Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой группу заболеваний, вызванных функциональной недостаточностью одновременно двух и более эндокринных желез вследствие их аутоиммунного поражения[1]. Выделяют АПС 1-го типа, распространенный среди детей, и АПС 2-го, 3-го и 4-го типов, которые манифестируют чаще во взрослом возрасте.
АПС 2-го типа — это сочетание хронической надпочечниковой недостаточности с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и/или СД 1 типа, а также другими аутоиммунными заболеваниями неэндокринного генеза. Распространенность АПС 2-го типа в популяции составляет около 1,4–4,5 случая на 100 тысяч человек. Дебют заболевания происходит в возрасте 20–60 лет, наиболее часто — в 30–40 лет. Женщины заболевают в 3–4 раза чаще мужчин.
Хотя АПС — полиэтиологическое заболевание, оно в первую очередь обусловлено наследственной предрасположенностью, вследствие чего может носить семейный характер, проявляясь у родственников в виде АПС или в виде отдельных его компонентов [2–4]. Кровные родственники пациентов с АПC находятся в группе повышенного риска развития этой аутоиммунной патологии и должны быть обследованы на предмет ее выявления.
Цель статьи: описать клинический случай развития АПС 2-го типа в ядерной семье с анамнезом, отягощенным по данному заболеванию, и продемонстрировать особенности присоединения новых компонентов АПС, а также ошибки, возможные при его диагностике.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В отделе терапевтической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России в октябре 2018 г. находилась на обследовании пациентка С., 42 лет, с диагнозом: Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность средней тяжести, медикаментозная компенсация. Первичный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита, медикаментозная компенсация. Витилиго.
Семейный анамнез пациентки отягощен по АПС 2-го типа: у матери диагностированы хроническая надпочечниковая недостаточность и первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита.
Пациентка поступила в центр с жалобами на общую слабость, потемнение кожных покровов, снижение АД до 100/70 мм рт. ст.
Из анамнеза заболевания известно, что с подросткового возраста больная страдала витилиго. В 2007 г. (в возрасте 31 года) отметила появление пигментных пятен на лице, потемнение кожи в местах сгибов, в области трения одежды и послеожогового рубца, а также возникновение слабости, пристрастия к соленой пище, нарушение менструального цикла на фоне отмены пероральных контрацептивов (комбинации ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом), которые принимала с 22 лет по поводу нарушения менструального цикла по типу олигоменореи после родов.
При обследовании в возрасте 31 года диагностирован первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита (ТТГ — 6,9 мМЕ/л, уровень антител к тиреопероксидазе повышен). Диагностирован АПС 3-го типа.
Назначен левотироксин натрия в дозе 50 мкг/сут с последующим ее увеличением. На фоне терапии состояние несколько улучшилось, однако основные жалобы сохранялись. Обследование для выявления хронической надпочечниковой недостаточности не проводилось.
В возрасте 34 лет на фоне вышеописанных жалоб у пациентки возникла аменорея, в связи с чем она была обследована по месту жительства. Установлено, что уровень адренокортикотропного гормона превысил 1250 пг/мл (норма < 46 пг/мл), содержание свободного кортизола в суточной моче составило 88 нмоль (норма — 24,8–496,8 нмоль). Заместительная терапия глюкокортикоидами не назначена, рекомендовано наблюдение.
Значительное ухудшение состояния пациентка отметила через 6 месяцев, когда появились тошнота, рвота, резко усилилась слабость, усугубилось потемнение кожных покровов, в связи с чем она была помещена в клинику эндокринологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
При обследовании выявлено повышение уровня ТТГ до 6,1 мкМЕ/мл (норма — до 4 мкМЕ/мл), свободного кортизола в суточной моче — до 81,9 нмоль. Проведена проба с пролонгированной формой тетракозактида, при которой не наблюдалось повышение уровня кортизола в крови: он составил 97 нмоль/л. На основании этих данных диагностирована первичная хроническая надпочечниковая недостаточность и диагноз изменен с АПС 3-го типа на АПС 2-го типа.
Пациентке назначили заместительную терапию глюкокортикоидами (кортизона ацетатом в дозе 50 мг/сут) и минералокортикоидами (флудрокортизоном в дозе 0,1 мг/сут). На фоне лечения состояние значительно улучшилось: уменьшилась слабость, посветлели кожные покровы, прошла тошнота.
В последующем по месту жительства медикаментозная терапия скорректирована: назначен гидрокортизон в дозе 15 мг/сут, флудрокортизон отменен, доза левотироксина натрия увеличена до 125 мкг/сут.
Состояние больной при поступлении в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России расценивалось как удовлетворительное. ИМТ составил 32,9 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки — с участками депигментации в области предплечий и внутренней поверхности бедер; потемнение кожных покровов — в области кожных складок и межфаланговых суставов кистей. АД — 100/70 мм рт. ст.
В общем анализе крови признаки железодефицитной анемии не выявлены. В общем анализе мочи глюкозурии, кетонурии не обнаружено. По данным биохимического анализа крови уровень глюкозы составил 4,53 ммоль/л (норма — 3,1–6,0 ммоль/л), калия — 4,6 ммоль/л (норма — 3,5–5,1 ммоль/л), натрия — 142 ммоль/л (норма — 136–145 ммоль/л), хлора — 103 ммоль/л (норма — 98–107 ммоль/л), кальция общего — 2,34 ммоль/л (норма — 2,10–2,55 ммоль/л), кальция ионизированного — 1,07 ммоль/л (норма — 1,03–1,29 ммоль/л), железа — 31,8 мкмоль/л (норма — 9,0–30,4 мкмоль/л), ферритина — 120,8 нг/мл (норма — 15–160 нг/мл). Признаки нарушения углеводного, электролитного, а также кальциевого обмена отсутствовали.
Уровень ТТГ составил 0,518 мМЕ/л (норма — 0,25–3,50 мМЕ/л), ЛГ — 4,85 ЕД/л, дегидроэпиандростерон-сульфата — 0,1 мкмоль/л (норма — 2,68–9,23 мкмоль/л), ФСГ — 6,52 ЕД/л, эстрадиола — 1489,9 пмоль/л, инсулина — 38,6 мкМЕ/мл (норма — 2,3–26,4 мкМЕ/мл), ренина прямого — 159,7 мМЕ/мл (норма — 2,8–39,9 мМЕ/мл).
Терапия была скорректирована: увеличена доза глюкокортикоидов (гидрокортизона — до 22,5 мг/сут), назначены минералокортикоиды (флудрокортизон в дозе 0,05 мг/сут), на фоне их приема выраженность симптомов уменьшилась, при обследовании через 12 дней уровень прямого ренина снизился до нормального — до 31,8 мМЕ/мл.
Проведено исследование серологических маркеров аутоиммунных заболеваний — ранее не манифестировавших компонентов АПС. Повышения титра антител к ткани поджелудочной железы не было: уровень антител к глутаматдекарбоксилазе — 0,6 ЕД/мл (норма — 0–1 ЕД/мл), к β-клеткам поджелудочной железы — 0,55 ЕД/мл (норма — 0–1 ЕД/мл), к инсулину — 2,06 ЕД/мл (норма — 0–10 ЕД/мл), к тирозинфосфатазе — менее 1 ЕД/мл (норма — 0–10 ЕД/мл), к транспортеру цинка 8 — менее 1 ЕД/мл (норма — 0–15 ЕД/мл).
Повышение титра антител, характерных для целиакии, не обнаружено: уровень IgA к глиадину составил 2,36 МЕ/мл (норма — 0–12 МЕ/мл), IgA к тканевой трансглутаминазе — 0,78 МЕ/мл (норма — 0–10 МЕ/мл).
У пациентки отмечалось повышение титра антител к париетальным клеткам желудка до 28 ЕД/мл (норма — 0–10 ЕД/мл). Ей выполнена ЭГДС; диагностированы поверхностный антральный гастрит, гастропатия на фоне приема стероидных гормонов. В анализе крови признаки анемии не выявлены, однако констатирована необходимость дальнейшего тщательного наблюдения, так как пациентка находится в группе риска развития пернициозной анемии.
Проведено типирование HLA II класса, определен протективный гаплотип в отношении развития СД 1 типа, не оказывающий влияния на развитие надпочечниковой недостаточности: DRB1*15-DQA1*102-DQB1*602-8.
Учитывая отсутствие антител — маркеров СД 1 типа, а также наличие протективного гаплотипа в отношении данного заболевания, с большой долей вероятности можно предполагать, что нарушение углеводного обмена аутоиммунного генеза (англ. latent autoimmune diabetes of adults) у данной пациентки не разовьется. Однако из-за ожирения I степени в сочетании с инсулинорезистентностью высок риск возникновения СД 2 типа. При выписке больной даны рекомендации по коррекции питания, увеличению физической нагрузки, назначен метформин.
ОБСУЖДЕНИЕ
Данный клинический случай иллюстрирует ступенчатое развитие АПС 2-го типа и погрешности в его диагностике. Заболевание началось у пациентки с развития аутоиммунной неэндокринной патологии (витилиго) в раннем возрасте, затем присоединилось аутоиммунное заболевание щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит), после чего был диагностирован АПС 3-го типа.
Манифестирующее у взрослых сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (аутоиммунного тиреоидита, болезни Грейвса) или эндокринной офтальмопатии и идиопатической микседемы c одним или несколькими другими аутоиммунными заболеваниями (как эндокринными, так и неэндокринными) при отсутствии гипопаратиреоза и нарушения функции коры надпочечников классифицируется как АПС 3-го типа; в данном случае это сочетание аутоиммунного тиреоидита с витилиго[3].
Несмотря на отягощенную наследственность (мать страдает АПС 2-го типа), характерные жалобы и сочетанную аутоиммунную патологию, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность была диагностирована у пациентки только через 4 года с момента появления первых симптомов, после чего диагноз АПС 3-го типа был изменен на АПС 2-го типа. Столь длительное отсутствие верного диагноза и адекватной заместительной гормональной терапии значительно ухудшило самочувствие пациентки, качество ее жизни и увеличило риск развития тяжелого осложнения хронической надпочечниковой недостаточности — аддисонического криза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленный пример иллюстрирует одну из ошибок диагностики аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) — отсутствие своевременного обследования для исключения надпочечниковой недостаточности и нарушений кальциевого обмена у пациентки с АПС 3-го типа. Подчеркнем, что пациенты с единственной аутоиммунной патологией или их сочетанием в рамках АПС нуждаются в тщательном обследовании для исключения других, не диагностированных ранее компонентов синдрома, в особенности хронической надпочечниковой недостаточности[5].
Целесообразно проведение иммунологического и молекулярно-генетического обследования членов ядерных семей с отягощенным по комбинированной аутоиммунной патологии анамнезом с целью определения риска развития АПС.
