Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Влияние прогестерона и его аналогов на функциональное состояние центральной нервной системы

Библиографическая ссылка: Иловайская И. А., Михайлова Д. С., Зекцер В. Ю. Влияние прогестерона и его аналогов на функциональное состояние центральной нервной системы // Доктор.Ру. 2016. № 7 (124). С. 73–77.
Влияние прогестерона и его аналогов на функциональное состояние центральной нервной системы
12 Сентября 00:00

Цель обзора: обсудить влияние прогестерона и некоторых его синтетических аналогов на функционирование центральной нервной системы (ЦНС).

Основные положения. Среди нейростероидных эффектов эндогенного прогестерона выделяют седативный, анксиолитический, антиконвульсивный и аналгезирующий. Влияние прогестерона на головной мозг реализуется посредством активации специфических прогестероновых рецепторов, которые широко представлены в тканях ЦНС. Прогестерон способствует защите клеток ЦНС при физическом и химическом повреждении, в том числе при травме головного мозга. Кроме того, производные прогестерона (такие как аллопрегненолон, прегненолон) обладают самостоятельным протективным эффектом. Спектр воздействия на ЦНС синтетических прогестинов отличается от профиля эндогенного прогестерона, что может быть клинически значимым.

Заключение. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о многообразии действия прогестерона на клетки головного мозга. Различия эффектов прогестерона и синтетических прогестинов в отношении ЦНС необходимо учитывать при выборе гестагенного компонента гормональной терапии.

Зекцер Вита Юрьевна — к. м. н., старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела метаболического синдрома Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: zektservita@mail.ru

Иловайская Ирэна Адольфовна — к. м. н., доцент, ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского». 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1. E-mail: irena.ilov@yandex.ru

Михайлова Дарья Сергеевна — врач-эндокринолог ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского». 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1. E-mail: d.s.mikhaylova@mail.ru

Половые стероиды играют важную роль в функционировании не только репродуктивной системы, но и ЦНС. Концентрации эстрогенов, тестостерона и прогестерона в ткани головного мозга выше, чем в крови и жировой ткани, что говорит о значимости влияния этих гормонов на ЦНС [9, 20, 26]. Половые стероиды, синтезируемые гонадами и надпочечниками, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в нервной ткани [13, 38]. Помимо этого, клетки ЦНС способны самостоятельно синтезировать половые гормоны из биохимических предшественников; они содержат необходимые ферменты, участвующие в метаболизме стероидных гормонов: нейроны — ароматазу и 5α-редуктазу; астроциты 1-го типа — 3α-гидроксистероиддегидрогеназу. Активность этих ферментов (соответственно, и активность стероидогенеза в клетках головного мозга) зависит от степени дифференцировки клеток нервной ткани и их функционального состояния [3, 23, 40].

Прогестерон — стероидный гормон, продуцируемый корой надпочечников у представителей обоих полов, а также желтым телом яичников у женщин репродуктивного возраста. Большое количество прогестерона производит плацента во время беременности: содержание прогестерона и его метаболитов в крови к концу III триместра беременности в 7–10 раз выше, чем в лютеиновую фазу менструального цикла [27].

Как и для всех половых стероидов, для прогестерона существуют специфические рецепторы в головном мозге. В ходе перинатального развития ядерные рецепторы прогестерона синтезируются допаминергическими клетками вентральной области покрышки, из которой развивается префронтальная кора головного мозга [39]. Экспрессия рецепторов прогестерона (А- и В-подтипов) наиболее активно осуществляется в гипофизе, гипоталамусе, миндалинах, гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга, обонятельных луковицах и мозжечке [33]. Эффекты прогестерона в ЦНС реализуются посредством активации ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов, а его метаболитов — при взаимодействии с нейротрансмиттерными рецепторами, ГАМК-рецепторами, а также с помощью мембранного компонента прогестеронового рецептора (progesterone receptor membrane component 1) [26, 31, 34].

В отличие от эстрогенов, прогестерон давно известен как ингибитор мозговой активности. Еще в 1954 г. было отмечено, что высокие дозы прогестерона (200–500 мг) вызывают глубокий сон, из которого человека нельзя вывести звуковыми стимулами, а только резким тактильным раздражением [24]. Как показали позже эксперименты на животных, прогестерон блокирует ретикулярную формацию и нервные связи между гипоталамусом и лимбической системой и его можно использовать, например, для анестезии у крыс [11]. Сегодня антиконвульсаторное действие прогестерона доказано как для людей, так и для животных [2, 35].

Продолжительное влияние повышенных концентраций прогестерона на организм матери во время беременности обеспечивает легкую физиологическую седацию, более высокую устойчивость к стрессовым факторам, повышение болевого и конвульсивного порогов [26].

Прогестерон — не только гормон с собственной биологической активностью, но и биохимический предшественник других стероидных гормонов. Такие нейростероиды, как прегненолон, аллопрегненолон, прегненолона сульфат и 5α-дегидропрегненолон, не имеют сродства к прогестероновым рецепторам, но их действие опосредовано нейротрансмиттерными рецепторами и ГАМК-рецепторами подтипа А [5, 26, 32]. Нерепродуктивные, в том числе протективные, эффекты, приписываемые прогестерону, могут быть связаны с влиянием аллопрегненолона на ГАМК-рецепторы [30].

Получено достаточно доказательств того, что нейроактивные стероиды защищают ЦНС от окислительного стресса. Прогестерон, наряду с 17β-эстрадиолом, оказывает нейропротекторное действие при повреждении нервной системы, вызванном окислительными процессами при отравлении трибутил-оловом и метил-ртутью [16].

В последнее время активно обсуждают участие прогестерона в восстановительных процессах после травмы головного мозга. Как показано в экспериментах на животных, при повреждениях коры головного мозга его функциональная активность лучше сохраняется на фоне введения прогестерона по сравнению с плацебо [37]. Введение прогестерона лабораторным животным после геморрагического инсульта способствовало снижению отека, пролиферации глиальных клеток, уменьшению потерь нервных клеток [20, 42]. Кроме того, при ишемическом повреждении клеток ЦНС животных прогестерон способствует уменьшению выработки моноцитарного хемоаттрактивного протеина 1-го типа и хемокина CXCL1, что приводит к снижению макрофагальной инфильтрации, защищает ишемизированные эндотелиальные клетки и сохраняет васкуляризацию после ишемии [28].

У человека протективное действие прогестерона после травмы головного мозга проявляется уменьшением церебрального отека, торможением апоптоза нервных клеток и подавлением реакции воспаления [41]. По данным другого исследования, введение прогестерона сразу после травмы головного мозга и в течение восстановительного периода приводит к значимому повышению уровня циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, являющихся медиаторами сосудистого ремоделирования, и увеличивает количество сосудов на единицу площади головного мозга. Это сопровождается улучшением функционального состояния ЦНС, поскольку восстановление активного кровоснабжения служит важным условием нейрорегенерации [21]. Механизм данных эффектов до сих пор полностью не изучен.

Влияние прогестерона на выживание после среднетяжелой или тяжелой травмы головного мозга было оценено в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 315 пациентов [18]. Прогестерон вводили парентерально или внутривенно (в дозе 0,71 мг/кг со скоростью 14 мл/ч на протяжении первого часа и затем в дозе 0,5 мг/кг со скоростью 10 мл/ч на протяжении 10 часов, всего 6 инфузий в течение 3 дней) либо внутримышечно (в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов в течение 5 дней). У пациентов, получавших прогестерон, наблюдали снижение относительного риска летального исхода до 0,61 (доверительный интервал (ДИ): 0,40–0,93) и инвалидизации до 0,77 (ДИ: 0,62–0,96) по сравнению с больными без такого лечения [18]. Однако дальнейшие более крупные исследования не показали нейропротекторного эффекта прогестерона после травмы ЦНС (например, увеличения числа положительных клинических исходов, снижения смертности или числа нежелательных осложнений) [41]. Для доказательства клинически значимого положительного влияния прогестерона на восстановление ЦНС после травмы головного мозга необходимы дополнительные исследования.

К нерепродуктивным функциям прогестерона относятся и миелинизирующие воздействия. Он увеличивает степень миелинизации в культуре клеток мышей и стимулирует ремиелинизацию аксонов после криодеструкции [12, 26].

Взаимодействуя с рецепторами в ЦНС, прогестерон и его производные оказывают ГАМК-ергическое анксиолитическое действие. Кроме того, посредством стимуляции активности моноаминоксидазы и катехол метилтрансферазы эти гормоны опосредованно влияют на обмен норадреналина и дофамина, снижая продолжительность их действия, а вследствие воздействия прогестерона на метаболизм серотонина изменяется настроение [5, 26, 32].

Прогестерон способен оказывать влияние на настроение и болевой порог за счет изменения активности опиоидов (в частности, β-эндорфина). В экспериментах на животных при введении прогестерона отмечено значимое увеличение содержания β-эндорфинов в лобных долях и гипоталамусе, однако если концентрация опиоидов вследствие действия эстрогенов исходно повышена, то прогестерон, напротив, снижает их уровень [10].

Снижение концентрации прогестерона приводит к легкой возбудимости, бессоннице, депрессивным состояниям и уменьшению конвульсивного порога [17, 26]. Как известно, одной из причин развития предменструального синдрома считают относительное снижение уровня прогестерона во 2-й фазе менструального цикла [8]. Анксиолитический и седативный эффекты прогестерона улучшают психический статус женщины в течение репродуктивного периода (особенно во время беременности), а также объясняют снижение интенсивности и частоты горячих приливов в перименопаузе [6].

Среди механизмов, объясняющих прогестероновый антагонизм эффекта эстрогенов, отмечают прогестеронзависимое уменьшение количества рецепторов к эстрадиолу, подобное процессу в эндометрии: прогестерон уменьшает число эстрогеновых рецепторов, не меняя их аффинности и физических свойств. При относительном повышении концентрации прогестерона, наблюдаемом в лютеиновую фазу менструального цикла, или при приеме прогестеронового компонента менопаузальной гормональной терапии число эстрогеновых рецепторов уменьшается и в ЦНС, что приводит к ингибированию влияния эстрогенов на головной мозг [5, 26]. Антиэстрогеновое действие прогестерона необходимо также для регуляции количества жидкости в тканях головного мозга.

Прогестерон оказывает координирующее влияние и на дофаминергическую систему головного мозга, участвующую в регуляции секреции пролактина. Снижение уровня прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла (при ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы) сопровождается уменьшением числа дофаминовых рецепторов аденогипофиза, что может приводить к умеренному, но стойкому, биологически значимому повышению содержания пролактина [25].

Оптимальный уровень прогестерона и его метаболитов в тканях головного мозга поддерживается не только в результате продукции этого гормона яичниками и надпочечниками, но и благодаря локальному синтезу стероидов из холестерина в ЦНС и периферической нервной системе [33]. Метаболиты прогестерона, так называемые нейростероиды, синтезируемые клетками олигодендроглии в ЦНС и шванновскими клетками в периферической нервной системе, участвуют в регуляции функций нейронов и клеток глии [4, 19]. Психическое здоровье и такие симптомы, как депрессия, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, также связаны с колебаниями синтеза и высвобождения нейростероидов, в частности аллопрегненолона и дегидроэпиандростерона [5, 6, 8].

Аллопрегненолон — 3α-, 5α-редуцированный метаболит прогестерона, оказывающий аллостерическое модулирующее воздействие в ЦНС, взаимодействуя со специфическим нейростероидным сайтом ГАМК-рецептора [26, 36]. Аллопрегненолон является антагонистом ГАМК и участвует в регуляции настроения, поведения, реакции на стресс, а также, подобно прогестерону, имеет анксиолитический, седативный и противосудорожный эффекты [17, 33]. Как показано на животных моделях, аллопрегненолон, наряду с прогестероном, обладает нейропротекторным действием при отравлении химическими веществами окружающей среды [15].

Установлено, что концентрация аллопрегненолона увеличивается во время беременности, в ответ на острые стрессовые ситуации, на фоне приема антидепрессантов, антиманических препаратов и анксиолитиков, в то время как снижение его содержания наблюдают при хроническом стрессе, во время родов, при депрессивных состояниях [7, 26]. Уровень аллопрегненолона напрямую зависит от содержания эстрогенов: овариэктомия у грызунов значимо снижала его концентрацию в сыворотке крови и в ЦНС, а на фоне введения 17β-эстрадиола после хирургической кастрации отмечено восстановление исходного содержания аллопрегненолона. Концентрация прогестерона также прямо коррелирует с содержанием аллопрегненолона в теменных долях головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе и гипофизе [33]. При предменструальном дисфорическом расстройстве внутривенное введение экзогенного аллопрегненолона улучшало состояние пациенток по сравнению с контрольной группой, где его не применяли [36].

5α-редуцированные метаболиты прогестерона (5α-прегненолон, 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-ОН, 5α-дегидропрегненолон) обладают выраженным седативным эффектом. Благодаря взаимодействию с ГАМК-рецепторами головного мозга 5α-прегненолон в небольших концентрациях оказывает нейропротекторное, анксиолитическое и успокаивающее действие. Даже небольшое повышение уровня 5α-прегненолона может сопровождаться чрезмерной седацией. Кроме того, это производное прогестерона обладает антидисфорической активностью и участвует в регулировании процессов сна и бодрствования [5, 29].

Состояние головного мозга во многом зависит от его кровоснабжения. Эндотелиальные клетки служат ключевыми регуляторами сосудистой функции, и эндотелиальная дисфункция приводит к снижению синтеза оксида азота и к повышению мембранной экспрессии молекул клеточной адгезии лейкоцитов, что проявляется нарушением вазодилатации и избыточным накоплением циркулирующих лейкоцитов в intima media [25, 29]. Прогестерон улучшает состояние эндотелия при изолированном введении и усиливает эффект эстрогенов при их совместном применении.

Помимо связывания с прогестероновыми рецепторами, у прогестерона есть перекрестная чувствительность к другим стероидным рецепторам, чем обусловлено его физиологическое антиэстрогенное, антиминералокортикоидное действие. Многие синтетические аналоги прогестерона также способны связываться с различными стероидными рецепторами и проявлять разнонаправленные эффекты [29]. Именно по этой причине, например, левоноргестрел обладает не только прогестагенными, но и андрогенными, глюкокортикоидными и эстрогенными свойствами [29]. Напротив, дидрогестерон является высокоселективным агонистом прогестероновых рецепторов, его свойства обусловлены отсутствием связывания с другими стероидными рецепторами [1]. Эти особенности прогестинов клинически значимы, и их необходимо учитывать при выборе препарата.

Как показано в эксперименте на животных, нейрогенное действие прогестерона и широко используемых в клинической практике прогестинов существенно различается. Прогестерон, норгестимат, несторон и левоноргестрел значительно повышали пролиферацию нейральных прогениторных клеток in vitro, в то время как медроксипрогестерон угнетал ее [22, 25]. Введение прогестерона и несторона в гипоталамус самок грызунов in vivo сопровождалось молекулярными изменениями, отражавшими нейропротекторные процессы, а при введении левоноргестрела и медроксипрогестерона подобных изменений не отмечено [26]. Прогестерон, несторон и левоноргестрел существенно повышали экспрессию α-субъединицы АТФ-синтазы в клетках головного мозга, однако медроксипрогестерон не оказывал такого действия [25]. С другой стороны, левоноргестрел и медроксипрогестерон индуцировали апоптоз нейральных клеток [31]. При введении вместе с эстрадиолом левоноргестрел и медроксипрогестерон ослабляли эстрогениндуцированные нейропротекторные эффекты [22, 25]. Эти преклинические трансляционные данные свидетельствуют, что нейрогенное действие синтетических прогестинов существенно различается.

Медроксипрогестерон не влияет на эндотелий при изолированном введении и снижает эффект эстрогенов в комбинации с эстрадиолом. Основной метаболит дидрогестерона (дигидродидрогестерон) оказывает весь спектр прогестероновых воздействий на микроциркуляторное русло посредством как транскрипционных, так и нетранскрипционных механизмов [22, 25]. Клинически это проявляется, например, улучшением показателей кровоснабжения головного мозга на фоне применения дидрогестерона, чего не отмечается на фоне применения медроксипрогестерона [25, 32].

По данным исследования функции митохондрий головного мозга, при кратковременном использовании медроксипрогестерона в них снижалась интенсивность эстрогениндуцированного гликолитического и окислительного фосфорилирования белков, в то время как введение прогестерона не сопровождалось таким эффектом [14].

Различное действие прогестинов отражается и на концентрации аллопрегненолона. У кастрированных самок грызунов на фоне введения микронизированного прогестерона и медроксипрогестерона количество аллопрегненолона увеличивалось во всех пяти исследуемых участках головного мозга — фронтальной и париетальной долях, гиппокампе, гипоталамусе и аденогипофизе, — но для этого эффекта требовались различные дозировки (2–8 мг и 0,2 мг на кг массы тела в день соответственно). Дидрогестерон в дозе до 1 мг/кг/сут вызывал повышение уровня аллопрегненолона во всех изучаемых участках головного мозга, кроме гиппокампа, а дроспиренон никак не влиял на его концентрацию [25].

Таким образом, действие синтетических аналогов прогестерона на ЦНС существенно зависит от типа прогестагенов, различаясь как между классами прогестинов, так и внутри одного класса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Влияние половых стероидов на организм женщины далеко не ограничено репродуктивной системой. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о многообразии действия прогестерона и его аналогов на клетки головного мозга. С клинической точки зрения для психического здоровья женщины важны по крайней мере три прогестероновых эффекта: антиэстрогенный, анксиолитический и седативный. Синтетические прогестагены отличаются от эндогенного прогестерона по спектру воздействия на центральную нервную систему. Эти различия необходимо учитывать при выборе гестагенного компонента гормональной терапии.

Влияние прогестерона и его аналогов на функциональное состояние центральной нервной системы
12 Сентября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Торшин И. Ю., Громова О. А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2012. 747 с.
  2. Bäckström T., Gee K. W., Lan N., Sörensen M. et al. Steroids in relation to epilepsy // Ciba Found. Symp. 1990. Vol. 153. P. 225–230.
  3. Barbaccia M. L. Neurosteroidogenesis: relevance to neurosteroid actions in brain and modulation by psychotropic drugs // Crit. Rev. Neurobiol. 2004. Vol. 16. N 1–2. P. 67–74.
  4. Baulieu E. E. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system // Recent Prog. Horm. Res. 1997. Vol. 52. P. 1–32.
  5. Bitzer J. Progesterone, progestins and psychosomatic health of women // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2010. Vol. 3. N 3. P. 477–480.
  6. Bitzer J. Progestoron, progestogens and psychosomatic health of the climacteric woman // Maturitas. 2009. Vol. 62. N 4. P. 330–333.
  7. Brunton P. J., Russell J. A., Hirst J. J. Allopregnanolone in the brain: protecting pregnancy and birth outcomes // Prog. Neurobiol. 2014. Vol. 113. P. 106–136.
  8. Farage M. A., Osborn T. W., MacLean A. B. Cognitive, sensory, and emotional changes associated with the menstrual cycle: a review // Arch. Gynecol. Obstet. 2008. Vol. 278. N 4. P. 299–307.
  9. Galea L. A., Uban K. A., Epp J. R., Brummelte S. et al. Endocrine regulation of cognition and neuroplasticity: Our pursuit to unveil the complex interaction between hormones, the brain, and behaviour // Can. J. Exp. Psychol. 2008. Vol. 62. N 4. P. 247–260.
  10. Genazzani A. R., Petraglia F., Bergamaschi M., Genazzani A. D. et al. Progesterone and progestins modulate β-endorphin concentrations in the hypothalamus and in the pituitary of castrated female rats // Gynecol. Endocrinol. 1987. Vol. 1. N 1. P. 61–69.
  11. Gordon F. T., Soliman M. R. The effects of estradiol and progesterone on pain sensitivity and brain opioid receptors in ovariectomized rats // Horm. Behav. 1996. Vol. 30. N 3. P. 244–250.
  12. Guennoun R., Labombarda F., Gonzalez Deniselle M. C., Liere P. et al. Progesterone and allopregnanolone in the central nervous system: response to injury and implication for neuroprotection // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. Vol. 146. P. 48–61.
  13. Guerrieri G. M., Wakim P. G., Keenan P. A., Schenkel L. A. et al. Sex differences in visuospatial abilities persist during induced hypogonadism // Neuropsychologia. 2016. Vol. 81. P. 219–229.
  14. Irwin R. W., Yao J., Ahmed S. S., Hamilton R. T. et al. Medroxyprogesterone acetate antagonizes estrogen up-regulation of brain mitochondrial function // Endocrinology. 2011. Vol. 152. N 2. P. 556–567.
  15. Ishihara Y., Kawami T., Ishida A., Yamazaki T. Allopregnanolone-mediated protective effects of progesterone on tributyltin-induced neuronal injury in rat hippocampal slices // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013. Vol. 135. P. 1–6.
  16. Ishihara Y., Takemoto T., Ishida A., Yamazaki T. Protective actions of 17β-estradiol and progesterone on oxidative neuronal injury induced by organometallic compounds // Oxid. Med. Cell. Longev. 2015. Vol. 2015. Article ID 343706, 16 p.
  17. Jeffrey M., Lang M., Gane J., Chow E. et al. Novel anticonvulsive effects of progesterone in a mouse model of hippocampal electrical kindling // Neuroscience. 2014. Vol. 257. P. 65–75.
  18. Junpeng M., Huang S., Qin S. Progesterone for acute traumatic brain injury // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. DOI: 10.1002/14651858.CD008409.pub2.
  19. Kipp M., Hochstrasser T., Schmitz C., Beyer C. Female sex steroids and glia cells: Impact on multiple sclerosis lesion formation and fine tuning of the local neurodegenerative cellular network // Neurosci. Biobehav. Rev. 2015. PII: S0149-7634(15)30068-3. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.11.016.
  20. Lei B., Wang H., Jeong S., Hsieh J. T. et al. Progesterone improves neurobehavioral outcome in models of intracerebral hemorrhage // Neuroendocrinology. 2016. Vol. 103. N 6. URL: http://www.karger.com/Article/Abstract/442204 (дата обращения — 15.06.2016).
  21. Li Z., Wang B., Kan Z., Zhang B. et al. Progesterone increases circulating endothelial progenitor cells and induces neural regeneration after traumatic brain injury in aged rats // J. Neurotrauma. 2012. Vol. 29. N 2. P. 343–353.
  22. Liu L., Zhao L., She H., Chen S. et al. Clinically relevant progestins regulate neurogenic and neuroprotective responses in vitro and in vivo // Endocrinology. 2010. Vol. 151. N 12. P. 5782–5794.
  23. Melcangi R. C., Giatti S., Garcia-Segura L. M. Levels and actions of neuroactive steroids in the nervous system under physiological and pathological conditions: Sex-specific features // Neurosci. Biobehav. Rev. 2015. Dec 2. PII: S0149-7634(15)30099-3. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.09.023.
  24. Merryman W., Boiman R., Barnes L., Rothchild I. Progesterone anesthesia in human subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1954. Vol. 14. N 12. P. 1567–1569.
  25. Pluchino N., Cubeddu A., Giannini A., Merlini S. et al. Progestogens and brain: an update // Maturitas. 2009. Vol. 62. N 4. P. 349–355.
  26. Pluchino N., Luisi M., Lenzi E., Centofanti M. et al. Progesterone and progestins: effects on brain, allopregnanolone and β-endorphin // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2006. Vol. 102. N 1–5. P. 205–213.
  27. Randolph J. F. The endocrinology of the reproductive years // Jr. J. Sex Med. 2008. Vol. 5. N 10. P. 2274–2281.
  28. Remus E. W., Sayeed I., Won S., Lyle A. N. et al. Progesterone protects endothelial cells after cerebrovascular occlusion by decreasing MCP-1- and CXCL1-mediated macrophage infiltration // Exp. Neurol. 2015. Vol. 271. P. 401–408.
  29. Schindler A. E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2008. Vol. 61. N 1–2. P. 171–180.
  30. Schumacher M., Mattern C., Ghoumari A., Oudinet J. P. et al. Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: resurgence of the progesterone receptors // Prog. Neurobiol. 2014. Vol. 113. P. 6–39.
  31. Seven A., Yüksel B., Kılıç S., Esen H. et al. Effect of injectable medroxyprogesterone acetate and etonogestrel implants on GABA-A and serotonin receptors in white and gray matter of the brain: experimental study in rats // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30. N 4. P. 320–324.
  32. Simoncini T., Mannella P., Pluchino N., Genazzani A. R. Comparative effects of dydrogesterone and medroxyprogesterone acetate in critical areas: the brain and the vessels // Gynecol. Endocrinol. 2007. Vol. 23. N 1. P. 9–16.
  33. Stoffel-Wagner B., Watzka M., Schramm J., Bidlingmaier F. et al. Expression of CYP19 (aromatase) mRNA in different areas of the human brain // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 70. N 4–6. P. 237–241.
  34. Taraborrelli S. Physiology, production and action of progesterone // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94. Suppl. 161. P. S8–16.
  35. Taubøll E., Sveberg L., Svalheim S. Interactions between hormones and epilepsy // Seizure. 2015. Vol. 28. P. 3–11.
  36. Timby E., Bäckström T., Nyberg S., Stenlund H. et al. Women with premenstrual dysphoric disorder have altered sensitivity to allopregnanolone over the menstrual cycle compared to controls — a pilot study // Psychopharmacology (Berl.). 2016. Vol. 233. N 11. P. 2109–2117.
  37. Wali B., Sayeed I., Stein D. G. Improved behavioral outcomes after progesterone administration in aged male rats with traumatic brain injury // Restor. Neurol. Neurosci. 2011. Vol. 29. N 1. P. 61–71.
  38. Wang M. D., Wahlstrom G., Backstrom T. The regional brain distribution of the neurosteroids pregnenolone and pregnenolone sulfate following intravenous infusion // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997. Vol. 62. N 4. P. 299–306.
  39. Willing J., Wagner C. K. Exposure to the synthetic progestin, 17α-hydroxyprogesterone caproate during development impairs cognitive flexibility in adulthood // Endocrinology. 2016. Vol. 157. N 1. P. 77–82.
  40. Yilmaz M. B., Zhao H., Brooks D. C., Fenkci I. V. et al. Estrogen receptor alpha (Esr1) regulates aromatase (Cyp19a1) expression in the mouse brain // Neuro Endocrinol. Lett. 2015. Vol. 36. N 2. P. 178–182.
  41. Zeng Y., Zhang Y., Ma J., Xu J. Progesterone for acute traumatic brain injury // PLoS One. 2015. Vol. 10. N 10. P. e0140624.
  42. Zhao Y. Z., Zhang M., Liu H. F., Wang J. P. Progesterone is neuroprotective by inhibiting cerebral edema after ischemia // Neural. Regen. Res. 2015. Vol. 10. N 7. P. 1076–1081.

Партнеры