Половые стероиды играют важную роль в функционировании не только репродуктивной системы, но и ЦНС. Концентрации эстрогенов, тестостерона и прогестерона в ткани головного мозга выше, чем в крови и жировой ткани, что говорит о значимости влияния этих гормонов на ЦНС [9, 20, 26]. Половые стероиды, синтезируемые гонадами и надпочечниками, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в нервной ткани [13, 38]. Помимо этого, клетки ЦНС способны самостоятельно синтезировать половые гормоны из биохимических предшественников; они содержат необходимые ферменты, участвующие в метаболизме стероидных гормонов: нейроны — ароматазу и 5α-редуктазу; астроциты 1-го типа — 3α-гидроксистероиддегидрогеназу. Активность этих ферментов (соответственно, и активность стероидогенеза в клетках головного мозга) зависит от степени дифференцировки клеток нервной ткани и их функционального состояния [3, 23, 40].
Прогестерон — стероидный гормон, продуцируемый корой надпочечников у представителей обоих полов, а также желтым телом яичников у женщин репродуктивного возраста. Большое количество прогестерона производит плацента во время беременности: содержание прогестерона и его метаболитов в крови к концу III триместра беременности в 7–10 раз выше, чем в лютеиновую фазу менструального цикла [27].
Как и для всех половых стероидов, для прогестерона существуют специфические рецепторы в головном мозге. В ходе перинатального развития ядерные рецепторы прогестерона синтезируются допаминергическими клетками вентральной области покрышки, из которой развивается префронтальная кора головного мозга [39]. Экспрессия рецепторов прогестерона (А- и В-подтипов) наиболее активно осуществляется в гипофизе, гипоталамусе, миндалинах, гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга, обонятельных луковицах и мозжечке [33]. Эффекты прогестерона в ЦНС реализуются посредством активации ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов, а его метаболитов — при взаимодействии с нейротрансмиттерными рецепторами, ГАМК-рецепторами, а также с помощью мембранного компонента прогестеронового рецептора (progesterone receptor membrane component 1) [26, 31, 34].
В отличие от эстрогенов, прогестерон давно известен как ингибитор мозговой активности. Еще в 1954 г. было отмечено, что высокие дозы прогестерона (200–500 мг) вызывают глубокий сон, из которого человека нельзя вывести звуковыми стимулами, а только резким тактильным раздражением [24]. Как показали позже эксперименты на животных, прогестерон блокирует ретикулярную формацию и нервные связи между гипоталамусом и лимбической системой и его можно использовать, например, для анестезии у крыс [11]. Сегодня антиконвульсаторное действие прогестерона доказано как для людей, так и для животных [2, 35].
Продолжительное влияние повышенных концентраций прогестерона на организм матери во время беременности обеспечивает легкую физиологическую седацию, более высокую устойчивость к стрессовым факторам, повышение болевого и конвульсивного порогов [26].
Прогестерон — не только гормон с собственной биологической активностью, но и биохимический предшественник других стероидных гормонов. Такие нейростероиды, как прегненолон, аллопрегненолон, прегненолона сульфат и 5α-дегидропрегненолон, не имеют сродства к прогестероновым рецепторам, но их действие опосредовано нейротрансмиттерными рецепторами и ГАМК-рецепторами подтипа А [5, 26, 32]. Нерепродуктивные, в том числе протективные, эффекты, приписываемые прогестерону, могут быть связаны с влиянием аллопрегненолона на ГАМК-рецепторы [30].
Получено достаточно доказательств того, что нейроактивные стероиды защищают ЦНС от окислительного стресса. Прогестерон, наряду с 17β-эстрадиолом, оказывает нейропротекторное действие при повреждении нервной системы, вызванном окислительными процессами при отравлении трибутил-оловом и метил-ртутью [16].
В последнее время активно обсуждают участие прогестерона в восстановительных процессах после травмы головного мозга. Как показано в экспериментах на животных, при повреждениях коры головного мозга его функциональная активность лучше сохраняется на фоне введения прогестерона по сравнению с плацебо [37]. Введение прогестерона лабораторным животным после геморрагического инсульта способствовало снижению отека, пролиферации глиальных клеток, уменьшению потерь нервных клеток [20, 42]. Кроме того, при ишемическом повреждении клеток ЦНС животных прогестерон способствует уменьшению выработки моноцитарного хемоаттрактивного протеина 1-го типа и хемокина CXCL1, что приводит к снижению макрофагальной инфильтрации, защищает ишемизированные эндотелиальные клетки и сохраняет васкуляризацию после ишемии [28].
У человека протективное действие прогестерона после травмы головного мозга проявляется уменьшением церебрального отека, торможением апоптоза нервных клеток и подавлением реакции воспаления [41]. По данным другого исследования, введение прогестерона сразу после травмы головного мозга и в течение восстановительного периода приводит к значимому повышению уровня циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, являющихся медиаторами сосудистого ремоделирования, и увеличивает количество сосудов на единицу площади головного мозга. Это сопровождается улучшением функционального состояния ЦНС, поскольку восстановление активного кровоснабжения служит важным условием нейрорегенерации [21]. Механизм данных эффектов до сих пор полностью не изучен.
Влияние прогестерона на выживание после среднетяжелой или тяжелой травмы головного мозга было оценено в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 315 пациентов [18]. Прогестерон вводили парентерально или внутривенно (в дозе 0,71 мг/кг со скоростью 14 мл/ч на протяжении первого часа и затем в дозе 0,5 мг/кг со скоростью 10 мл/ч на протяжении 10 часов, всего 6 инфузий в течение 3 дней) либо внутримышечно (в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов в течение 5 дней). У пациентов, получавших прогестерон, наблюдали снижение относительного риска летального исхода до 0,61 (доверительный интервал (ДИ): 0,40–0,93) и инвалидизации до 0,77 (ДИ: 0,62–0,96) по сравнению с больными без такого лечения [18]. Однако дальнейшие более крупные исследования не показали нейропротекторного эффекта прогестерона после травмы ЦНС (например, увеличения числа положительных клинических исходов, снижения смертности или числа нежелательных осложнений) [41]. Для доказательства клинически значимого положительного влияния прогестерона на восстановление ЦНС после травмы головного мозга необходимы дополнительные исследования.
К нерепродуктивным функциям прогестерона относятся и миелинизирующие воздействия. Он увеличивает степень миелинизации в культуре клеток мышей и стимулирует ремиелинизацию аксонов после криодеструкции [12, 26].
Взаимодействуя с рецепторами в ЦНС, прогестерон и его производные оказывают ГАМК-ергическое анксиолитическое действие. Кроме того, посредством стимуляции активности моноаминоксидазы и катехол метилтрансферазы эти гормоны опосредованно влияют на обмен норадреналина и дофамина, снижая продолжительность их действия, а вследствие воздействия прогестерона на метаболизм серотонина изменяется настроение [5, 26, 32].
Прогестерон способен оказывать влияние на настроение и болевой порог за счет изменения активности опиоидов (в частности, β-эндорфина). В экспериментах на животных при введении прогестерона отмечено значимое увеличение содержания β-эндорфинов в лобных долях и гипоталамусе, однако если концентрация опиоидов вследствие действия эстрогенов исходно повышена, то прогестерон, напротив, снижает их уровень [10].
Снижение концентрации прогестерона приводит к легкой возбудимости, бессоннице, депрессивным состояниям и уменьшению конвульсивного порога [17, 26]. Как известно, одной из причин развития предменструального синдрома считают относительное снижение уровня прогестерона во 2-й фазе менструального цикла [8]. Анксиолитический и седативный эффекты прогестерона улучшают психический статус женщины в течение репродуктивного периода (особенно во время беременности), а также объясняют снижение интенсивности и частоты горячих приливов в перименопаузе [6].
Среди механизмов, объясняющих прогестероновый антагонизм эффекта эстрогенов, отмечают прогестеронзависимое уменьшение количества рецепторов к эстрадиолу, подобное процессу в эндометрии: прогестерон уменьшает число эстрогеновых рецепторов, не меняя их аффинности и физических свойств. При относительном повышении концентрации прогестерона, наблюдаемом в лютеиновую фазу менструального цикла, или при приеме прогестеронового компонента менопаузальной гормональной терапии число эстрогеновых рецепторов уменьшается и в ЦНС, что приводит к ингибированию влияния эстрогенов на головной мозг [5, 26]. Антиэстрогеновое действие прогестерона необходимо также для регуляции количества жидкости в тканях головного мозга.
Прогестерон оказывает координирующее влияние и на дофаминергическую систему головного мозга, участвующую в регуляции секреции пролактина. Снижение уровня прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла (при ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы) сопровождается уменьшением числа дофаминовых рецепторов аденогипофиза, что может приводить к умеренному, но стойкому, биологически значимому повышению содержания пролактина [25].
Оптимальный уровень прогестерона и его метаболитов в тканях головного мозга поддерживается не только в результате продукции этого гормона яичниками и надпочечниками, но и благодаря локальному синтезу стероидов из холестерина в ЦНС и периферической нервной системе [33]. Метаболиты прогестерона, так называемые нейростероиды, синтезируемые клетками олигодендроглии в ЦНС и шванновскими клетками в периферической нервной системе, участвуют в регуляции функций нейронов и клеток глии [4, 19]. Психическое здоровье и такие симптомы, как депрессия, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, также связаны с колебаниями синтеза и высвобождения нейростероидов, в частности аллопрегненолона и дегидроэпиандростерона [5, 6, 8].
Аллопрегненолон — 3α-, 5α-редуцированный метаболит прогестерона, оказывающий аллостерическое модулирующее воздействие в ЦНС, взаимодействуя со специфическим нейростероидным сайтом ГАМК-рецептора [26, 36]. Аллопрегненолон является антагонистом ГАМК и участвует в регуляции настроения, поведения, реакции на стресс, а также, подобно прогестерону, имеет анксиолитический, седативный и противосудорожный эффекты [17, 33]. Как показано на животных моделях, аллопрегненолон, наряду с прогестероном, обладает нейропротекторным действием при отравлении химическими веществами окружающей среды [15].
Установлено, что концентрация аллопрегненолона увеличивается во время беременности, в ответ на острые стрессовые ситуации, на фоне приема антидепрессантов, антиманических препаратов и анксиолитиков, в то время как снижение его содержания наблюдают при хроническом стрессе, во время родов, при депрессивных состояниях [7, 26]. Уровень аллопрегненолона напрямую зависит от содержания эстрогенов: овариэктомия у грызунов значимо снижала его концентрацию в сыворотке крови и в ЦНС, а на фоне введения 17β-эстрадиола после хирургической кастрации отмечено восстановление исходного содержания аллопрегненолона. Концентрация прогестерона также прямо коррелирует с содержанием аллопрегненолона в теменных долях головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе и гипофизе [33]. При предменструальном дисфорическом расстройстве внутривенное введение экзогенного аллопрегненолона улучшало состояние пациенток по сравнению с контрольной группой, где его не применяли [36].
5α-редуцированные метаболиты прогестерона (5α-прегненолон, 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-ОН, 5α-дегидропрегненолон) обладают выраженным седативным эффектом. Благодаря взаимодействию с ГАМК-рецепторами головного мозга 5α-прегненолон в небольших концентрациях оказывает нейропротекторное, анксиолитическое и успокаивающее действие. Даже небольшое повышение уровня 5α-прегненолона может сопровождаться чрезмерной седацией. Кроме того, это производное прогестерона обладает антидисфорической активностью и участвует в регулировании процессов сна и бодрствования [5, 29].
Состояние головного мозга во многом зависит от его кровоснабжения. Эндотелиальные клетки служат ключевыми регуляторами сосудистой функции, и эндотелиальная дисфункция приводит к снижению синтеза оксида азота и к повышению мембранной экспрессии молекул клеточной адгезии лейкоцитов, что проявляется нарушением вазодилатации и избыточным накоплением циркулирующих лейкоцитов в intima media [25, 29]. Прогестерон улучшает состояние эндотелия при изолированном введении и усиливает эффект эстрогенов при их совместном применении.
Помимо связывания с прогестероновыми рецепторами, у прогестерона есть перекрестная чувствительность к другим стероидным рецепторам, чем обусловлено его физиологическое антиэстрогенное, антиминералокортикоидное действие. Многие синтетические аналоги прогестерона также способны связываться с различными стероидными рецепторами и проявлять разнонаправленные эффекты [29]. Именно по этой причине, например, левоноргестрел обладает не только прогестагенными, но и андрогенными, глюкокортикоидными и эстрогенными свойствами [29]. Напротив, дидрогестерон является высокоселективным агонистом прогестероновых рецепторов, его свойства обусловлены отсутствием связывания с другими стероидными рецепторами [1]. Эти особенности прогестинов клинически значимы, и их необходимо учитывать при выборе препарата.
Как показано в эксперименте на животных, нейрогенное действие прогестерона и широко используемых в клинической практике прогестинов существенно различается. Прогестерон, норгестимат, несторон и левоноргестрел значительно повышали пролиферацию нейральных прогениторных клеток in vitro, в то время как медроксипрогестерон угнетал ее [22, 25]. Введение прогестерона и несторона в гипоталамус самок грызунов in vivo сопровождалось молекулярными изменениями, отражавшими нейропротекторные процессы, а при введении левоноргестрела и медроксипрогестерона подобных изменений не отмечено [26]. Прогестерон, несторон и левоноргестрел существенно повышали экспрессию α-субъединицы АТФ-синтазы в клетках головного мозга, однако медроксипрогестерон не оказывал такого действия [25]. С другой стороны, левоноргестрел и медроксипрогестерон индуцировали апоптоз нейральных клеток [31]. При введении вместе с эстрадиолом левоноргестрел и медроксипрогестерон ослабляли эстрогениндуцированные нейропротекторные эффекты [22, 25]. Эти преклинические трансляционные данные свидетельствуют, что нейрогенное действие синтетических прогестинов существенно различается.
Медроксипрогестерон не влияет на эндотелий при изолированном введении и снижает эффект эстрогенов в комбинации с эстрадиолом. Основной метаболит дидрогестерона (дигидродидрогестерон) оказывает весь спектр прогестероновых воздействий на микроциркуляторное русло посредством как транскрипционных, так и нетранскрипционных механизмов [22, 25]. Клинически это проявляется, например, улучшением показателей кровоснабжения головного мозга на фоне применения дидрогестерона, чего не отмечается на фоне применения медроксипрогестерона [25, 32].
По данным исследования функции митохондрий головного мозга, при кратковременном использовании медроксипрогестерона в них снижалась интенсивность эстрогениндуцированного гликолитического и окислительного фосфорилирования белков, в то время как введение прогестерона не сопровождалось таким эффектом [14].
Различное действие прогестинов отражается и на концентрации аллопрегненолона. У кастрированных самок грызунов на фоне введения микронизированного прогестерона и медроксипрогестерона количество аллопрегненолона увеличивалось во всех пяти исследуемых участках головного мозга — фронтальной и париетальной долях, гиппокампе, гипоталамусе и аденогипофизе, — но для этого эффекта требовались различные дозировки (2–8 мг и 0,2 мг на кг массы тела в день соответственно). Дидрогестерон в дозе до 1 мг/кг/сут вызывал повышение уровня аллопрегненолона во всех изучаемых участках головного мозга, кроме гиппокампа, а дроспиренон никак не влиял на его концентрацию [25].
Таким образом, действие синтетических аналогов прогестерона на ЦНС существенно зависит от типа прогестагенов, различаясь как между классами прогестинов, так и внутри одного класса.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Влияние половых стероидов на организм женщины далеко не ограничено репродуктивной системой. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о многообразии действия прогестерона и его аналогов на клетки головного мозга. С клинической точки зрения для психического здоровья женщины важны по крайней мере три прогестероновых эффекта: антиэстрогенный, анксиолитический и седативный. Синтетические прогестагены отличаются от эндогенного прогестерона по спектру воздействия на центральную нервную систему. Эти различия необходимо учитывать при выборе гестагенного компонента гормональной терапии.