на 1000 населения [1]) и характеризуется иммуно-опосредованной деструкцией щитовидной железы вследствие апоптоза тиреоцитов [1].
В патогенезе АИТ (рис. 2) предполагается несколько возможных механизмов, однако наибольшее значение имеет клеточное звено иммунитета [2]. На первом этапе происходит активация CD4+Т-лимфоцитов в результате:
• снижения числа и активности Treg [1–3]; более того, Т-хелперы «ускользают» от иммуносупрессорного действия Treg за счет уменьшения чувствительности к ингибиторному влиянию ТФР-β [4];
• экспрессии тиреоцитами молекул HLA II класса (в норме данные молекулы ограниченно экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках (АПК) и презентируют пептид антигена Т-хелперам, что обеспечивает активацию последних и их дальнейшую дифференцировку) под действием ИФН-γ, других продуктов активированных Т-лимфоцитов или вирусов; таким образом, тиреоциты становятся антигенпрезентирующими [1];
• воздействия вируса, проникающего в ткань щитовидной железы, который стимулирует высвобождение цитокинов и тем самым активирует локальные тиреоид-специфические Т-клетки; кроме того, поражение щитовидной железы может быть следствием иммунной реакции против вирусного антигена, который имеет схожую с эндогенными протеинами структуру (молекулярная мимикрия) [1], вирусы также могут вызывать АИТ посредством гиперстимуляции сигнального пути Toll-подобного рецептора 3 [5].
Рис. 2. Иммунопатогенез аутоиммунного тиреоидита [7] (адаптировано авторами).
Примечание: ЕК — естественные киллеры, ИФН — интерферон, Fc-рецептор — рецептор к Fc-фрагменту антител (АТ), Th1 — Т-хелперы 1-го типа, Th2 — Т-хелперы 2-го типа
Избыточно стимулированные CD4+Т-клетки играют главную роль в патогенезе АИТ. Так, Th1 (преобладающая популяция иммунокомпетентных клеток в ткани щитовидной железы при данной патологии [2, 3]) активируют цитотоксические лимфоциты и макрофаги, которые напрямую разрушают фолликулярные клетки. Патологическое значение Th2 обусловлено избыточной стимуляцией В-клеток и АТ-продуцирующих плазматических клеток. Кроме того, в одном из исследований обнаружено увеличение числа циркулирующих Тh17 у пациентов с АИТ [2]; предполагается, что синтезируемый ими ИЛ-17 усиливает локальное воспаление и приводит к фиброзу и атрофии тиреоцитов [3].
Апоптоз тиреоцитов происходит в результате индуцированной цитокинами (в частности ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-12) экспрессии Fas и FasL (FasL экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов и связывается с Fas-рецептором клетки-мишени) и проапоптотических протеинов [1, 3, 4]. Разрушение клеток щитовидной железы также может быть следствием усиления оксидантного стресса [4, 6].
У пациентов с АИТ часто обнаруживаются циркулирующие АТ (табл.) к тиреоидной пероскидазе (АТ-ТПО; IgG1), тиреоглобулину (АТ-ТГ; IgG2) и блокирующие антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ; IgG1). Реже обнаруживаются АТ к натрий-йодному симпортеру и пендрину (их клиническое значение ограничено). Наличие вышеперечисленных АТ у лиц без клинических и лабораторных признаков нарушения функции щитовидной железы указывает на повышенный риск развития аутоиммунных тиреопатий в будущем [1].
Таблица
Частота обнаружения антитиреоидных антител (АТ) у пациентов с аутоиммунными тиреопатиями и в общей популяции [1] (адаптировано авторами), %
АТ-ТПО способны индуцировать оксидативный стресс, связывать комплемент [8] и естественные киллеры (через Fc-фрагмент, Fragment crystallizable), которые, в свою очередь, оказывают цитотоксическое действие на тиреоциты [1]. Однако вклад данных АТ в повреждение ткани щитовидной железы по сравнению с Т-клетками и цитокин-опосредованным апоптозом незначителен. Функциональное значение АТ-ТГ неясно, т. к. они не связывают комплемент и не вызывают деструкцию клеток щитовидной железы [8].
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА
Болезнь Грейвса (БГ) — это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки АТ-рТТГ (IgG1 [1]), клинически проявляющееся поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией [9]. Распространенность БГ — от 0,5% до 2%, заболеваемость — 1 случай на 4000 населения в год [10].
В патогенезе заболевания (рис. 3) предполагается несколько возможных механизмов, однако наибольшее значение имеет гуморальное звено иммунитета [11]:
• увеличение числа дендритных клеток, которые выполняют функции антигенной презентации в ткани щитовидной железы; кроме того, роль АПК могут играть В-клетки, активированные Т-лимфоциты [11] и, предположительно, сами тиреоциты [1, 11];
• активация эндотелиальных клеток региональных посткапиллярных венул с последующей экстравазацией лейкоцитов крови [11];
• миграция лимфоцитов в щитовидную железу и их адгезия к тиреоцитам; ключевую роль в этом процессе играет так называемый ICAM-1/LFA-1-путь (рис. 4). Экспрессия ICAM-1 регулируется провоспалительными цитокинами: ИФН-γ, ИЛ-1В и ФНО-α [11];
• активация CD4+Т-лимфоцитов, продукция ими цитокинов (при этом Th1 продуцируют преимущественно ИЛ-2, а Тh2 — ИЛ-4) и пролиферация в активный клон [11];
• снижение числа и активности Treg [4, 13], при этом в одном из исследований обнаружена обратная корреляция между содержанием ИЛ-10+Т-клеток и уровнем АТ-рТТГ [13];
• активация В-лимфоцитов (в результате взаимодействия с CD4+Т-клетками) и их трансформация в плазматические клетки, продуцирующие АТ к компонентам ткани щитовидной железы, преимущественно АТ-рТТГ, АТ-ТПО (IgG1 [1]), АТ-ТГ (IgG4 [1, 11]).
Рис. 3. Иммунопатогенез болезни Грейвса [12] (адаптировано авторами).
Примечание: ДК — дендритная клетка; CD40, CD40L, CD28, B7-1, B7-2 — ко-стимулирующие молекулы, обеспечивающие усиление сигнала при межклеточном взаимодействии; MHC — молекула главного комплекса гистосовместимости
Рис. 4. ICAM-1/LFA-1-путь [14] (адаптировано авторами).
Примечание: ICAM-1 — молекула внутриклеточной адгезии 1, LFA-1 — антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов 1
В зависимости от функциональных особенностей АТ-рТТГ могут быть стимулирующими (вызывают конформационные изменения рецептора, что приводит к увеличению синтеза тиреоидных гормонов), блокирующими (вызывают снижение функции щитовидной железы; обычно обнаруживаются у больных с АИТ, но в некоторых случаях могут быть найдены при БГ) и нейтрализующими (их клиническое значение неизвестно) [1, 11].
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
СД1 развивается в результате селективной аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы на фоне воспалительной инфильтрации (инсулита) [1, 15]. Заболеваемость варьирует от 0,1/100 000 населения в год в таких странах, как Китай и Венесуэлла, до 36,8/100 000 населения в год в Сардинии [1].
СД1 классически описывается как Т-клеточно-опосредованное заболевание [1, 16–19] (рис. 5):
• иммуно-опосредованная деструкция β-клеток инициируется макрофагами и дендритными клетками, которые представляют АТ наивным CD4+Т-клеткам и активируют их; кроме того, АПК секретируют провоспалительные цитокины ИЛ-1В и ИЛ-6, стимулирующие Тh17, также в активацию и дифференцировку Т-клеток вовлечены ИЛ-2, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α [1];
• CD4+Т-лимфоциты активируют CD8+Т-лимфоциты, ответственные за разрушение (апоптоз) β-клеток [1];
• количественные и качественные нарушения в системе Treg [1, 15, 18] приводят к экспансии Th17 [1], которые, в свою очередь, усиливают дисбаланс между эффекторными Т-клетками и Treg;
• аутореактивные Т-лимфоциты индуцируют апоптоз β-клеток через перфорины и гранзимы: перфорины встраиваются в клеточную мембрану и формируют поры, через которые в клетки проникают гранзимы, оказывающие протеолитическое действие на митохондрии и ДНК [1]; данный процесс может быть опосредован взаимодействием Fas и FasL [1, 15];
• разрушение β-клеток приводит к высвобождению внутриклеточных антигенов, которые повторно презентируются АПК [1].
Рис. 5. Иммунопатогенез сахарного диабета 1 типа (СД1) [1].
Примечание: ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли, Fas — Fas-рецептор, FasL — Fas-лиганд, Treg — регуляторные Т-лимфоциты
В-клетки играют важную роль в аутоиммунной деструкции островков поджелудочной железы, т. к. осуществляют презентацию пептидов островков Лангерганса аутореактивным Т-лимфоцитам; секрецию провоспалительных цитокинов; продукцию аутоантител против β-клеток [20]. Наиболее изучены АТ к глутаматдекарбоксилазе (АТ-GAD), инсулину (АТ-IAA), трансмембранной тирозинфосфатазе (АТ-IA2), транспортеру цинка (АТ-ZnT8), клеткам островков Лангерганса (АТ-ICA). Однако не исключается наличие и других АТ. АТ как минимум одного вида определяются у более чем 90% больных с впервые выявленным СД1 [1]. Необходимо отметить, что данные серологические маркеры могут быть также обнаружены у 3–4% родственников больных СД1 и в 0,5% случаев в общей популяции [20].
Роль АТ в патогенезе СД1 до конца не изучена. Предполагается, что их формирование вторично по отношению к аутоиммунной деструкции β-клеток, которая опосредована преимущественно клеточным иммунитетом. [1]. АТ могут быть обнаружены за много лет до клинической манифестации заболевания [15], их титр и абсолютное число являются независимыми предикторами риска развития СД1. Так, согласно данным одного из исследований, 5-летний риск манифестации заболевания составляет 20–25% для носителей одного вида АТ, 50–60% — для носителей двух видов, около 70% — для носителей трех видов и почти 80% — для носителей четырех видов АТ [20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Суммируя вышесказанное, необходимо отметить, что аутоиммунные эндокринопатии (АЭ) имеют некоторые общие звенья патогенеза. Вместе с тем каждую патологию отличает преобладание того или иного механизма инициации и развития аутоиммунного процесса, что в итоге проявляется различной клинической картиной. Не исключается, что особенности иммунных нарушений могут влиять также на тяжесть течения заболеваний (например, у некоторых пациентов развивается латентный аутоиммунный диабет взрослых или субклинический гипотиреоз, или, наоборот, тиреотоксикоз тяжелого течения). Таким образом, в настоящее время представляется актуальным изучение патогенетических аспектов формирования иммунного дисбаланса при разных АЭ, что позволит впоследствии разработать более эффективные методы лечения при каждом заболевании.
Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print) ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En
Основы иммунопатогенеза аутоиммунных тиреопатий и сахарного диабета 1 типа
DOI:10.31550/1727-2378-2019-159-4-49-53
Для цитирования:
Нуралиева Н.Ф., Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Основы иммунопатогенеза аутоиммунных тиреопатий и сахарного диабета 1 типа // Доктор.Ру. 2019. № 4 (159). С. 49–53. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-159-4-49-53
Цель обзора: рассмотреть современные представления об общих закономерностях формирования аутоиммунной эндокринной патологии.
Основные положения. В данной публикации иммунопатогенез представлен на примере аутоиммунных тиреопатий и сахарного диабета 1 типа, которые имеют некоторые общие иммунопатологические механизмы. При этом простейшая модель инициации аутоиммунного поражения включает потерю иммунной толерантности к специфической молекуле органа-мишени у лиц с генетической предрасположенностью на фоне воздействия триггерных факторов окружающей среды. Вместе с тем каждую патологию отличает преобладание того или иного механизма инициации и развития аутоиммунного процесса, что в итоге проявляется различной клинической картиной.
Заключение. Изучение патогенетических аспектов формирования иммунного дисбаланса при аутоиммунных эндокринопатиях крайне актуально, т. к. позволит разработать более эффективные методы лечения и профилактики осложнений.
Выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект 17-75-30035).
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Нуралиева Нурана Фейзуллаевна — научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. eLIBRARY.RU SPIN: 7373-2602. E-mail: [email protected]
Юкина Марина Юрьевна — к. м. н., ведущий научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. eLIBRARY.RU SPIN: 4963-8340. E-mail: [email protected]
Трошина Екатерина Анатольевна — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, заведующая отделом терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11. eLIBRARY.RU SPIN: 8821-8990. E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
- Anaya J.M., Shoenfeld Y., Rojas-Villarraga A., Levy R.A., Cervera R., eds. Autoimmunity from bench to bedside. Bogota: El Rosario University Press. School of de Medicine and Health Sciences, CREA; 2013. 856 p.
- Santaguida M.G., Gatto I., Mangino G., Virili C., Stramazzo I., Fallahi P. et al. BREG cells in Hashimoto’s thyroiditis isolated or associated to further organ-specific autoimmune diseases. Clin. Immunol. 2017; 184: 42–7. DOI: 10.1016/j.clim.2017.04.012
- Pyzik A., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek B., Roliński J. Immune disorders in Hashimoto’s thyroiditis: what do we know so far? J. Immunol. Res. 2015; 2015: 979167. DOI: 10.1155/2015/979167
- Ajjan R.A., Weetman A.P. The pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis: further developments in our understanding. Horm. Metab. Res. 2015; 47(10): 702–10. DOI: 10.1055/s-0035-1548832
- Peng S., Li C., Wang X., Liu X., Han C, Jin T. et al. Increased toll-like receptors activity and TLR ligands in patients with autoimmune thyroid diseases. Front. Immunol. 2016; 7: 578. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00578
- Ates I., Arikan M.F., Altay M., Yilmaz F.M., Yilmaz N., Berker D. et al. The effect of oxidative stress on the progression of Hashimoto’s thyroiditis. Arch. Physiol. Biochem. 2018; 124(4): 351–6. DOI: 10.1080/13813455.2017.1408660
- Maitra A., Abbas A.K. Endocrine system. In: Kumar V., Fausto N., Abbas A.K., eds. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Philadelphia, Saunders; 2005: 1156–226.
- Fröhlich Е., Wahl R. Thyroid autoimmunity: role of anti-thyroid antibodies in thyroid and extra-thyroidal diseases. Front. Immunol. 2017; 8: 521. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00521
- Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., Трошина Е.А., Фадеев В.В., Беловалова И.М. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы. Пробл. эндокринологии. 2015; 61(1): 61–74. [Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Sviridenko N.Yu., Troshina E.A., Fadeev V.V., Belovalova I.M. i dr. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu endokrinnoi oftal'mopatii pri autoimmunnoi patologii shchitovidnoi zhelezy. Probl. jendokrinologii. 2015; 61(1): 61–74. (in Russian)]. DOI: 10.14341/probl201561161-74
- Struja T., Kutz A., Fischli S., Meier С., Mueller B., Recher M. et al. Is Graves’ disease a primary immunodeficiency? New immunological perspectives on an endocrine disease. BMC Med. 2017; 15(1): 1–15. DOI: 10.1186/s12916-017-0939-9
- Ben-Skowronek I. Graves’ disease — the interaction of lymphocytes and thyroid cells. In.: Mavragani C., ed. Autoimmune disorders. Pathogenetic aspects. Intech; 2011: 229–40. DOI: 10.5772/802
- Huber A.K., Finkelman F.D., Li C.W., Concepcion E., Smith E., Jacobson E. et al. Genetically driven target tissue overexpression of CD40: a novel mechanism in autoimmune disease. J. Immunol. 2012; 189(6): 3043–53. DOI: 10.4049/jimmunol.1200311
- Kristensen B., Hegedüs L., Lundy S.K., Brimnes M.K., Smith T.J., Nielsen C.H. Characterization of regulatory B cells in Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis. PLoS One. 2015; 10(5): 1–13. DOI: 10.1371/journal.pone.0127949
- Parham P. The immune system. N.Y.: Garland Science, Taylor & Francis Group; 2009. 480 p.
- Paschou S.A., Papadopoulou-Marketou N., Chrousos G. P., Kanaka-Gantenbein С. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr. Connect. 2018; 7(1): R38–46. DOI: 10.1530/EC-17-0347
- Kleffel S., Vergani A., Tezza S., Nasr M.B., Niewczas M.A., Wong S. et al. Interleukin-10+ regulatory B cells arise within antigen-experienced CD40+ B cells to maintain tolerance to islet autoantigens. Diabetes. 2015; 64(1): 158–71. DOI: 10.2337/db13-1639
- Burrack A.L., Martinov T., Fife B.T. T cell-mediated Beta cell destruction: autoimmunity and alloimmunity in the context of type 1 diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017; 8: 343. DOI: 10.3389/fendo.2017.00343
- Pugliese A. Autoreactive T cells in type 1 diabetes. J. Clin. Invest. 2017; 127(8): 2881–91. DOI: 10.1172/JCI94549
- Walker L.S.K., von Herrath M. CD4 T cell differentiation in type 1 diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2015; 183(1): 16–29. DOI: 10.1111/cei.12672
- Atkinson M.A. The pathogenesis and natural history of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012; 2(11): a007641. DOI: 10.1101/cshperspect.a007641
Похожие статьи
Новости
23 апреля 15:49
Актуальные вопросы, г. Ставрополь
26 апреля в Ставрополе пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аксененко Виктора Алексеевича (д. м. н., профессора)
23 апреля 15:45
Педиатрия сегодня и завтра
25–27 апреля пройдет IV Всероссийский научно-практический форум «Педиатрия сегодня и завтра» под руководством авторов журнала «Доктор.Ру»: Румянцева Александра Григорьевича (академика РАН), Захаровой Ирины Николаевны (д. м. н., профессора), Хрипуна Алексея Ивановича (д. м. н., профессора) и Османова Исмаила Магомедовича (д. м. н., профессора)
23 апреля 15:41
Гастроэнтерологический пациент в амбулаторной практике
Автор журнала «Доктор.Ру» Никольская Каринэ Аксельевна (к. м. н.) проведет онлайн-школу, посвященную трудностям диагностики пациента с заболеваниями ЖКТ, 24 апреля
23 апреля 15:35
Репродуктивные потери и фолатный метаболизм: хрустальный мост к здоровому потомству
Автор журнала «Доктор.Ру» Стуров Виктор Геннадьевич (д. м. н., профессор) проведет вебинар 24 апреля, посвященный ключевым аспектам ранних репродуктивных потерь и возможностям их профилактики
22 апреля 15:47
Репродуктивное здоровье нации: сохранить и приумножить
В Москве 17 апреля 2024 г. прошла пресс-конференция «Репродуктивное здоровье нации — вызовы времени», на которой ведущие эксперты и представители общественности обсуждали актуальные проблемы в сфере репродуктивного здоровья. Она состоялась в день открытия крупнейшего в России научного мультидисциплинарного мероприятия для врачей — III Всероссийского конгресса «Право на жизнь».
Партнеры
