Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Терапия сахарного диабета 2 типа в современных реалиях: на что должен обратить внимание врач на амбулаторном приеме

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-2-40-44
Для цитирования: Черникова Н.А., Кнышенко О.А. Терапия сахарного диабета 2 типа в современных реалиях: на что должен обратить внимание врач на амбулаторном приеме. Доктор.Ру. 2021; 20(2): 40–44. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-2-40-44
16 апреля 18:18

Цель обзора: рассмотреть проблему выбора препаратов сахароснижающей терапии, выявить тенденции в назначении различных групп пероральных сахароснижающих препаратов.

Основные положения. На момент постановки диагноза сахарного диабета (СД) 2 типа из-за выраженного нарушения углеводного обмена многим пациентам необходима своевременная комбинированная терапия сахароснижающими препаратами. Произошла смена парадигмы в выборе лекарственных средств (ЛС) в момент инициации лечения в пользу сахароснижающих препаратов с доказанным нефро- и кардиопротективным эффектом (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 типа). Рекомендуется назначать препараты в зависимости от наличия или отсутствия установленного ассоциированного сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и факторов сердечно-сосудистого риска, безопасности в отношении гипогликемических событий, поэтому часто выбор схемы лечения оказывается затруднительным. По-прежнему первой линией терапии для пациентов без установленных АССЗ остается метформин, однако в подавляющем большинстве случаев требуется комбинированная терапия. Но недостаточная комплаентность, продолжение использования монотерапии, несмотря на необходимость ее усиления, отрицание больным необходимости приема дополнительных ЛС могут ускорять наступление и прогрессирование множества осложнений заболевания. В таких случаях удобно применение комбинированных средств, снижающих количество принимаемых таблеток, но при этом позволяющих увеличить комплаентность и достичь необходимых целей.

Наиболее частой комбинацией сахароснижающих ЛС является сочетание метформина и препарата сульфонилмочевины (ПСМ). Однако из-за разнородности фармакокинетики и фармакодинамики молекул внутри последней группы к выбору следует подходить осмотрительно. Высокая селективность некоторых из ПСМ позволяет говорить об их более мягком влиянии на снижение уровня глюкозы. Применение ПСМ также более экономически выгодно, чем использование других антидиабетических препаратов.

Заключение. Большой выбор доступных в настоящее время препаратов позволяет врачу подобрать оптимальные сахароснижающие схемы с учетом индивидуальных особенностей пациента. Современные комбинированные препараты являются терапией выбора для большинства больных СД. Стоимость также оказывает влияние на выбор сахароснижающих средств. Главное, чтобы используемые препараты были хорошо изучены, эффективны и безопасны.

Вклад авторов: Черникова Н.А. — разработка концепции и дизайна обзора, сбор и обработка данных, анализ результатов, написание и окончательное редактирование текста, утверждение рукописи для публикации; Кнышенко О.А. — сбор и обработка данных, анализ результатов, написание и редактирование текста.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Черникова Наталья Альбертовна (автор для переписки) — к. м. н., доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. eLIBRARY.RU SPIN: 5043-5759. https://orcid.org/0000-0002-0562-8396. E-mail: nachendoc@yandex.ru

Кнышенко Ольга Андреевна — клинический аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. https://orcid.org/0000-0003-0501-0307. E-mail: knishencko.olga@yandex.ru

Доктор.ру

По данным Федерального регистра сахарного диабета, в нашей стране 4,8 млн больных СД 2 типа, и только около двух третей из них принимают рекомендованную им сахароснижающую терапию1. На сегодняшний день более 90% врачей, по данным российского Федерального регистра сахарного диабета, при назначении двухкомпонентной сахароснижающей терапии предпочтение отдают комбинации метформина и препаратов сульфонилмочевины (ПСМ). Данный выбор обусловлен длительным опытом их использования, высокой эффективностью и низкой стоимостью.

В классе ПСМ существует несколько поколений препаратов. К первому относятся толбутамид, карбутамид и др., которые не применяются с 1998 года, ко второму поколению — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, к третьему — глимепирид. Действие препаратов заключается в основном в стимуляции β-клеток поджелудочной железы, что сопровождается усилением синтеза и выброса инсулина. Для проявления эффекта ПСМ необходимо наличие достаточного количества функционирующих β-клеток. Помимо непосредственно сахароснижающего, некоторые ПСМ оказывают и внепанкреатическое действие (усиление чувствительности тканей к инсулину, снижение синтеза глюкозы печенью). Подобные эффекты наиболее выражены у третьей генерации ПСМ и обусловлены увеличением количества инсулин-чувствительных рецепторов в клетках-мишенях.

ПСМ имеют различные выраженность сахароснижающего эффекта и длительность действия. Они различаются между собой как фармакокинетикой, так и фармакодинамикой, что объясняет внутригрупповую неоднородность препаратов. Так, например, выраженность сахароснижающего эффекта глимепирида дозозависима.

В НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга в 2016 году было проведено открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Глимепирид Канон 4 мг и Амарил 4 мг (рис. 1, 2), по результатам которого получены нижеследующие данные[1].

  • Максимальная концентрация активного вещества глимепирида при пероральном применении обоих препаратов достигается через 2–2,5 часа после приема.
  • Последующее снижение концентрации имеет экспоненциальный характер со временем половинного убывания порядка 8,7 часа.
  • Сравнение фармакокинетики отечественного и зарубежного препаратов показало, что их фармакокинетические показатели существенно не различаются. По критериям, оговоренным в методических рекомендациях по проведению сравнительных исследований биоэквивалентности лекарственных средств, препараты являются биоэквивалентными.

Рис. 1. Усредненная динамика концентрации глимепирида в плазме крови после приема препаратов Глимепирид Канон и Амарил в линейных координатах

r5_1.jpg 

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации глимепирида в плазме крови после приема препаратов Глимепирид Канон и Амарил в полулогарифмических координатах

r5_2.jpg

Их биоэквивалентность при высокой сахароснижающией активности и низком риске гипогликемий позволяет широко использовать оба препарата в реальной клинической практике.

Кроме того, в НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга проводились исследования фармакологической биоэквивалентности Гликлазида Канон и Диабетона МВ (препараты гликлазида — представителя второго поколения) (рис. 3). Они показали достаточную сопоставимость сравниваемых кривых. 

Рис. 3. Средние значения концентрации гликлазида во времени в нелинейных координатах после однократного приема Гликлазида Канон и Диабетона МВ

r5_3.jpg

Следующей парой стали Метформин Канон 1000 мг в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и препарат сравнения Глюкофаж 1000 мг (рис. 4). На рисунке 4 продемонстрированы сопоставимые результаты по динамике концентрации метформина в плазме крови после приема сравниваемых препаратов.

Рис. 4. Усредненная динамика концентрации метформина в плазме крови после приема препаратов Метформин Канон и Глюкофаж: А — в линейных координатах, В — в полулогарифмических координатах

r5_4.jpg

На рисунке 5 представлены данные сравнительного исследования биоэквивалентности Метформина Лонг Канон и Глюкофажа Лонг в дозировке 750 мг. Из них можно сделать вывод о сходной динамике концентрации препаратов.

Рис. 5. Усредненная динамика концентрации метформина с пролонгированным действием, немодифицированным высвобождением в плазме крови после приема препаратов Метформин Лонг Канон и Глюкофаж Лонг: А — в линейных координатах, В — в полулогарифмических координатах

r5_5.jpg

Известно, что наиболее частая комбинация сахароснижающих лекарственных средств — сочетание ПСМ и метформина.

При проведении проспективного открытого рандомизированного сравнительного исследования фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных препаратов Глидика М и Амарил М (глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) у здоровых добровольцев с однократным приемом натощак получены данные, свидетельствующие о благоприятном профиле безопасности обоих препаратов и их биоэквивалентности (табл.). 

Таблица

Результаты оценки биоэквивалентности, 90%-ные доверительные интервалы (ДИ) для отношений средних геометрических значений параметров AUC0–t и Сmax Глидика М/Амарил М, %

t5_1.jpg

Таким образом, НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга представил нам несколько исследований, оценивающих биоэквивалентность оригинальных препаратов и их дженериков, по результатам которых мы можем предполагать их сопоставимую эффективность.

Благодаря низкой стоимости и высокой эффективности ПСМ очень часто назначаются диабетологами всего мира. Но на сегодняшний день на первый план выходит безопасность проводимой терапии, и ниже мы приводим данные метаанализа, полученные профессором Скоттом Симпсоном и его коллегами, опубликованные в журнале The Lancet: Diabetes and Endocrinology в 2015 году[2]. Они свидетельствует о крайней разнородности влияния препаратов из группы ПСМ на смертность от любых причин (рис. 6).

Рис. 6. Сравнение всех случаев смерти, связанных с приемом различных препаратов сульфонилмочевины, с использованием прямых и косвенных доказательств

r5_6.jpg

В метаанализ включены 18 исследований: 167 327 пациентов, принимавших ПСМ[2]. Из них 9% (14 970 человек) умерли по каким-либо причинам, и проводился анализ влияния принимаемых ими препаратов на исход. Использование гликлазида, глимепирида было связано со значимо более низким риском смерти по сравнению с таковым в референсной группе глибенкламида, в то время как прием глипизида сопровождался аналогичным риском.

В этом же метаанализе изучали зависимость риска смерти от сердечно-сосудистых причин от вида ПСМ, которые принимали пациенты. Однако в эту часть исследования вошли только 13 работ: 5% смертей среди 145 916 больных, применявших ПСМ. И здесь получены схожие с результаты (рис. 7).

Рис. 7. Сравнение риска смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов, принимавших различные препараты сульфонилмочевины

r5_7.jpg

Активация митохондриальных КАТФ-каналов играет решающую роль в механической защите сердца, которая является результатом ишемического прекондиционирования. И если ПСМ первого поколения, взаимодействуя с митохондриальными КАТФ-каналами, не осуществляют кардиопротекцию при ишемии, то второе и третье поколение ПСМ эту кардиопротекцию реализуют[3].

При исследовании смертности от всех причин у пациентов с наличием как сердечно-сосудистых заболеваний, так и заболеваний печени (неалкогольного цирроза) получены данные, свидетельствующие о меньших рисках неблагоприятных исходов у больных, принимающих ПСМ (рис. 8). Использование глимепирида и гликлазида ассоциировано с более низкими рисками смерти и сердечно-сосудистых событий, чем прием глибекламида и глипизида (см. рис. 6, 7)[4].

Рис. 8. А — кумулятивные кривые, ассоциированные со смертностью от всех причин; В — кумулятивные кривые заболеваемости со смертностью от МАСЕ

r5_8.jpg

Исследование F.-S. Yen и соавт. показало, что использование ПСМ у пациентов с циррозом печени и СД 2 типа связано с более низким риском всевозможной смертности, чем их неиспользование. Авторы выявили, что прием ПСМ сопровождается меньшим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, потенциально уменьшается и риск цирротической декомпенсации.

Однако следует помнить, что метаболизм большинства ПСМ осуществляется печенью, поэтому если при компенсированном циррозе печени их применение возможно, то при декомпенсации и выраженном нарушении функции печени ПСМ не рекомендованы.

Влияние на почечную функцию имеет свои особенности у каждого препарата данной группы.

Впервые около 50 лет назад было показано, что у пациентов с СД 2 типа происходит увеличение экскреции альбумина. При дальнейших исследованиях выяснилось, что альбуминурия является предиктором развития как диабетической, так и недиабетической болезни почек. В настоящее время известно, что низкий уровень альбуминурии, соотношение альбумина и креатинина менее 3 мг/ммоль ассоциированы с меньшим риском гипертонии и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний[2]. Прием ПСМ предотвращает развитие и снижение альбуминурии за счет протективного влияния непосредственно на сам клубочек почки[5].

При этом стоит помнить, что использование глибенкламида не рекомендовано при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2. Это отличает его от остальных представителей ПСМ, применение которых возможно при хронической болезни почек (ХБП) вплоть до стадии 3б, когда СКФ уменьшается до 30 мл/мин/1,73 м2. С прогрессированием ХБП снижается клиренс сахароснижающих препаратов, поэтому в таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы ПСМ, чтобы избежать возможной гипогликемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большой выбор доступных в настоящее время препаратов позволяет врачу подобрать оптимальные сахароснижающие схемы с учетом индивидуальных особенностей пациента. Современные комбинированные препараты являются терапией выбора для большинства больных СД. Стоимость также оказывает влияние на выбор сахароснижающих средств. Главное, чтобы используемые препараты были хорошо изучены, эффективны и безопасны.

Поступила: 16.04.2021
Принята к публикации: 27.04.2021 

________

1 Федеральный регистр больных сахарным диабетом. URL: http://sd.diaregistry.ru/ (дата обращения — 15.02.2021).

16 апреля 18:18
ЛИТЕРАТУРА
  1. Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Глимепирид Канон 4 мг и Амарил 4 мг GLIM-08/2015. URL: http://pharmso.ru/klinicheskie-issledovaniya/nashi-proekty.html (дата обращения — 15.02.2021). [Open randomised crossover study of comparative pharmacokinetics and bioequivalence of Glimepiride Canon 4mg and Amaryl 4mg GLIM-08/2015. URL: http://pharmso.ru/klinicheskie-issledovaniya/nashi-proekty.html (Access date: 15.02.2021). (in Russian)]
  2. Simpson S.H., Lee J., Choi S. et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3(1): 43–51. DOI: 10.1016/S2213-8587(14)70213-X
  3. Аметов А.С., Черникова Н.А., Кнышенко О.А. Роль и место препаратов сульфонилмочевины в современном управлении сахарным диабетом типа 2. Эндокринология: Новости, Мнения, Обучение. 2019; 8(1): 40–8. [Ametov A.S., Chernikova N.A., Knyshenko O.A. Sulfonylureas: the role and place of drugs in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocrinology: News, Opinions, Training. 2019; 8(1): 40–8. (in Russian)]. DOI: 10.24411/2304-9529-2019-11005
  4. Yen F.-S., Lai J.-N., Wei J.C.-C. et al. Sulfonylureas may be useful for glycemic management in patients with diabetes and liver cirrhosis. PLoS One. 2020; 15(12): e0243783. DOI: 10.1371/journal.pone.0243783
  5. Sung K.-C., Ryu S., Lee J.-Y. et al. Urine albumin/creatinine ratio below 30 mg/g is a predictor of incident hypertension and cardiovascular mortality. Am. Hear Assoc. 2016; 5(9): e003245. DOI: 10.1161/JAHA.116.003245

Новости

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

14 октября 12:57
Дерматозы у детей: как подобрать средство ухода

19 октября в 16:30 (мск) приглашаем на вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Корсунской Ирины Марковны, д. м. н., профессора, заведующей лабораторией физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук»

14 октября 11:32
XXXIX межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Хабаровск

18 октября с 05:00 до 13:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Бурумкуловой Ф.Ф., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Козлова П.В., Пекарева О.Г., Петрухина В.А., Протасовой А.Э., Чечневой М.А., Юреневой С.В.

Все новости

Партнеры