Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Современные подходы к терапии ожирения у детей: что нового?

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-10-61-67
Для цитирования: Гирш Я.В., Верховых Е.В. Современные подходы к терапии ожирения у детей: что нового? Доктор.Ру. 2021; 20(10): 61–67. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-10-61-67
30 ноября 2021

Цель обзора: анализ научной литературы по немедикаментозным и медикаментозным методам терапии ожирения у детей.

Основные положения. Важнейшей задачей в лечении ожирения является своевременная диагностика избытка массы тела врачами-педиатрами и незамедлительное начало эффективного немедикаментозного лечения. Огромным преимуществом коррекции образа жизни, питания и физической активности является их безопасность. Привлечение психологов к работе с пациентом повышает эффективность немедикаментозных мероприятий. При неэффективности немедикаментозных методов терапии как дополнение к изменению образа жизни у детей старше 12 лет может применяться медикаментозная терапия. Орлистат обладает приемлемым профилем эффективности и безопасности, но сопровождается большим числом негативных проявлений и не приводит к изменению стиля питания пациентов. На настоящий момент высокую эффективность у подростков 12–18 лет показал препарат глюкагоноподобного пептида 1 лираглутид, в том числе в терапии висцерального ожирения. Пролонгированный результат использования с небольшим количеством нетяжелых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта делает лираглутид перспективным препаратом в лечении подросткового ожирения.

Заключение. Терапия ожирения у детей и подростков основана на комплексе немедикаментозных мероприятий с доказанной эффективностью и безопасностью. В России разрешены к применению орлистат и новый в детской группе лираглутид. Применение метформина можно рассматривать только в рамках терапии off-label. Для доказательства эффективности и безопасности бариатрических хирургических вмешательств требуются дополнительные исследования.

Вклад авторов: Гирш Я.В. — анализ и интерпретация данных, редактирование текста рукописи, утверждение рукописи для публикации; Верховых Е.В. — обзор публикаций по теме статьи, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов

Гирш Яна Владимировна — профессор кафедры детских болезней Медицинского института БУ ВО ХМАО-Югры СурГУ, д. м. н., профессор. 628412, Россия, г. Сургут, пр. Ленина, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 6683-8810. https://orсid.org/0000-0003-0283-2428. E-mail: prof.girsh@yandex.ru

Верховых Елена Викторовна (автор для переписки) — аспирант кафедры детских болезней Медицинского института БУ ВО ХМАО-Югры СурГУ. 628412, Россия, г. Сургут, пр. Ленина, д. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 4034-5689. https://orсid.org/0000-0003-4851-7503. E-mail: verkhovikh_ev@edu.surgu.ru

Доктор.ру

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) констатирует, что ожирение является чрезвычайно значимой проблемой общества, которая требует самого пристального внимания. Угрожающими темпами эпидемия ожирения распространяется среди детей и подростков. По данным ВОЗ, с 2005 по 2017 г. количество детей с избытком массы тела и ожирением в возрасте до 5 лет увеличилось с 32 до 38,5 млн.

За последние 40 лет распространенность избыточной массы тела среди детей от 5 до 19 лет во всем мире выросла в 4,5 раза. В связи с этим одной из шести глобальных мировых целей в области питания до 2030 г. стало снижение процента детей с избытком массы тела и ожирением [1–3]1. Текущая пандемия коронавирусного заболевания существенно затрудняет выполнение этой миссии и становится значимой преградой в глобальной борьбе с детским ожирением [4].

В Российской Федерации отмечается увеличение доли детей с избытком массы тела и ожирением с 15% в 2005 г. до 21,3% в 2016 г. [5]. Исследование, проведенное в Москве в рамках COSI в Российской Федерации, выявило избыточную массу тела у 27% мальчиков и 22% девочек, а ожирение — у 10% и 6% соответственно [6]. Похожие данные по эпидемиологии ожирения получены в Екатеринбурге (2019), где установлено двукратное увеличение заболеваемости ожирением у детей в возрасте до 14 лет (с 8,3‰ в 2005 г. до 16,3‰ в 2019 г.) и трехкратный рост частоты ожирения у подростков 15–17 лет (с 11,8‰ до 35,5‰ соответственно, р < 0,001) [7].

Несмотря на распространенность ожирения у детей, большинство родителей не обращают внимания на избыточную массу тела ребенка, считая ее исключительно эстетической проблемой. Врачам-педиатрам первичного звена необходимо как можно раньше диагностировать избыточную массу тела и осуществлять динамическое наблюдение с формированием группы высокого риска развития тяжелых форм ожирения и коморбидной патологии [7]2.

По результатам исследования программы «Альфа-Эндо» (2016), только в половине амбулаторных карт пациентов детского возраста есть данные об ИМТ, а мониторинг ИМТ проводится менее чем у 23% детей. Принципиальным недостатком является отсутствие в ряде случаев у педиатров в кабинетах ростомера и/или весов. Все это определяет необходимость использования стандартных методов оценки развития детей и обеспечения педиатров нужным оснащением для своевременной диагностики детского ожирения [3].

Детское ожирение влечет за собой высокие риски раннего появления тяжелых коморбидных состояний, что сокращает продолжительность жизни и повышает преждевременную смертность в трудоспособном возрасте [8, 9]. Психологические проблемы и буллинг в детских коллективах играют особую роль в формировании замкнутого круга дальнейшего набора массы тела, что усугубляется в условиях отсутствия или недостаточной психологической помощи. Поскольку ожирение является хроническим заболеванием, ранняя профилактика, своевременное и эффективное лечение способствуют предотвращению и экономических потерь государства в целом [8–10]3.

Наша цель — провести анализ научной литературы по современным подходам к немедикаментозным и медикаментозным методам терапии ожирения в детском возрасте. Литературный поиск проведен с использованием поисковых запросов и по ключевым словам: ожирение, дети, подростки, пищевое поведение, физическая активность, лираглутид. Дана оценка публикациям, представленным в отечественной и зарубежной литературе, в том числе обзорам рандомизированных контролируемых клинических исследований в базе данных биомедицинских публикаций PubMed, включающим сведения с Medline, eLibrary, EMBASE, Google Scholar, Cochrane library, с глубиной поиска до 7 лет. Из результатов поиска исключены учебники, учебные пособия, справочники, авторефераты диссертаций и инструкции по применению препаратов. Языковое ограничение не устанавливалось. Дата последнего поиска — 30.08.2021 г. 

ТЕРАПИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Эффективное лечение ожирения у детей и подростков возможно только при длительном комплексном воздействии, в рамках которого проводится коррекция пищевого рациона, пищевого поведения (ПП) и физической нагрузки с мотивационным обучением пациента и всех членов его семьи. Обязательной составляющей является постоянное динамическое наблюдение врача.

В клинических рекомендациях по лечению ожирения у детей (2021) на основании доказательной базы представлены принципы терапии ожирения у детей и критерии оценки ее эффективности. С учетом данных рекомендаций врач первичного звена может сформировать для пациента четкий план немедикаментозной и медикаментозной терапии [6].

Темп снижения массы тела должен быть постепенным, не более 1 кг в неделю в возрасте 12 лет и старше, не более 0,5 кг в месяц у детей 7–11 лет. У дошкольников с ожирением I–II степени без наличия сопутствующей патологии и осложнений целью терапии становится прежде всего стабилизация массы тела [11].

Модификация образа жизни, включающая снижение калорийности рациона до нормы, подходит не для всех пациентов [11, 12]. Больным, имеющим низкую мотивацию и поддержку, чрезвычайно сложно достичь и удержать положительные результаты лечения. В таких случаях для повышения эффективности используется фармакотерапия, которая облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в формировании новых навыков рационального питания и ПП, способствует длительному поддержанию достигнутого эффекта в уменьшении массы тела [6, 13, 14]

ОСОБЕННОСТИ ДИЕТОТЕРАПИИ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

В федеральных клинических рекомендациях (протоколах) по ведению детей с эндокринными заболеваниями от 2014 г. рекомендации по питанию для детей с ожирением ограничивались диетическим столом № 8. В связи с этим до конца 2010-х годов диетотерапия при ожирении у детей включала ограничение суточной калорийности за счет снижения количества углеводов и жиров со среднесуточным или даже увеличенным количеством белка. Рекомендовались и разгрузочные дни [15, 16].

По результатам рандомизированного параллельного 2-годичного исследования, диета с высоким содержанием белка и низким гликемическим индексом у подростков с ожирением не оказала положительного влияния на инсулинорезистентность [16, 17]. Современное направление диетотерапии включает нормокалорийное сбалансированное по всем пищевым веществам питание [6, 17].

Расчет калорийности рациона необходимо производить на долженствующую массу тела с учетом коэффициента физической активности ребенка. Минимальная продолжительность диетотерапии составляет не менее 6–12 месяцев, что необходимо для формирования новых пищевых привычек. В то же время диета не должна нарушать физическое и психическое развитие ребенка, препятствовать выполнению физических нагрузок, и рацион должен обеспечивать достаточное насыщение, при этом быть вкусным и разнообразным [6, 11]. Средиземноморская диета может считаться эталонной по сбалансированности пищевых веществ и эффективности профилактики коморбидной патологии при ожирении. В ряде исследований именно такой вариант питания продемонстрировал свою эффективность в профилактике неалкогольной жировой болезни печени и СД 2 типа у детей и подростков с избытком массы тела [18].

Перед назначением диеты необходимо провести оценку ежедневного рациона ребенка при помощи произвольных дневников питания и системных компьютерных программных комплексов [11, 19]. Среди первичных диетических рекомендаций — снижение и полное исключение сладких напитков, в том числе молочных. В систематическом обзоре «Сладкие напитки и ожирение у детей и подростков», включающем 13 клинических исследований (2015), установлена статистически значимая связь употребления сладких газированных напитков с развитием ожирения у детей [20].

В ежедневном суточном рационе детей с ожирением обязательно наличие не менее 300–400 г овощей, а также ограничение сладких фруктов до одной порции в день. Требуется и контроль объема съеденной пищи, режима приема пищи, отсутствия отвлекающих факторов во время еды (телевизор, телефон и др.) [6]. Строгие диетические ограничения на первоначальном этапе могут приводить к формированию нарушения ПП по ограничительному типу, поэтому нужно постепенно вводить диетические рекомендации с более активным использованием психологической поддержки пациентов [6, 11, 19]

ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЕ ТЕЛА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Регулярная физическая активность является залогом профилактики ожирения у детей и подростков, способствует снижению массы тела [6]4. Исследования физической активности методом анкетирования родителей и детей показывают, что у 50–87% детей и подростков отмечаются сниженный или низкий уровень физической активности, отсутствие структурированности нагрузки, ее низкие интенсивность и продолжительность [21].

При терапии детей и подростков с избыточной массой тела необходимо обеспечить ежедневные умеренные физические нагрузки в течение 60 минут (ранее — не менее 60 минут в день): быструю ходьбу, велосипедные прогулки, плаванье, подъем по лестнице и др. Cиловые физические упражнения, позволяющие укрепить костную массу, увеличить силу и гибкость мышц, должны быть включены в двигательный режим детей с ожирением не менее 2 раз в неделю. Отдельным пунктом в рекомендациях по снижению массы тела и увеличению физической активности детей является ограничение «экранного времени» до 1–2 часов в сутки5. Однако ряд отечественных исследователей не отмечают разницу в «экранном времени» между группами детей с избытком массы тела и без него, а относят этот параметр к особенностям современного образа жизни [22].

ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНЧЕСКОЙ И МОТИВАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ В ДЕТСКОМ И ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

Медико-психологическое сопровождение детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением — краеугольный камень лечения. Основные рекомендации при терапии ожирения у детей направлены на изменение образа жизни и сосредоточены на изменении поведения как на важном компоненте лечения. Однако большинство детей и подростков не готовы инициировать изменение поведения ввиду непринятия заболевания или наличия нарушений в эмоционально-волевой сфере.

Привлечение клинических психологов к разработке оптимальных реабилитационных мероприятий с учетом уровня психологического комфорта пациентов позволяет сохранять комплаентность больных и их родителей. Психологическая диагностика и сопровождение детей с ожирением помогают своевременно выявлять и корректировать отклонения в эмоциональной сфере, предотвращать нарушения психосоматического статуса у ребенка, сформировать мотивацию [23–27].

В основе современных лечебных стратегий лежат семейные поведенческие программы, так как изменение образа жизни ребенка, безусловно, зависит от окружающих его взрослых, а поддержка семьи играет ключевую роль [23, 28, 29]. В рандомизированном исследовании D.E. Wilfley и соавт. (2017) активная психологическая и социальная поддержка семьи способствовала достижению клинически значимого изменения массы тела у 80% детей в отличие от менее 50% в группе контроля [30]

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ОЖИРЕНИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Несмотря на значимую роль немедикаментозных методов терапии ожирения у детей, не всегда интенсивное изменение образа жизни способствует адекватному снижению массы тела, что требует фармакологической поддержки, прежде всего для предотвращения развития и прогрессирования осложнений [11, 13, 29]. Критерии старта фармакотерапии в РФ определены в клинических рекомендациях по лечению ожирения у детей (2021): возраст не менее 12 лет; неэффективность мероприятий, направленных на формирование здорового образа жизни, минимальная продолжительность которых составляла не менее 1 года [6].

Среди препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению в РФ при детском ожирении, — орлистат и лираглутид [6]. В США для краткосрочного лечения ожирения у подростков старше 16 лет зарегистрирован препарат фентермин. Отмечается возможность использования метформина как препарата первой линии для пациентов с инсулинорезистентностью, предиабетом или метаболическим синдромом (снижение ИМТ в сравнении с показателем группы плацебо на 1,1–1,4 кг/м2). Метформин одобрен в РФ только для детей старше 10 лет для лечения СД 2 типа [29]. Использование топирамата и эксенатида для лечения ожирения на настоящий момент требует дополнительных исследований [30, 31].

Таким образом, лекарственная терапия, назначаемая в дополнение к изменению образа жизни и обеспечивающая снижение массы тела, улучшает прогноз в отношении развития фатальных осложнений ожирения. Побочные эффекты фармакотерапии требуют коррекции, а долгосрочное влияние фармакотерапии необходимо дополнительно исследовать.

Орлистат, являясь ингибитором липаз, действует локально в ЖКТ, не обладая системным эффектом. За счет длительного ингибирования липаз орлистат препятствует расщеплению и всасыванию жиров, поступающих с пищей, создавая дефицит энергии, что при систематическом использовании приводит к снижению массы тела. Препарат способствует уменьшению гиперхолестринемии путем снижения количества свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, что уменьшает растворимость и последующее всасывание холестерина вне зависимости от степени снижения массы тела.

Среди побочных эффектов зарегистрированы боль или спазмы в животе (16–65% участников против 11–26% в группе плацебо), газы с выделениями каловых масс (20–43% против 3–11% в группе плацебо), которые являются результатом прямого действия препарата, и их выраженность непосредственно коррелирует с приверженностью пациента к диетотерапии. Изменения уровней глюкозы, инсулина и липидного профиля не были статистически значимыми у подростков с ожирением [32–35].

Средняя терапевтическая доза препарата — 120 мг 3 раза в сутки во время еды или не позже чем через час после нее. Увеличение дозы не повышает эффективность действия препарата.

В метаанализе с участием 779 подростков в возрасте 12–18 лет со средним исходным ИМТ 37,4 кг/м2 выявлены небольшие различия в ИМТ у пациентов групп орлистата и плацебо: от –0,94 (95%-ный ДИ: –1,58 – –0,30) до –0,50 (95%-ный ДИ: –7,62–6,62), с изменениями абсолютного значения массы тела от +1 до –12 фунтов в группе орлистата. Крупнейшее рандомизированное контролируемое исследование по оценке орлистата в сочетании с гипокалорийной (30% жирных калорий) диетой, физическими упражнениями и поведенческой терапией у подростков (n = 352) показало, что масса тела снизилась на 2,61 кг больше, чем в группе плацебо, через год после лечения (p < 0,001) [32–35].

Преимуществом орлистата является его доступность. Однако лечение орлистатом необходимо сочетать с приемом поливитаминов из-за риска развития дефицита жирорастворимых витаминов и минералов. Из-за нежелательных явлений у подростков, посещающих школу, где может быть ограничено пользование туалетом, орлистат не считается препаратом первой линии для лечения детского ожирения. В настоящее время не представлены долгосрочные клинические исследования сердечно-сосудистого риска на фоне приема орлистата.

Метформин, согласно клиническим рекомендациям «Ожирение у детей» 2021 г., не рекомендован пациентам без осложнений и коморбидных состояний [6]. Метформин повышает чувствительность инсулиновых рецепторов и изменяет их конфигурацию, стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что увеличивает поступление глюкозы в печеночные, мышечные и жировые клетки. Метформин снижает глюконеогенез и гликогенолиз в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике [6, 29, 33, 35]. За счет активации циклическим аденозинмонофосфатом зависимой протеинкиназы печени снижается интенсивность митохондриального окисления и синтеза триглицеридов, жирных кислот, а также липидов в печени, что обусловливает его эффективность в терапии неалкогольной жировой болезни печени [36].

Необходимо помнить, что использование метформина для лечения ожирения допустимо в отдельных случаях и не ранее 10-летнего возраста при оформлении пакета документов о применении лекарства вне инструкции. Метформин хорошо переносится, частота отмены минимальна. Сообщения о гипогликемии у детей в исследованиях не зарегистрированы. Обычно сообщается о побочных эффектах со стороны ЖКТ, таких как метеоризм и диарея. Метформин используется для лечения синдрома поликистозных яичников при диагнозе ожирения или без него у девушек с положительным влиянием на липидный профиль, гирсутизм и уменьшением массы тела [6, 29, 33, 35].

В метаанализе (n = 616), сравнивающем использование метформина и плацебо для снижения массы тела у детей с ожирением (исходный ИМТ — 36,0 кг/м2, доза метформина — 1–2 г в день), оно привело к уменьшению SDS ИМТ (–0,10 [95%-ный ДИ: –0,17 – –0,03] и ИМТ (–0,86 [95%-ный ДИ: –1,44 – –0,29] кг/м2).

В рандомизированном проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, выполненном B. Pastor-Villaescusa и соавт. (2017), метформин более эффективно снижал SDS ИМТ, чем плацебо (–0,8 и –0,6 соответственно; p = 0,04), у детей препубертатного возраста, получавших его 6 месяцев [37].

Однако механизм влияния метформина на массу тела до настоящего времени полностью не ясен. В исследовании E. Anagnostou и соавт. (2016) у 61 участника, получавшего метформин в течение 16 недель, наблюдалось существенное уменьшение по сравнению с исходным уровнем SDS ИМТ (–0,08 [95%-ный ДИ: –0,13 – –0,04]). В то же время в группе плацебо изменений данного показателя не было (0,02 [95%-ный ДИ: –0,03–0,06]). У 3 (10,7%) из 28 участников группы метформина ИМТ снизился на 8–9% [38].

В то же время ряд работ не показал преимущества метформина в снижении ИМТ у детей с ожирением в сравнении с контрольной группой, шесть исследований имели интервенцию более 6 месяцев и не обнаружили дальнейшего улучшения ИМТ у пользователей метформина [39]. Необходимо помнить, что назначение метформина для лечения ожирения детям без осложнений и коморбидных состояний не показано в клинических рекомендациях и инструкции к препарату. В случае назначения лекарства вне инструкции ответственность на себя принимает врач, и требуется оформление пакета документов о применении лекарства off-label.

В настоящее время использование препаратов с учетом только их эффективности не отражает требований медицинского сообщества. Помимо массы тела, препараты должны положительно влиять на сопутствующие метаболические нарушения, развивающиеся при ожирении, и иметь высокий уровень безопасности. Впервые в клинические рекомендации по лечению ожирения у детей (2021) включен аналог человеческого глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) лираглутид.

Лираглутид производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae и имеет 97% гомологичности последовательности аминокислот эндогенному человеческому ГПП-1. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита, усиливает сигналы о насыщении (усиление чувства наполнения и задержка опорожнения желудка), ослабляя сигналы о голоде и тем самым уменьшая предполагаемое потребление пищи. Данный эффект позволяет пациенту модифицировать ПП и снизить потребление пищи.

Среди значимых эффектов ГПП-1 — стимуляция секреции инсулина и уменьшение высокой секреции глюкагона, что приводит к улучшению функции β-клеток поджелудочной железы и снижению концентрации глюкозы как натощак, так и после приема пищи [14, 33, 40–44].

Эффективность и безопасность лираглутида в дозе 3 мг в сутки при лечении детей и подростков с ожирением изучены в серии рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований в 2017–2019 гг. в небольшой группе детей в возрасте 7–11 лет (n = 24) и 12–17 лет (n = 21) [42, 43]. Первичной точкой было наличие нежелательных явлений. Вторичные конечные точки включали безопасность, фармакокинетические и фармакодинамические точки.

В группе 7–11 лет из 24 детей 20 завершили исследование. У 9 (56,3%) из 16 участников, получавших лираглутид, зарегистрированы 37 побочных эффектов, преимущественно легкой степени. Нежелательные побочные явления были в основном со стороны ЖКТ (у 37,5% детей, принимавших лираглутид) [42]. В группе плацебо нежелательные явления зафиксированы в 12,5% случаев. У 5 детей, четверо из которых получали лираглутид, имели место 6 бессимптомных эпизодов гипогликемии. Воздействие лираглутида было дозазависимым. Наблюдалось значительное снижение SDS ИМТ от исходного уровня к концу терапии (расчетная разница –0,28; p = 0,0062) [42].

В группе детей 12–17 лет за 5 недель у всех больных, получавших лираглутид, и у 4 принимавших плацебо (57,1%) зарегистрировано как минимум одно нежелательное явление, преимущественно желудочно-кишечные расстройства. Серьезных нежелательные явления не отмечены. У 8 принимавших лираглутид имели место 12 эпизодов гипогликемии, у одного больного из группы плацебо — 2 эпизода. Тяжелые эпизоды гипогликемии отсутствовали.

Экспозиция лираглутида с точки зрения минимальной концентрации увеличивалась с дозой, хотя пропорциональность дозы была затруднена из-за низкой минимальной концентрации при дозе 2,4 мг. Фармакокинетика лираглутида в группе подростков была аналогична таковой у взрослых с ожирением [43].

В 2019 г. опубликованы результаты исследования среди подростков с ожирением [41]. В общей сложности 125 участников из разных стран были отнесены к группе лираглутида и 126 — к группе плацебо. Лираглутид превзошел плацебо во влиянии на показатель SDS ИМТ от исходного уровня на 56-й неделе (расчетная разница –0,22; [95%-ный ДИ: –0,37 – –0,08]; p = 0,002). Снижение ИМТ не менее чем на 5% наблюдалось у 51 из 113 подростков в группе лираглутида и у 20 из 105 в группе плацебо (расчетный процент: 45,1% против 19%), снижение ИМТ не менее 10% — в 33 и 9 случаях соответственно (расчетный процент: 29,2% против 8,6%).

В группе лираглутида сильнее, чем в группе плацебо, уменьшились ИМТ (расчетная разница –4,64%) и масса тела (расчетная разница –4,50 кг для абсолютного изменения и –5,01% для относительного). После прекращения приема лираглутида зарегистрировали увеличение показателя SDS ИМТ в сравнении со значением в группе плацебо (расчетная разница 0,15 [95%-ный ДИ: 0,07–0,23]).

Таким образом, использование лираглутида в сочетании с коррекцией образа жизни приводит к значительно большему уменьшению SDS ИМТ, чем плацебо с изменением образа жизни. При оценке безопасности выявлено, что в группе лираглутида чаще отмечались побочные эффекты (преимущественно со стороны ЖКТ) — 64,8% против 36,5% [43].

В индийском открытом нерандомизированном исследовании (n = 41, средний возраст участников — 15,1–16,1 года) лираглутид был добавлен к немедикаментозному воздействию в течение 12 недель. Снижение ИМТ составило 2,3 ± 1,3 кг/м2. У 23,08% обследуемых ИМТ уменьшился более чем на 10% от исходного. У 51,28% подростков отмечалось снижение ИМТ в диапазоне 5–10% от исходного.

Среди терапевтических эффектов лираглутида в исследовании подтверждено статистически значимое уменьшение артериального давления и улучшение показателей трансаминаз печени и глюкозы. Не выявлено статистически значимое положительное влияние на липидный профиль.

В исследовании отмечалось отсутствие явлений гипогликемии у всех участников. Все зарегистрированные побочные эффекты были только со стороны ЖКТ: тошнота — 71,7%, снижение аппетита — 69,2%, рвота — 41%, диарея — 20,5%, боль в животе — 15,3%. Сделан вывод об эффективности и безопасности применения лираглутида у подростков с ожирением в дополнение к мероприятиям по коррекции образа жизни [44].

Таким образом, в настоящее время появилась возможность использовать еще один препарат — лираглутид — для терапии ожирения у подростков. Показаниями стали масса тела свыше 60 кг или ожирение с ИМТ, соответствующим > 30 кг/м2 у взрослых. В дополнение к «портрету» пациента можно отметить: это подросток 12 лет и старше с выраженным висцеральным ожирением, у которого неэффективны мероприятия, направленные на формирование здорового образа жизни, с минимальной продолжительностью не менее года, но он проявляет активное желание изменить пищевые привычки и особенности питания, чтобы похудеть [40–44]

БАРИАТРИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ

Бариатрическая хирургия в последнее время стала чаще рассматриваться в качестве возможного варианта терапии у подростков с тяжелым морбидным ожирением. Однако данные о долгосрочной эффективности и безопасности бариатрической хирургии у подростков ограничены [6, 11]. Ранее считалось, что бариатрическую хирургию следует рассматривать только как вариант у больных с ИМТ > 40 кг/м2 и тяжелыми сопутствующими заболеваниями или с ИМТ > 50 кг/м2 и сопутствующими заболеваниями умеренной тяжести [45]. В настоящее время в клинических рекомендациях по лечению ожирения у детей (2021) определены критерии для проведения бариатрического вмешательства, во многом схожие с критериями Европейского общества эндокринологов и Общества педиатрических эндокринологов [11]:

  • ИМТ > 35 кг/м2 в сочетании с тяжелыми осложнениями (неалкогольным стеатогепатитом, СД 2 типа, синдромом обструктивного апноэ во сне, болезнью Блаунта, тяжелой артериальной гипертензией);

  • завершенное или близкое к завершению физическое развитие (частичное или полное закрытие зон роста), достижение 4–5-й стадий полового развития по шкале Таннера;

  • документально подтвержденная неэффективность консервативных методов лечения ожирения в течение 12 месяцев в специализированных центрах;

  • отсутствие психических заболеваний и расстройств пищевого поведения (в том числе обусловленных наличием синдромальных и гипоталамических форм ожирения);

  • ИМТ > 40 кг/м2 (SDS ИМТ > 4,0 для данного пола и возраста) независимо от наличия осложнений;

  • готовность/способность подростка и членов его семьи к длительному и регулярному послеоперационному динамическому наблюдению.

Выполнение бариатрических операций у подростков требует высокой квалификации персонала и опыта работы в бариатрической хирургии. Частота ранних бариатрических хирургических осложнений у подростков составляет 2,59%. Уменьшение частоты осложнений прямо коррелирует с опытом выполнения данных операций хирургической командой [45].

В исследовании G. Mingrone (2017) проведена оценка отдаленных результатов бариатрических вмешательств у подростков с тяжелым ожирением (FABS-5+) (n = 58, желудочный анастомоз по Roux-en-Y). Зарегистрировано значительное снижение распространенности повышенного артериального давления (p = 0,001), дислипидемии (< 0,00001) и СД 2 типа (p = 0,03) [46].

Среди осложнений хирургического вмешательства в 46% случаев выявлена анемия, не требующая медикаментозной терапии, в 45% случаев — гиперпаратиреоз, в 16% случаях — дефицит витамина B12. В связи с этим больным после проведения бариатрической операции требуется длительное и тщательное наблюдение командой специалистов [46]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важнейшей задачей в лечении ожирения является своевременная диагностика избытка массы тела врачами-педиатрами и незамедлительное начало эффективного немедикаментозного лечения. Огромным преимуществом коррекции образа жизни, питания и физической активности является их безопасность. Привлечение психологов к работе с пациентом повышает эффективность немедикаментозных мероприятий при формировании правильного образа жизни.

При неэффективности немедикаментозных методов терапии как дополнение к изменению образа жизни у детей старше 12 лет может применяться медикаментозная терапия. Выбор медикаментозных средств у подростков ограничен. Орлистат обладает приемлемым профилем эффективности и безопасности, но сопровождается большим числом негативных проявлений и не приводит к изменению стиля питания пациентов, что позволяет рассматривать его только как временное воздействие у детей со значительной долей жиров в рационе.

Препараты для лечения ожирения должны, помимо массы тела, положительно влиять на сопутствующие метаболические нарушения и быть безопасными при длительном применении. На настоящий момент препарат глюкагоноподобного пептида 1 лираглутид показал высокую эффективность у подростков 12–18 лет, в том числе в терапии висцерального ожирения. Пролонгированный результат использования с небольшим количеством нетяжелых нежелательных явлений со стороны ЖКТ делает лираглутид перспективным препаратом в лечении подросткового ожирения.

Бариатрическая хирургия рассматривается только как дополнительный, редкий вариант лечения для подростков с морбидным ожирением из-за большого количества побочных эффектов, сложности наблюдения, психологической подготовки и соблюдения всех необходимых рекомендаций в послеоперационном периоде. 

Поступила: 04.10.2021

Принята к публикации: 18.10.2021

________

1 World Health Organization. Childhood Obesity Surveillance Initiative (COSI). Highlights 2015–17. Copenhagen; 2018. 8 p.

2 Там же.

3 World Health Organization. Obesity and overweight. 2021. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения — 15.10.2021).

4 Всемирная организация здравоохранения. Стратегия в области физической активности для Европейского региона ВОЗ, 2016–2025 гг. Копенгаген: WHO Regional Office for Europe; 2016. 29 с.

5 Всемирная организация здравоохранения. Подростковое ожирение и связанное с ним поведение: тенденции и социальные неравенства в Европейском регионе ВОЗ, 2002–2014 гг. Копенгаген: WHO Regional Office for Europe; 2017. 90 с.

30 ноября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Мельникова И.Ю. Ожирение у детей: новые концепции и направления профилактики. Обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16(5): 399–405. [Netrebenko O.K., Ukraintsev S.E., Melnikova I.Yu. Obesity in children: new prevention concepts and approaches. Literature review. Current Pediatrics. 2017; 16(5): 399–405. (in Russian)]. DOI: 10.15690/vsp.v16i5.1804
  2. Azzopardi P.S., Hearps S.J.C., Francis K.L. et al. Progress in adolescent health and wellbeing: tracking 12 headline indicators for 195 countries and territories, 1990–2016. Lancet. Lancet Publishing Group. 2019; 393(10176): 1101–18. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32427-9
  3. Карпушкина А.В., Панкратова М.С. Стратегия профилактики ожирения среди детей школьного возраста (обзор литературы). Проблемы эндокринологии. 2016; 62(2): 52–60. [Karpushkina A.V., Pankratova M.S. Strategy for obesity prevention among school-age children (literature review). Problems of Endocrinology. 2016; 62(2): 52–60. (in Russian)]. DOI: 10.14341/probl201662252-60
  4. Storz M.A. The COVID-19 pandemic: an unprecedented tragedy in the battle against childhood obesity. Clin. Exp. Pediatr. 2020; 63(12): 477–82. DOI: 10.3345/cep.2020.01081
  5. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Состояние здоровья детей России, приоритеты его сохранения и укрепления. Казанский медицинский журнал. 2018; 99(4): 698–705. [Baranov A.A., Albitskiy V.Yu. State of health of children in Russia, priorities of its preservation and improving. Kazan Medical Journal. 2018; 99(4): 698–705. (in Russian)]. DOI: 10.17816/kmj2018-698
  6. Петеркова А.В., Безлепкина О.Б., Васюкова О.В. и др. Ожирение у детей. Клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2021. 77 с. [Peterkova A.V., Bezlepkina O.B., Vasyukova O.V. et al. Obesity in children. Clinical guidlines. M.: Ministry of Health of the Russian Federation; 2021. 77 p. (in Russian)]
  7. Ануфриева Е.В., Неупокоева Л.Ю., Ковтун О.П. Тенденции распространенности ожирения у детей и подростков в Свердловской области. Российский педиатрический журнал. 2020; 1(2): 5–9. [Anufrieva E.V., Neupokoeva L.Yu., Kovtun O.P. Trends in the prevalence of obesity among children and adolescents in the Sverdlovsk region. Russian Pediatric Journal. 2020; 1(2): 5–9. (in Russian)]. DOI:10.15690/rpj.v1i2.2087
  8. Бойцов С.А., Деев А.Д., Шальнова С.А. Смертность и факторы риска неинфекционных заболеваний в России: особенности, динамика, прогноз. Терапевтический архив. 2017; 89(1): 5–13. [Boytsov S.A., Deev A.D., Shalnova S.A. Mortality and risk factors for non-communicable diseases in Russia: specific features, trends, and prognosis. Therapeutic Archive. 2017; 89(1): 5–13. (in Russian)]. DOI: 10.17116/terarkh20178915-13
  9. Scudiero O., Pero R., Ranieri A. et al. Childhood obesity: an overview of laboratory medicine, exercise and microbiome. Clin. Chem. Lab. Med. 2020; 58(9): 1385–406. DOI: 10.1515/cclm-2019-0789
  10. Ward Z.J., Long M.W., Resch S.C. et al. Simulation of growth trajectories of childhood obesity into adulthood. N. Engl. J. Med. 2017; 377(22): 2145–53. DOI 10.1056/nejmoa1703860
  11. Styne D.M., Arslanian S.A., Connor E.L. et al. Pediatric obesity-assessment, treatment, and prevention: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(3): 709–57. DOI: 10.1210/jc.2016-2573
  12. Петеркова В.А., Васюкова О.В. К вопросу о новой классификации ожирения у детей и подростков. Проблемы эндокринологии. 2015; 61(2): 39–44. [Peterkova V.A., Vasyukova O.V. About the new classification of obesity in the children and adolescents. Problems of Endocrinology. 2015; 61(2): 39–44. (in Russian)]. DOI: 10.14341/probl201561239-44
  13. Трошина Е.А., Ершова Е.В. Фармакотерапия ожирения: что нового? Проблемы эндокринологии. 2018; 64(4): 270–6. [Troshina E.A., Ershova E.V. Pharmacotherapy of obesity: what’s new? Problems of Endocrinology. 2018; 64(4): 270–6. (in Russian)]. DOI: 10.14341/probl9315
  14. Kelly A.S., Auerbach P., Barrientos-Perez M. et al. A randomized, controlled trial of liraglutide for adolescents with obesity. N. Engl. J. Med. 2020; 382(22): 2117–28: 2117–28. DOI: 10.1056/nejmoa1916038
  15. Павловская Е.В., Каганов Б.С., Строкова Т.В. Ожирение у детей и подростков — патогенетические механизмы, клинические проявления, принципы лечения. Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. 2013; 3(2): 67–79. [Pavlovskaya Е.V., Kaganov B.S., Strokova Т.V. Obesity in children and adolescents — pathogenesis, clinical manifestation, treatment strategy. International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology. 2013; 3(2): 67–79. (in Russian)]
  16. Dorenbos E., Drummen M., Adam T. et al. Effect of a high protein/low glycaemic index diet on insulin resistance in adolescents with overweight/obesity — a preview randomized clinical trial. Pediatr. Obes. 2021; 16(1): e12702. DOI: 10.1111/ijpo.12702
  17. Luna-Pech J.A., Torres-Mendoza B.M., Luna-Pech J.A. et al. Normocaloric diet improves asthma-related quality of life in obese pubertal adolescents. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014; 163(4): 252–8. DOI: 10.1159/000360398
  18. Iaccarino Idelson P., Scalfi L., Valerio G. Adherence to the mediterranean diet in children and adolescents: a systematic review. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017; 27(4): 283–99. DOI:10.1016/j.numecd.2017.01.002
  19. Гирш Я.В., Юдицкая Т.А. Сравнительный анализ пищевого поведения детей различных возрастных групп. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17(2): 21–30. [Girsh Ya.V., Yuditskaya T.A. Comparative analysis of eating behavior of children of different age groups. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17(2): 21–30. (in Russian)]. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-2-21–30
  20. Keller A., Bucher Della Torre S. Sugar-sweetened beverages and obesity among children and adolescents: a review of systematic literature reviews. Childhood Obes. 2015; 11(4): 338–46. DOI: 10.1089/chi.2014.0117
  21. Липанова Л.Л., Насыбуллина Г.М. Физическая активность подростков, обучающихся в общеобразовательных школах. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2013; 5–6: 87–91. [Lipanova L.L., Nasybullina G.M. General education schools adolescent students physical activity. Bulletin of Russian State Medical University. 2013; 5–6: 87–91. (in Russian)]
  22. Рычкова Л.В., Аюрова Ж.Г., Погодина А.В. и др. Факторы риска развития ожирения у подростков этнических групп сельских районов Республики Бурятия: результаты поперечного исследования. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16(6): 509–15. [Rychkova L.V., Ajurova Zh.G., Pogodina A.V. et al. Risk factors for obesity in adolescents of ethnic groups in rural areas of the Republic of Buryatia: a cross-sectional study. Current Pediatrics. 2017; 16(6): 509–15. (in Russian)]. DOI: 10.15690/vsp.v16i6.1824
  23. Ruiz L.D., Zuelch M.L., Dimitratos S.M. et al. Adolescent obesity: diet quality, psychosocial health, and cardiometabolic risk factors. Nutrients. 2020; 12(1): 43. DOI: 10.3390/nu12010043
  24. Киреева Т.И. Психологическая профилактика экзогенно-конституционального ожирения подростков с учетом предрасполагающих социально-психологических факторов. Наука и инновации в медицине. 2018; 3(2): 45–8. [Kireeva T.I. Psychological prophylaxis of eхogenous constitutional obesity of adolescents with social psychological factors, taken into account. Science and Innovations in Medicine. 2018; 3(2): 45–8. (in Russian)]. DOI: 10.35693/2500-1388-2018-0-2-45-482018
  25. Girsh Ya.V., Yuditskaya T.A. Features of eating behavior of children in different age groups. Endocrinol. Metab. Int. J. 2018; 6(1): 73–8. DOI: 10.15406/emij.2018.06.00157
  26. Woo S., Park K.H. Motivating children and adolescents in obesity treatment. J. Obes. Metab. Syndr. 2020; 29(4): 260–9. DOI: 10.7570/JOMES20026
  27. Mack I., Reiband N., Etges C. et al. The kids obesity prevention program: cluster randomized controlled trial to evaluate a serious game for the prevention and treatment of childhood obesity. J. Med. Internet Res. 2020; 22(4): e15725. DOI: 10.2196/15725
  28. Белых Н.А., Блохова Е.Э., Фролов А.И. и др. Психологические особенности личности детей с избыточной массой тела и ожирением. Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. 2019; 7(3): 491–500. [Belykh N.A., Blokhova E.E., Frolov A.I. et al. Psychological peculiarities of personality in children with an excessive body mass and obesity. Personality in a Changing World: Health, Adaptation, Development. 2019; 7(3): 491–500. (in Russian)]. DOI: 10.23888/humJ20193491-500
  29. Srivastava G., Fox C.K., Kelly A.S. et al Clinical considerations regarding the use of obesity. Obesity (Silver Spring). 2019; 27(2): 190–204. DOI: 10.1002/oby.22385
  30. Wilfley D.E., Saelens B.E., Stein R.I. et al. Dose, content, and mediators of family-based treatment for childhood obesity: a multi-site randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2017; 171(12): 1151–9. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2017.2960
  31. Kumar S., Kelly A.S. Review of childhood obesity: from epidemiology, etiology, and comorbidities to clinical assessment and treatment. Mayo Clinic Proceedings. 2017; 92(2): 251–65. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.09.017
  32. O’Connor E.A., Evans C.V., Burda B.U. et al. Screening for obesity and intervention for weight management in children and adolescents: evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2017; 317(23): 2427–44. DOI: DOI: 10.1001/jama.2017.0332
  33. Mead E., Atkinson G., Richter B. et al. Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 11(11): CD012436. DOI: 10.1002/14651858.CD012436
  34. Boland C.L., Harris J.B., Harris K.B. Pharmacological management of obesity in pediatric patients. Ann. Pharmacother. 2015; 49(2): 220–32. DOI: 10.1177/1060028014557859
  35. Булавко Я.Э., Успенский Ю.П., Александрович Ю.С. и др. Формирование метаболического синдрома в детском возрасте: теоретические и прикладные клинические аспекты. Педиатр. 2019; 10(4): 67–78. [Bulavko Ya.E., Uspenskiy Yu.P., Alexandrovich Yu.S. et al. Formation of metabolic syndrome in childhood: theoretical and clinical aspectsю Pediatrician. 2019; 10(4): 67–78. (in Russian)]. DOI: 10.17816/PED10467-78
  36. Пальгова Л.К., Барановский А.Ю., Ушакова Т.И. и др. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в Северо-Западном регионе России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG 2). Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2017; 12(2): 118–35. [Palgova L.K., Baranovsky A.Yu., Ushakova T.I. et al. Epidemiological features of non-alcoholic fatty liver diseasein the North-West region of Russia (results of a open multicenter prospective study DIREG 2). Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2017; 12(2): 118–35. (in Russian)]. DOI:10.21638/11701/spbu11.2017.201
  37. Pastor-Villaescusa B., Cañete M.D., Caballero-Villarraso J. et al. Metformin for obesity in prepubertal and pubertal children: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2017; 140(1): e20164285. DOI: 10.1542/peds.2016-4285
  38. Anagnostou E., Aman M.G., Handen B.L. et al. Metformin for treatment of overweight induced by atypical antipsychotic medication in young people with autism spectrum disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2016; 73(9): 928–37. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1232
  39. Lentferink Y.E., Knibbe C.A.J., van der Vorst M.M.J. Efficacy of metformin treatment with respect to weight reduction in children and adults with obesity: a systematic review. Drugs. 2018; 78(18): 1887–901. DOI: 10.1007/s40265-018-1025-0
  40. Комшилова К.А., Трошина Е.А. Эффективность терапии лираглутидом 3 мг при лечении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Медицинский совет. 2018; 4: 86–9. [Komshilova K.A., Troshina E.A. Efficacy of liraglutide 3 mig therapy in obesity and associated diseases. Medical Council. 2018; 4: 86–9. (in Russian)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-4-86-89
  41. Wadden T.A., Walsh O.A., Berkowitz R.I. et al. Intensive behavioral therapy for obesity combined with liraglutide 3.0 mg: a randomized controlled trial. Obesity (Silver Spring). 2019; 27(1): 75–86. DOI: 10.1002/oby.22359
  42. Mastrandrea L.D., Witten L., Carlsson Petri K.C. et al. Liraglutide effects in a paediatric (7–11 y) population with obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, short-term trial to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Pediatr. Obes. 2019; 14(5): e12495. DOI: 10.1111/ijpo.12495
  43. Danne T., Biester T., Kapitzke K. et al. Liraglutide in an adolescent population with obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled 5-week trial to assess safety, tolerability, and pharmacokinetics of liraglutide in adolescents aged 12–17 years. J. Pediatr. 2017; 181: 146–53.e3. DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.10.076
  44. Kochar I.S., Sethi A. Efficacy and safety of liraglutide in Indian adolescents with obesity. Obesity Sci. Pract. 2019; 5(3): 251–7. DOI: 10.1002/osp4.328
  45. Lamoshi A., Chernoguz A., Harmon C.M. et al. Complications of bariatric surgery in adolescents. Semin. Pediatr. Surg. 2020; 29(1): 150888. DOI: 10.1016/j.sempedsurg.2020.150888
  46. Mingrone G. Pros and cons of bariatric surgery in adolescents. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(3): 152–4. DOI: 10.1016/S2213-8587(16)30425-9

Похожие статьи

Новости

25 ноября 18:07
Актуальные вопросы, г. Ставрополь

26 ноября с 09:00 до 18:35 (мск) очно в г. Ставрополь пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» 

24 ноября 09:25
Междисциплинарный подход в акушерстве и гинекологии, г. Краснодар

25 ноября с 10:00 до 17:20 (мск) очно в г. Краснодар пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Карахалис Л.Ю., Мингалевой Н.В., Иловайской И.А., Еньковой Е.В.

23 ноября 09:52
Инфекции нижнего отдела репродуктивной системы. Риски для здоровья. Рациональный выбор терапии

25 ноября в 16:00 (мск) начнется онлайн-школа под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Когана Игоря Юрьевича, член-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, директора ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

22 ноября 09:44
Пожилой пациент в практике терапевта

Онлайн-школа «Пожилой пациент в практике терапевта» под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Елисеева Максима Сергеевича, к. м. н., заведующего лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования пройдет 23 ноября с 15:00 до 18:00 (мск)

21 ноября 10:39
LIII межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Воронеж

22 ноября с 08:00 до 16:25 (мск) очно с онлайн-трансляцией в г. Воронеж пройдет межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье» с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Баранова Игоря Ивановича

Все новости
Партнеры