Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. объявила пандемию новой коронавирусной инфекции COVID-19, возбудителем которой является РНК-содержащий β-коронавирус SARS-CoV-2, впервые идентифицированный в 2019 г. в г. Ухань Китайской Народной Республики и получивший глобальное распространение с экспоненциально растущей скоростью. На момент работы над данной публикацией в феврале 2020 г. ВОЗ зарегистрировано более 108 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 2 млн смертей.
Филогенетически по своей структуре вирус ближе всего к SARS-CoV, вызвавшему эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в 2002–2003 гг. Оба вируса поражают клетки с помощью мембранного белка ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), выступающего в роли рецептора. Другим важным патогенным фактором является трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2, необходимая для активации S-белка SARS-CoV-2.
Известно, что АПФ-2 и TMPRSS2 экспрессируются в различных тканях и уровень экспрессии в ЩЖ выше, чем в легочной ткани[1]. Инфекция SARS-CoV-2 приводит и к поражению дыхательной системы с развитием в тяжелых случаях острого респираторного дистресс-синдрома, и к внелегочной полиорганной дисфункции. Такое мультисистемное поражение SARS-CoV-2 может быть обусловлено как прямым поражением вирусом клеток-мишеней, так и опосредованным, путем агрессивного иммуно-воспалительного ответа, состояния гиперкоагуляции, активации системы комплемента и развития цитокинового «шторма».
Широко известна ассоциация с патологией щитовидной железы (ЩЖ), в частности с подострым тиреоидитом, ряда вирусных инфекций, например гриппа, аденовируса, Коксаки, Эпштейна — Барр и других. Помимо непосредственных указаний на перенесенную инфекцию, у пациентов зачастую в сыворотке крови выявляют антитела к различным вирусам, однако отсутствие антигенов вируса в ткани ЩЖ ставит под сомнение прямую вирусную этиологию тиреопатий. Тем не менее невозможность идентифицировать или отсутствие вирусов непосредственно в биопсийном или аутопсийном материале тканей ЩЖ еще не означает, что вирусы не играют никакой роли в патогенезе заболевания ЩЖ.
Целью данного обзора является освещение имеющейся на сегодняшний день информации о влиянии инфекции SARS-CoV-2 на ЩЖ, воздействии тиреоидной патологии на заболеваемость и течение COVID-19 и об особенностях ведения пациентов с различными патологиями ЩЖ в условиях новой коронавирусной инфекции.
ДИСФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И SARS-COV-2
Еще при эпидемии ТОРС у многих пациентов отмечались низкие уровни Т4 и Т3, а также снижение концентрации ТТГ. При этом степень уменьшения содержания тиреоидных гормонов зависела от времени и тяжести заболевания, низкие концентрации Т3 и Т4 были у 94% и 46% пациентов с SARS-CoV в острой фазе инфекции и у 90% и 38% реконвалесцентов[2]. Сниженный уровень Т3 коррелировал с тяжестью заболевания при минимальных значениях у пациентов в критическом состоянии, что в целом соотносится с синдромом эутиреоидной патологии, но не объясняет низкую концентрацию ТТГ у ряда больных.
Результаты аутопсии 5 пациентов с SARS-CoV выявили признаки апоптоза тиреоцитов, десквамацию эпителиальных клеток, потерю фолликулами коллоида без признаков некроза или лимфоцитарной инфильтрации; авторы не исключают прямого действия вируса на ЩЖ[3]. При этом Y. Ding и соавт. не выявили антигены или последовательности вируса в тиреоидной ткани[4].
В другом исследовании, включившем 61 пациента с ТОРС без анамнеза эндокринной патологии через 3 месяца после выздоровления, выявлены 4 случая центрального гипотиреоза и 1 случай первичного гипотиреоза аутоиммунной этиологии, у 39% больных отмечались признаки вторичного гипокортицизма, при этом только треть участников исследования ранее получали глюкокортикостероидную терапию, в связи с чем авторы делают выводы о развитии гипофизита у пациентов с SARS-CoV[5].
Все случаи центрального гипотиреоза имели транзиторный характер с восстановлением эутиреоза в течение года, первичный гипотиреоз был перманентным, поэтому требовалась заместительная терапия левотироксином натрия. В пользу теории вовлечения гипоталамо-гипофизарной системы также говорит идентификация вируса SARS-CoV в гипоталамусе при молекулярно-генетическом анализе и снижение количества ТТГ-продуцирующих клеток аденогипофиза по данным иммуногистохимического исследования[6, 7].
При COVID-19 молекулярно-генетический анализ также не выявил РНК вируса SARS-CoV-2 в тканях ЩЖ[8]. Но у 64% пациентов отмечается снижение концентрации Т3 и/или ТТГ, коррелирующее со степенью тяжести COVID-19[9]. Данные изменения характерны для синдрома эутиреоидной патологии, однако у трети пациентов отмечался только низкий уровень ТТГ, что нетипично для указанного синдрома[9]. Кроме того, при сравнении сопоставимых пациентов с тяжелой и крайне тяжелой пневмонией разной этиологии степень подавления секреции ТТГ была значимо ниже в группе SARS-CoV-2, что предполагает вовлечение в патогенез изменения тиреоидного профиля других звеньев — приема глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, непосредственного или опосредованного провоспалительными цитокинами влияния SARS-CoV-2.
Известно, что SARS-CoV-2 активирует иммунный ответ по Th1/Th17-клеточному типу с высвобождением провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-6 и ФНО, которые отвечают за развитие так называемого цитокинового «шторма». При этом высокие уровни провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-1β и ФНО ассоциируются со снижением содержания Т3, Т4 и ТТГ.
С учетом возможного прямого или опосредованного влияния SARS-CoV-2 через иммунно-воспалительный ответ при цитокиновом «шторме» в ретроспективном одноцентровом исследовании THYRCOV оценивалась функция ЩЖ у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19[10]. В исследование вошли 287 больных, у 5,2% из которых выявили гипотиреоз (2 случая манифестного гипотиреоза и 13 — субклинического), у 20,2% — тиреотоксикоз (среди которых 53,4% — манифестный и 46,6% — субклинический). При этом в половине случаев течение манифестного тиреотоксикоза сопровождалось мерцательной аритмией или тромботическими осложнениями.
Тиреотоксикоз ассоциировался с высоким уровнем ИЛ-6, более длительным сроком госпитализации и риском госпитальной смертности. Отсутствие типичной картины подострого тиреоидита, транзиторный характер тиреотоксикоза, высокий уровень ИЛ-6 предполагают развитие безболевого деструктивного тиреоидита, опосредованного SARS-CoV-2-инфекцией[10].
В другом исследовании уровни циркулирующих цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО, ИФН-γ) не зависели от функции ЩЖ[11].
Описаны случаи манифестации болезни Грейвса после COVID-19. Предполагается, что вирус может выступать как триггер аутоиммунной патологии у генетически предрасположенных лиц. При этом в одном случае у 60-летней женщины спустя 25 лет ремиссии болезни Грейвса развился рецидив через месяц после диагностики SARS-CoV-2[12].
Однако наиболее часто с SARS-CoV-2 ассоциируются деструктивные формы тиреотоксикоза, например подострый тиреоидит. Подострый тиреоидит представляет собой транзиторное воспалительное заболевание ЩЖ. Точные причины развития данного заболевания остаются неизвестными, однако предполагается, что оно имеет вирусную этиологию, и в большинстве случаев в анамнезе больных есть указание на перенесенную вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, грипп, эпидемический паротит, корь.
Деструкция фолликулов ЩЖ приводит к попаданию их содержимого в кровеносное русло, в результате чего развивается тиреотоксикоз без гиперфункции ЩЖ с последующим возможным формированием транзиторного гипотиреоза, переходящего, как правило, в эутиреоз.
К другим клиническим проявлениям подострого тиреоидита относят боль в области шеи, иррадиирущую в затылок, уши, нижнюю челюсть, усиливающуюся при поворотах головы и пальпации ЩЖ.
В настоящее время вопрос возможности манифестации подострого тиреоидита после перенесенной коронавирусной инфекции особо актуален. В подтверждение этой теории приведем нижеследующие примеры.
В литературе детально описаны 15 клинических случаев подострого тиреоидита у пациентов, перенесших SARS-CoV-2, заболеваемость была в 4 раза выше среди женщин, медиана возраста составила 37,5 (29; 46) года[13–24]. Коронавирусная инфекция у больных подтверждалась положительным результатом ПЦР мазка из ротоглотки, чаще всего отмечалось легкое течение SARS-CoV-2, время от постановки диагноза COVID-19 до появления симптомов подострого тиреоидита варьировало от 5 до 49 дней, в трех случаях тиреоидит диагностировался одномоментно с SARS-CoV-2 при госпитализации по поводу коронавирусной инфекции.
У большинства больных наблюдались классические симптомы подострого тиреоидита — повышенная температура тела, боль по передней поверхности шеи, повышенная утомляемость, тахикардия, тремор, потливость. В одном случае отмечалось отсутствие болевого синдрома, что могло быть обусловлено приемом обезболивающих средств после операции[19].
У всех пациентов лабораторно был подтвержден тиреотоксикоз (повышенные концентрации Т3 и/или Т4 и сниженная — ТТГ), антитела к рецептору ТТГ отсутствовали, антитела к тиреопероксидазе (ТПО) и к тиреоглобулину (ТГ), как правило, также не определялись или могли быть обнаружены в незначительном титре.
Для лечения подострого тиреоидита назначались глюкокортикостероиды или НПВП с последующим разрешением клинической картины и тиреотоксикоза. В трех случаях в дальнейшем наблюдался субклинический гипотиреоз. В двух случаях развился манифестный гипотиреоз, потребовавший заместительной терапии левотироксином натрия.
В одном клиническом наблюдении описан безболевой тиреоидит у мужчины 52 лет с COVID-19 и лабораторно подтвержденным манифестным тиреотоксикозом без типичной клинической картины гипертиреоза или подострого тиреоидита [25]. В крови определялись маркеры воспаления — повышенный уровень СРБ, увеличение СОЭ, что могло быть обусловлено тяжестью течения COVID-19.
Описан также случай послеродового тиреоидита у 29-летней женщины, перенесшей COVID-19, спустя 4,5 месяца после родов и спустя месяц после выявления SARS-CoV-2. Единственным клиническим проявлением стала общая слабость, результаты лабораторных анализов были характерны для тиреотоксикоза со снижением уровня ТТГ и повышением содержания Т3 и Т4, антитела к рецептору ТТГ, ТГ и ТПО не обнаружены. Спустя 2 месяца отмечено спонтанное восстановление эутиреоза[26].
Таким образом, подострый тиреоидит нередко становится последствием COVID-19, точные механизмы его развития, как и при других вирусных инфекциях, неясны, предполагается возможность прямого повреждения тиреоцитов вирусом через АПФ-2 или повреждения путем активации иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими Т-лимфоцитами, вызывающими повреждение фолликулярных клеток ЩЖ.
Поскольку ВОЗ не рекомендует рутинную оценку функции ЩЖ пациентам с COVID-19, истинное распространение деструктивных тиреоидитов сложно оценить вследствие существования возможных стертых и безболевых форм, в том числе у пациентов, получающих глюкокортикостероидную терапию при COVID-19.
Ретроспективное исследование в Италии показало, что у 15,3% больных (13 из 85) на фоне интенсивной терапии тяжелого течения COVID-19 лабораторно выявлялся манифестный тиреотоксикоз, в ходе проспективного наблюдения шести пациентов все случаи тиреотоксикоза носили транзиторный характер, в трех случаях проведена радиоизотопная диагностика, подтвердившая деструктивный характер поражения ЩЖ[27].
ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ ПАНДЕМИИ COVID-19
На сегодняшний день не найдена связь между болезнью Грейвса и SARS-CoV-2, болезнь Грейвса не ассоциирована с тяжелым течением COVID-19. Однако необходимо помнить о потенциальном риске тиреотоксического криза у пациентов с нелеченым манифестным тиреотоксикозом и тяжелым течением COVID-19. Нет данных о влиянии тиреостатической терапии тиреотоксикоза на риск заболеваемости или тяжелого течения COVID-19, также как радиойодтерапии или тиреоидэктомии. Однако при существующих эпидемиологических рисках тиреостатическая терапия рекомендуется как средство первой линии, а режим «блокируй — замещай» может иметь преимущество за счет поддержания стабильного эутиреоза, снижения частоты визитов к врачу и лабораторного контроля.
Целесообразно по возможности отсрочить радикальное лечение, за исключением случаев тяжелого рецидивирующего тиреотоксикоза. При этом необходимо помнить о симптомах агранулоцитоза, возникающих на фоне тиреостатической терапии, которые ошибочно могут быть приняты за симптомы COVID-19.
В отношении рисков исключение составляют больные с активной стадией эндокринной офтальмопатии, получающие иммуносупрессивную терапию, которые отнесены к группе высокого риска тяжелого течения COVID-19.
Пациенты с аутоиммунным тиреоидитом или гипотиреозом, получающие заместительную терапию левотироксином натрия, не относятся к группе высокого риска тяжелого течения COVID-19[28]. С учетом влияния тиреоидных гормонов на иммунную систему необходимо отметить важность заместительного лечения левотироксином натрия, в том числе у лиц, госпитализированных с COVID-19 в отделения интенсивной терапии. Целью лечения остается поддержание стабильного эутиреоидного состояния. Больным, получающим супрессивную терапию левотироксином натрия по поводу прооперированного высокодифференцированного рака ЩЖ (РЩЖ), также целесообразно продолжить ее в рекомендованном режиме.
Пациенты с онкологическими заболеваниями находятся в группах риска среднетяжелого и тяжелого течения заболевания и летального исхода, что может быть связано как с действием самой опухоли на иммунную систему, так и с противоопухолевой терапией. В связи с этим актуальным является вопрос тактики ведения больных с РЩЖ. РЩЖ — наиболее распространенное злокачественное новообразование эндокринной системы, однако в большинстве случаев не требующее экстренного хирургического вмешательства.
Случаи, когда пациенты с РЩЖ были инфицированы COVID-19 и госпитализированы в стационары, уже описаны в литературе. Мультицентровое когорное исследование, проведенное в Лос-Анджелесе, включало 21 больного, госпитализированного с COVID-19 в период с января по сентябрь 2020 года, с ранее диагностированным папиллярным РЩЖ[29]. В настоящий момент данная когорта является самой большой по данной нозологии в мировой литературе. На основе своих результатов исследователи сделали следующие выводы: размер первичной опухоли не связан с клиническими исходами COVID-19; нет связи между прогрессированием РЩЖ и инфицированием SARS-CoV-2; не найдена корреляция между тяжестью COVID-19 и риском рецидива РЩЖ.
Несмотря на такие обнадеживающие выводы, пациенты с РЩЖ все еще должны соблюдать меры предосторожности в отношении COVID-19, согласно правилам, предусмотренным в регионе их проживания.
По данным V.H.M. Tsang и соавт., последствия пандемии COVID-19 для больных РЩЖ проявились в следующем [30]. Число диагностированных случаев РЩЖ уменьшилось в связи с социальной изоляцией или запретами свободного передвижения; ограничен доступ к инструментальным исследованиям (УЗИ, сцинтиграфии, тонкоигольной аспирационной биопсии), а медицинский персонал перераспределен в пользу инфекционных стационаров.
Указанные изменения привели к стремительному росту актуальности телемедицины во многих странах. При этом оценка узлов ЩЖ или риска рецидива РЩЖ затруднена. Но т. к. менее 5% всех узлов ЩЖ являются злокачественными и из них не более 5% требуют экстренного хирургического вмешательства, считается разумным отложить большинство операций на ЩЖ до наступления более благоприятной эпидемиологической обстановки. Исключение составляют узлы высокого риска по системе TIRADS либо узлы с клиническими признаками компрессии окружающих тканей[31].
Радиойодтерапия I131 является неотъемлемой частью лечения некоторых заболеваний ЩЖ. Одной из первых задач, вставших перед ядерной тиреоидологией в 2020 г., стала приоритизация пациентов с точки зрения диагноза, с которым они обращаются за медицинской помощью. При этом низкие дозы I131 безопасны и действуют целенаправленно на клетки ЩЖ, активно поглощающие данный изотоп. Однако высокие дозы радиоактивного йода, применяемые обычно при РЩЖ с множественными метастазами в лимфатических узлах, потенциально могут оказывать иммуносупрессивное влияние на красный костный мозг, в том числе на В-лимфоциты и Т-хелперы[32]. В связи с этим Е. Giannoula и соавт. рекомендуют включить данных пациентов в группу риска тяжелого течения COVID-19[33].
Хирургическая помощь также претерпела значительные изменения в 2020 году. В марте Американская коллегия хирургов (American College of Surgeons) выпустила рекомендации отложить или отменить все плановые операции[34]. Однако в тиреодологии остаются состояния, при которых необходимо экстренное хирургическое вмешательство, поэтому задачей эндокринных хирургов также стала приоритизация пациентов по их клиническому диагнозу. Рекомендовано проводить хирургическое лечение РЩЖ у пациентов высокого риска, откладывать операции больных низкой группы риска, а также индивидуально подходить к хирургическому вмешательству у лиц средней группы риска[30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день нет данных о непосредственном поражении щитовидной железы (ЩЖ) вирусом SARS-CoV-2, тем не менее результаты имеющихся исследований и клинических наблюдений указывают на потенциальное влияние коронавирусных инфекций, в частности SARS-CoV и SARS-CoV-2, на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось с развитием различной патологии или изменений содержания тиреоидных гормонов.
Тяжелое течение COVID-19 ассоциировано с синдром эутиреоидной патологии или синдромом низкого уровня Т3. Кроме того, изменения концентраций тиреоидных гормонов могут быть обусловлены приемом глюкокортикостероидов и антикоагулянтов. Необходимо помнить о возможности развития подострого и безболевого тиреоидита. Не исключена также манифестация аутоиммунных заболеваний ЩЖ на фоне COVID-19.
С учетом возможной ассоциации дисфункции ЩЖ с длительной госпитализаций, риском госпитальной смертности, а также связи тиреотоксикоза с фибрилляцией предсердий и состояниями гиперкоагуляции представляется целесообразным скрининг среди пациентов с тяжелым течением COVID-19.
Поступила: 16.02.2021
Принята к публикации: 11.03.2021
