Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это хроническое желудочно-кишечное расстройство, поражающее значительную часть населения мира, с расчетной распространенностью около 11,2% [1]. СРК оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, что приводит к снижению трудоспособности, увеличению использования медицинских услуг и затрат.
СРК отличается высокой частотой рецидивов, поэтому требует длительного лечения: более 50% больных с СРК сообщают о сохранении симптомов через 1 год и 7 лет, а еще 25% имеют постоянные незначительные симптомы СРК [2]. Несмотря на интенсивные исследования, направленные на поиск новых методик терапии СРК, существующие возможности в основном сосредоточены на подавлении симптомов и, в меньшей мере, на патогенетических механизмах. Этиотропной терапии в настоящее время нет, так как точная этиология заболевания неизвестна.
Гетерогенная группа спазмолитиков включает препараты нейротропного действия (антихолинергические и опиоидергические) и прямые релаксанты гладких мышц, которые на протяжении долгих лет используются в терапии СРК [3]. Метаанализы исследований, сравнивающих применение спазмолитиков с плацебо или другими видами лечения, однозначно подтвердили положительные эффекты указанных препаратов и хорошие профили их безопасности [4]. Фармакологическое действие этих агентов не всегда ясно, а механизмы часто комплексные.
В данной работе мы рассматриваем и сравниваем отдельные параметры фармакодинамики и фармакокинетики спазмолитиков, применяемых в комплексной терапии СРК в РФ.
ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА (АБДОМИНАЛЬНАЯ БОЛЬ)
В зависимости от преобладающего кишечного симптома СРК классифицируют как СРК с запором (СРК-З, 20–30% пациентов), СРК с диареей (СРК-Д, 20–30% больных) и смешанный вариант СРК с запорами и диареями (СРК-СМ, до 45%) [5]. В развитии заболевания могут играть роль предшествующие кишечные инфекции, измененная микробиота толстой или тонкой кишки, повышенная проницаемость кишечной стенки и активация иммунной системы [6]. Ось «мозг — кишечник» важна для регуляции работы ЖКТ, и ее структурные или функциональные изменения могут привести к развитию СРК [7]. Однако спастическая активность кишечника и висцеральная гиперчувствительность остаются ключевыми факторами патогенеза заболевания [8].
Выделяют три основных патогенетических варианта абдоминальных болей: соматогенные (ноцицептивные), нейрогенные (нейропатические) и психогенные. Соматогенные боли возникают в результате активации ноцицепторов при травме, ишемии, воспалении, растяжении, спазме тканей. Ведущим вариантом при СРК является спастический вариант соматогенных болей [9].
Причин висцеральной гиперчувствительности может быть несколько. Внутрипросветные факторы, такие как серинпротеазы, через активацию рецептора 2, активируемого протеазой, могут не только увеличивать проницаемость слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК-Д, но и приводить к висцеральной гиперчувствительности [10]. Повышенная проницаемость толстой кишки у пациентов с СРК-Д коррелирует с частотой стула. Люминальные цистеин-протеазы увеличивают проницаемость слизистой толстой кишки за счет разрушения белков плотных контактов и приводят к висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК-З, по-видимому, из-за развития местного микровоспаления [11].
Активность и число тучных клеток в слизистой оболочке толстой кишки, интраэпителиальных лимфоцитов и лимфоцитов собственной пластинки при СРК-Д значительно выше, чем у здоровых людей [12]. Тучные клетки участвуют в развитии СРК: количество активированных тучных клеток в слизистой оболочке толстой кишки и спонтанное высвобождение ими трипсина и гистамина у пациентов с СРК заметно увеличены [13]. Кроме того, наличие тучных клеток в непосредственной близости от нервных окончаний тесно коррелирует с частотой и тяжестью боли/дискомфорта в животе у больных СРК.
Энтерохромаффинные клетки также принимают участие в развитии висцеральной гиперчувствительности, продуцируя и высвобождая серотонин, который активирует 5-HT3 рецепторы афферентных сенсорных нейронов [14]. Активация рецепторов 5-HT4 на сенсорных афферентных нейронах запускает перистальтический рефлекс, тогда как рецепторы 5-HT4 на гладких мышцах толстой кишки опосредуют их релаксацию [15]. Дальнейшие нарушения в паттернах моторики толстой кишки характеризуются гиперреактивностью, а именно длительным повышением двигательной активности толстой кишки после еды, чрезмерным ростом двигательной активности в ответ на стресс или выброс холецистокинина и на вздутие живота (балансовые реакции) [16].
Висцеральная гиперчувствительность может привести к боли в животе у пациентов с СРК из-за воздействия сильного раздражителя. Четкой связи между висцеральной гиперчувствительностью и нарушениями моторики установить не удалось, эти два фактора считаются независимыми, и оба требуют эффективного лечения.
Таким образом, патофизиология СРК диктует необходимость использования терапевтических средств для борьбы с гиперчувствительностью и нарушениями моторики. Одним из таких средств могут служить спазмолитики. Расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сопровождается снижением тонуса стенки полого органа и внутрипросветного давления [17].
Спазм — основная причина симптомов СРК. Боль как проявление СРК связана в первую очередь именно со спазмом. В зависимости от состояния тонуса и перистальтической активности циркулярного и продольного слоев гладкой мускулатуры кишки формируются два типа моторных нарушений, которые приводят к развитию диареи или запора. Ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением двигательной активности продольного мышечного слоя проявляется развитием диареи, замедленный транзит химуса за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры (спастическая дискинезия) толстой кишки — запором. Именно поэтому можно считать спазмолитические препараты основой патогенетической терапии СРК [18].
МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ СОКРАЩЕНИЯ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Скоординированная двигательная активность ЖКТ требует сложного взаимодействия различных типов клеток, включая тормозные и возбуждающие нейроны, глию, ГМК, иммунные клетки и интерстициальные клетки Кахаля (ИКК). ИКК генерируют медленные волны, устанавливая мембранный потенциал ГМК и являются механотрансдукторами. Фибробластоподобные клетки (ФПК, субэпителиальные
миофибробласты, или интерстициальные клетки с фибробластоподобной ультраструктурой) — химиотрансдукторы. Данные клетки еще обозначают как PDGFRα+ cell — клетки с рецепторами тромбоцитарноподобного фактора роста типа α.
Оба типа PDGFR (α и β) экспрессируются в мезенхимальных клетках — общих предшественниках ИКК и продольных ГМК. PDGFRβ обнаружены преимущественно в перицитах ЖКТ. Вообще, PDGF и его рецепторы играют ключевую роль в органогенезе ЖКТ, в частности в морфогенезе ворсинок энтероцитов. Кроме того, двигательная активность пищевой трубки контролируется ФПК (рис.) [19].
Рис. Мишени действия спазмолитиков (по работам [19, 21]). Пути, приводящие к усилению сокращения, изображены красными стрелками, а пути, связанные с уменьшением сокращения, показаны зелеными стрелками.
Примечание: АМФ — аденозинмонофосфат, АЦ — аденилатциклаза, ДАГ — диацилглицерин, ЛЦМ — легкая цепь миозина 20 кДа, М3-ХР — М3-холинорецепторы, ПК-А — цАМФ-зависимая протеинкиназа, ПК-Г — цГМФ-зависимая протеинкиназа, ПК-С — протеинкиназа С, ФЛ-С — фосфолипаза Cβ, ФДЭ — фосфодиэстераза, цАМФ — циклический аденозинмонофосфат, цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, [Ca2+] — цитоплазматический Ca2+, IP3 — инозитол-1,4,5-трифосфат, NO — оксид азота, NSCC — неселективные катионные каналы, SIP — синцитий нейроэффекторных клеток, состоящий из гладкомышечных клеток, интерстициальных клеток Кахаля и фибробластоподобных клеток
ГМК находятся в тесном контакте с клетками ИКК и ФПК, они образуют щелевые контакты с обоими классами интерстициальных клеток, создавая электрический синцитий (SIP-синцитий). Возбуждающие и тормозные энтеральные мотонейроны с клеточными телами в миентеральном сплетении иннервируют ИКК, ФПК и ГМК. Афферентный сигнал направлен из кишечника в ганглии сплетений, ЦНС и вегетативные ганглии. Эфферентные сигналы из ЦНС поступают в ганглии кишечных сплетений. Гормоны, паракринные и иммунные факторы, продуцируемые тучными клетками и резидентными макрофагами, также влияют на двигательную активность.
Исследования регуляции ионных каналов в мышцах ЖКТ привели к общей гипотезе о том, что регуляция поступления Са2+ в мышцы ЖКТ в первую очередь осуществляется за счет регуляции проводимости, отличной от каналов Са2+ L-типа. В общем возбуждающие передатчики и гормоны увеличивают приток Na+ через неселективные катионные каналы (см. рис.). В результате деполяризация и повышение амплитуды медленной волны повышают вероятность открытия каналов Ca2+, а тормозящие лиганды — разных K+-каналов [20]. Стимуляция мускариновых рецепторов вызывает открытие неселективных катионных каналов в ГМК ЖКТ.
Хотя неселективные каналы проницаемы для Ca2+, они проводят очень мало Ca2+ в физиологических ионных градиентах. Стимуляция тахикининовых рецепторов также активирует неселективную катионную проводимость. Неселективные катионные каналы почти одинаково проницаемы для Na+ и K+. Поскольку мышечные клетки ЖКТ работают при потенциалах от отрицательных до 0 мВ, чистый ток через неселективные катионные каналы всегда направлен внутрь и переносит преимущественно ионы Na+. Вхождение Na+ не имеет известного влияния на сократительный процесс, но деполяризация, вызванная проникновением положительного заряда, увеличивает вероятность открытия каналов Ca2+. Появляется все больше свидетельств того, что нервные импульсы к мышечным компонентам ЖКТ частично опосредуются ИКК и ФПК.
Ca2+, необходимый для сокращения, проникает в клетку через потенциал-зависимый Са2+-канал (VDCC) или, меньше, через неселективные катионные каналы (NSCC) (см. рис.). Пропускная способность VDCC увеличивается при деполяризации, вызванной открытием NSCC и притоком Na+ или Ca2+. Открытию VDCC препятствует активация K+-каналов, что используется большинством эндогенных ингибиторов сокращения.
Повышение уровня Ca2+ усиливается выходом Ca2+ из внутриклеточных депо (стимуляция рианодин-чувствительных каналов, IP3-рецепторов в мембране саркоплазматического ретикулума). IP3 синтезируется фосфолипазой С (PLCβ) в ответ на стимуляцию метаботропных рецепторов, связанных с G-белком (Gαq/11).
Ca2+ в комбинации с кальмодулином активирует киназу легких цепей миозина (MLCК), которая фосфорилирует MLC20, что необходимо для образования поперечных мостиков и сокращения. Фосфорилирование MLC20 уравновешивается действием фосфатазы (MLCP). Дефосфорилирование MLC20 снижает ее активность и приводит к расслаблению мышцы. Факторы, ингибирующие MLCP, увеличивают сокращение и, по сути, повышают чувствительность сократительного аппарата к Ca2+. Обратное верно для факторов, активирующих MLCP.
Еще один уровень регуляции — Rho-киназа и протеинкиназа C, которые фосфорилируют CPI-17, в результате чего данный белок ингибирует каталитическую субъединицу MLCP (PP1c). Кроме того, Rho-киназа, фосфорилируя регуляторную субъединицу MLCP (MYPT) по T696 и T853, обеспечивает торможение активности MLCP при неизмененном фосфорилировании MLC20. Увеличение чувствительности к Ca2+ (и следовательно, усиление сокращения) происходит за счет активации рецепторов, связанных с Gαq/11 (М3-холинорецепторов) или Gα12/13, факторов регуляции обмена GDP-GTP (Rho-GEF), RhoA и активации Rho-киназ.
Циклические нуклеотиды снижают чувствительность к Ca2+. Оксид азота, например, связывается с гуанилатциклазой и стимулирует ее работу с образованием циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу (PKG), которая фосфорилирует RhoA и снижает активацию Rho-киназы, тем самым уменьшая сенсибилизацию Ca2+. PKG может фосфорилировать телокин (S13), который, в свою очередь, стимулирует MLCP.
Активация рецепторов, ассоциированных с GαS, стимулирует аденилатциклазу и продукцию ею циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а уже PKA (цАМФ-зависимая протеинкиназа) может фосфорилировать телокин и увеличивать активность MLCP.
Спазмолитики — это группа препаратов разных фармакологических классов, различающихся по механизму и селективности действия.
Классификация спазмолитиков в зависимости от механизма действия
1. Препараты косвенного (нейротропного) действия:
-
антихолинергические средства: неселективные — блокаторы М-холинорецепторов (атропин, гиосцин); селективные — блокатор М1-холинорецепторов пирензепин;
-
агонисты опиоидных рецепторов — тримебутин.
2. Препараты прямого (миотропного) действия:
-
неселективные — ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, аминофиллин); донаторы оксида азота — нитропруссид натрия, нитроглицерин; смешанный механизм — альверин;
-
селективные: блокаторы Са2+-каналов — отилония бромид, пинаверия бромид; блокаторы Na+-каналов — мебеверин.
Согласно Римским критериям IV, для лечения абдоминальной боли у пациентов с СРК рекомендованы спазмолитики [22]. В отечественных рекомендациях в качестве спазмолитиков перечислены гиосцина бутилбромид, пинаверия бромид, мебеверин, и тримебутина малеат [23]. По данным многочисленных метаанализов [24], применение спазмолитиков оказалось полезным при СРК, однако о некоторых из них при детальном анализе и сравнении с плацебо выявлены противоречивые сведения. Тем не менее авторы работ заявляют, что накопленных качественных данных может быть недостаточно для демонстрации статистической разницы.
МЕБЕВЕРИН
Мебеверина гидрохлорид — миотропный спазмолитик, оказывающий прямое влияние на активность мышц кишечника. Он представляет собой производное гидроксибензамида, которое оказывает относительно специфическое действие на гладкомышечные клетки без антихолинергических побочных эффектов. Он напрямую блокирует натриевые каналы и ингибирует накопление внутриклеточного кальция, ограничивает выход К+ из клетки и практически не всасывается в кровь, реализуя свои эффекты в кишечнике, что объясняет его высокую селективность к гладким мышцам ЖКТ [25]. Он в 3 раза эффективнее папаверина в подавлении перистальтического рефлекса подвздошной кишки в эксперименте [26].
Интересно, что местный анестетический эффект мебеверина в 2 раза сильнее, чем у прокаина (Новокаина), за счет блокирования потенциал-зависимых натриевых каналов [27]. При этом на фоне мощного местного анестезирующего действия мебеверин не вызывает каких-либо значительных центральных или периферических побочных эффектов в отличие от классических местных анестетиков (низкая биодоступность). Недавно S.M. Abdel-Hamid и соавт. исследовали местную анестезирующую эффективность мебеверина в составе перорального геля при различных болезненных состояниях полости рта (язвы слизистой) [28]. Мебеверин в составе мукоадгезивной буккальной таблетки обеспечивает анальгетическое действие при трансбуккальном применении более чем на 6 ч [29].
Мебеверин широко используется в качестве релаксанта для лечения желудочно-кишечных спазматических расстройств, таких как боли в животе, кишечные расстройства и дискомфорт в кишечнике.
Мебеверин стал средством лечения СРК еще в 1960-х годах. Большинство исследований проводили на оригинальном препарате Дюспаталин. В раннем исследовании A.M. Connell [30] внутривенное введение мебеверина снижало моторику сигмовидной кишки, особенно у гиперактивных субъектов, и оказывало меньшее влияние или не оказывало никакого эффекта у гипоактивных субъектов. В последующей части исследования мебеверин превосходил плацебо в каждой временно’й точке в течение 12 недель лечения у пациентов с СРК в отношении облегчения симптомов и улучшения общего самочувствия.
Что касается контроля симптомов при СРК, неплацебо-контролируемые исследования показали положительные результаты. Значительное улучшение наблюдалось через 6 недель лечения как конвенционной, так и с замедленным высвобождением формой Дюспаталина с минимальным количеством побочных эффектов [31]. При сравнении пинаверия бромида с Дюспаталином у 91 пациента с СРК-Д улучшение общего самочувствия было одинаковым в обеих группах, частота ежедневных дефекаций заметно снизилась, а консистенция стула стала хорошо сформированной в обеих группах, при этом побочные эффекты не наблюдались [32].
В клиническом исследовании, сравнивающем эффекты рамосетрона, антагониста рецепторов 5-HT3, с эффектами мебеверина у пациентов с СРК-Д, оба вида лечения были одинаково эффективны в уменьшении боли/дискомфорта в животе и ургентных позывов и нормализации формы и частоты стула по сравнению с исходными [33].
В метаанализе Т. Poynard и соавт., в основу которого легли 23 исследования общей популяции 1888 пациентов, продемонстрирована значимо бо’льшая эффективность спазмолитиков, в том числе мебеверина, в сравнении с таковой у плацебо [4].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании J. Boisson и соавт. показаны эффективность и безопасность длительных схем терапии с применением Дюспаталина. Препарат назначали на срок 12 месяцев, при этом не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, случая привыкания или синдрома отмены. Эти данные лишний раз доказывают эффективность препарата в терапии СРК, а также исключительную безопасность его даже при длительном использовании [34].
Возвращаясь к многофакторному патогенезу СРК, следует отметить, что монотерапией лечение СРК не ограничивается. Подключают не только несколько препаратов, но и другие методы. Так, например, в исследовании, проведенном в Лондоне, персональные сеансы когнитивно-поведенческой терапии были полезны в дополнение к приему мебеверина, и эффект сохранялся в течение 6 месяцев после терапии: наблюдались и облегчение симптомов, и улучшение социальных и рабочих отношений [35].
Применение Дюспаталина, наряду с уменьшением интенсивности боли в животе, приводит к значимому росту качества жизни пациентов с различными вариантами СРК [36]. Мебеверин также обладает высоким профилем безопасности, его хорошо переносят больные при длительном применении [37].
Одной из важных характеристик мебеверина является отсутствие постспазмолитической гипотонии, и это несомненное достоинство данного лекарственного средства, поскольку позволяет проводить достаточно длительную курсовую терапию и избежать такого нежелательного явления, как гипомоторная констипация [38]. Этот эффект достигается тем, что мебеверин тормозит внутриклеточное депо кальция после стимуляции α1-адренорецепторов.
Доказано, что мебеверин (Дюспаталин) нормализует показатели двигательной активности кишечника у больных СРК, но не блокирует моторику полностью, в отличие от других спазмолитиков. У здоровых добровольцев применение мебеверина не изменяет двигательную функцию кишки.
ОТИЛОНИЯ БРОМИД
Бромид отилония плохо абсорбируется из ЖКТ из-за его четвертичной аммониевой структуры; он почти полностью выводится с калом. В экспериментальных исследованиях он накапливался в стенках ЖКТ после приема внутрь с минимальной системной абсорбцией. Его эффекты складываются из блокады кальциевых каналов L-типа, М-холинорецепторов и NK-2-тахикининовых рецепторов [39]. Антагонизмом отилония с M3-холинорецепторами в клетках крипт толстой кишки человека объясняют антисекреторное действие у пациентов с СРК-Д. Кроме того, за счет антагонизма с тахикининовыми рецепторами отилоний снижает периферическую сенсорную афферентную передачу в ЦНС [40]. Следовательно, отилоний может быть эффективным в облегчении обоих основных симптомов СРК.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с 72 пациентами с СРК в Италии лечение 40 мг отилония бромида 3 раза в день значительно уменьшило боль и вздутие живота, улучшило самочувствие, заметно увеличило болевой порог при растяжении сигмовидной кишки. Тем не менее эти результаты не отличались от результатов в группе плацебо [41]. Однако отилоний значительно снижал подвижность сигмовидной кишки при растяжении, в то время как в группе плацебо такого эффекта не наблюдали, что указывает на необходимость более крупных исследований, другой организации или более точного отбора пациентов.
Семь лет спустя в Италии были опубликованы результаты более крупного исследования, включавшего 375 пациентов с СРК, отобранных по критериям Дроссмана, когда был включен вводный период плацебо в течение 2 недель для исключения лиц с низкой комплаентностью или с быстро исчезающими симптомами [42].
После рандомизации больные получали 40 мг отилония бромида или плацебо 3 раза в день в течение 15 недель, а их симптомы оценивали на 5-й, 10-й и 15-й неделе. Частота боли в животе снизилась в обеих группах со статистически значимой разницей в пользу отилония после 10 и 15 недель лечения. Терапия была более успешной у пациентов, получавших отилоний. Показатели дефекации в группах не различались. Отилоний оказался более эффективным при лечении диареи, чем плацебо, но его действие не отличалось от эффекта плацебо при констипации.
В другом исследовании в течение 10 недель наблюдения после окончания лечения вероятность рецидива симптомов была значительно выше в группе плацебо, чем в группе отилония [43]. Это можно объяснить длительным присутствием отилония в стенке толстой кишки из-за его липофильных свойств. Наиболее частые побочные эффекты, такие как сухость во рту и тошнота/головокружение, зарегистрированные и в предыдущих исследованиях, вызваны периферическим и центральным мускариновым антагонизмом соответственно.
ПИНАВЕРИЯ БРОМИД
Бромид пинаверия также является четвертичным аммониевым соединением, поэтому плохо всасывается и оказывает преимущественное действие на ЖКТ, мало влияя на сердечно-сосудистую систему [40].
Пинаверия бромид — селективный блокатор α1-субъединицы кальциевых каналов L-типа. Его эффект аналогичен действию блокаторов кальциевых каналов L-типа — нитрендипину и дилтиазему. Кроме кальциевых каналов, он блокирует холинорецепторы (предупреждает возбуждающее действие ацетилхолина в эксперименте) [44].
При воспалении энтероцитов пинаверий более выраженно ингибирует кальциевые каналы, чем никардипин и дилтиазем [45]. В отличие от стандартных антагонистов кальция, пинаверия бромид в терапевтических дозах не вызывает нежелательные сердечно-сосудистые эффекты. Это обусловлено очень низким уровнем его системной абсорбции, преимущественно гепатобилиарной экскрецией и высокой тропностью к L-типу кальциевых каналов миоцитов толстой кишки [6].
Пинаверия бромид имеет длительную историю использования для лечения функциональных расстройств кишечника. В пилотном исследовании, проведенном у 12 пациентов с СРК, перистальтику толстой кишки оценивали до и после 10 дней лечения пинаверием в дозе 50 мг 3 раза в день с помощью поверхностной электромиографии в течение 2 ч натощак и 2 ч постпрандиального периода после стандартного приема пищи. Основные симптомы, такие как боль в животе, вздутие живота и изменение режима работы кишечника, начали купироваться на 4-й день лечения. Патологические паттерны моторики толстой кишки (а именно повышенная частота и амплитуда сокращений, аритмия двигательной активности), которые были особенно выражены после приема пищи, уменьшились через 10 дней лечения.
Клиническая эффективность пинаверия бромида также оценена у 1677 пациентов с СРК, получавших его в сочетании с симетиконом [46]. Результаты показали нормализацию частоты и постоянства стула у пациентов с СРК-З, СРК-Д и СРК-СМ; кроме того, значительно уменьшились интенсивность боли и вздутие живота.
При сравнении пинаверия с бромидом отилония при СРК оба препарата были одинаково полезны для уменьшения интенсивности боли и регулирования перистальтики кишечника, но отилоний превосходил пинаверий в снижении частоты боли [47]. Побочные эффекты оказались одинаковыми в обеих группах. Использование пинаверия в целом считается безопасным. Однако препарат не лицензирован для применения у беременных.
ГИОСЦИНА БУТИЛБРОМИД
Гиосцина бутилбромид является производным гиосцина, получаемым из листьев дерева Дубоизия (Duboisia), другое название — скополамина-N-бутилбромид.
Гиосцин — это четвертичное аммониевое соединение, которое сохраняет полярность независимо от рН среды. В связи с этим при приеме внутрь происходит лишь частичная абсорбция (8%), и системная биодоступность составляет около 1%. Несмотря на низкие уровни в крови сразу после введения, гиосцин и/или его метаболиты обнаруживаются в местах действия. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает низким связыванием с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в основном путем гидролиза эфирной связи. После приема внутрь экскреция препарата происходит с калом и мочой.
Недавно показано, что гиосцин, кроме неселективной блокады мускариновых холинорецепторов, вызывает блокаду никотиновых рецепторов in vitro. Если такой эффект имеет место и in vivo, он может вносить свой вклад в известный механизм спазмолитического действия препарата [48].
Гиосцин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц и секреторных желез. На этом базируются и основной, и побочные эффекты гиосцина. В итоге он снижает моторику ЖКТ и мочеполового тракта, что используется в клинической практике.
Наиболее распространенные побочные эффекты гиосцина: кожные реакции (крапивница, сыпь, эритема, зуд) и другие виды гиперчувствительности, тахикардия, сухость во рту, задержка мочи. Применение гиосцина противопоказано при миастении и мегаколоне/болезни Гиршпрунга. Кроме того, его не следует назначать парентерально пациентам с некомпенсированной закрытоугольной глаукомой, при тахикардии; гипертрофии простаты с задержкой мочи; при механическом стенозе ЖКТ.
ТРИМЕБУТИН
Тримебутин — агонист опиатных рецепторов, действуя на опиоидные рецепторы автономной нервной системы и миоциты кишечника, регулирует его перистальтику. Препарат нормализует висцеральную чувствительность, тем самым обеспечивает анальгетический эффект и снижение интенсивности боли при СРК.
Он быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч. Биодоступность — около 4–6%. В незначительной степени проникает через плацентарный барьер. Биотрансформируется в печени и выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов. Период полувыведения — около 12 ч.
Стоить помнить, что тримебутин может вызывать ряд нежелательных эффектов со стороны разных систем органов, например повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, частое проявление — спазм сфинктера Одди [49], что ограничивает применение препарата у пациентов с билиарной патологией. Еще одно нежелательное явление — нарушения менструального цикла, которые, по-видимому, связаны со способностью опиоидных агонистов нарушать секрецию гонадотропных гормонов [50]. Таким образом, следует оценивать пользу и риск назначения агонистов опиоидных рецепторов, особенно у женщин.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ
В текущих рекомендациях Канадской ассоциации гастроэнтерологов для симптоматического лечения СРК предложено использовать спазмолитики, некоторые антидепрессанты, элюксадолин, любипростон и линаклотид [51]. В качестве спазмолитиков авторы предлагают назначать пациентам с СРК дицикломин, гиосцин, пинаверий. Необходимо отметить, что данная рекомендация носит условный характер и имеет доказательства очень низкого качества [51]. Для этого Консенсуса использованы систематический обзор и метаанализ [52], а также три исследования, в общей сложности 26 рандомизированных контролируемых исследований (n = 2811).
Качество испытаний в целом было низким, большинство из них имели небольшой размер выборки и высокий риск систематической ошибки. В большинстве исследований использованы критерии, определенные автором, для диагностики СРК. В большинстве работ не учитывались различия между пациентами с СРК разных типов. В них оценивали в общей сложности 13 различных спазмолитиков, и общая спазмолитическая терапия значительно превосходила плацебо (ОР симптомов СРК равен 0,65; 95%-ный ДИ: 0,56–0,76; p < 0,00001; NNT = 5; 95%-ный ДИ: 4–8).
Кроме того, исследования были очень неоднородными. Субанализ эффективности отдельных спазмолитиков продемонстрировал значительные преимущества по сравнению с плацебо у отилония (5 исследований; ОР СРК = 0,70; 95%-ный ДИ: 0,54–0,90; p = 0,005; NNT = 5; 95%-ный ДИ: 4–11), пинаверия бромида (4 исследования; ОР = 0,56; 95%-ный ДИ: 0,38–0,82; p = 0,003; NNT = 4; 95%-ный ДИ: 3–6), гиосцина бромида (3 исследования; ОР = 0,63; 95%-ный ДИ: 0,51–0,78; p < 0,0001; NNT = 3; 95%-ный ДИ: 2–25), циметропия бромида (3 исследования, ОР = 0,38; 95%-ный ДИ: 0,20–0,71; p = 0,002; NNT = 3; 95%-ный ДИ: 2–12,5), дротаверина (2 исследования; ОР = 0,31; 95%-ный ДИ: 0,19–0,50; p < 0,00001; NNT = 2; 95%-ный ДИ: 2–3) и дицикломина (дицикловерина) гидрохлорида (1 исследование, ОР = 0,65; 95%-ный ДИ: 0,45–0,95; p = 0,02; NNT = 4; 95%-ный ДИ: 2–25). Тримебутин (3 исследования), мебеверин, пирензепин, альверин, роциверин, прифиния бромид и пропинокс (по 1 исследованию) не оказали статистически значимого влияния на симптомы СРК.
Данные о нежелательных явлениях были предоставлены в 17 рандомизированных контролируемых исследованиях. Суммарная их частота оказалась значительно выше у пациентов, принимавших спазмолитики, чем у получавших плацебо (15,3% против 9,5%; ОР = 1,60; 95%-ный ДИ: 1,15–2,21; NNH = 22; 95%-ный ДИ: 12–200). Наиболее частыми побочными эффектами стали сухость во рту, головокружение и помутнение зрения. Ни в одной из групп лечения ни в одном из испытаний не сообщалось о серьезных побочных эффектах.
Таким образом, из четырех спазмолитиков, доступных в Канаде, гиосцин, пинаверий и дицикломин (дицикловерин) оказались эффективными, а тримебутин нет. В свете того факта, что доказательства были очень слабыми, а также из-за потенциальной возможности возникновения антихолинергических побочных эффектов и более высокого качества доказательств для альтернативных методов лечения консенсусная группа предположила, что спазмолитики следует использовать у пациентов, у которых другие методы лечения не дали эффекта.
В отечественных рекомендациях [53] при сравнительной оценке препаратов отмечена высокая эффективность гиосцина бутилбромида и пинаверия бромида (NNT = 3). Кроме того, согласно результатам отдельных исследований, применение некоторых спазмолитиков (например, мебеверина) уменьшает интенсивность боли в животе и значимо повышает качество жизни пациентов с различными вариантами СРК. Мебеверин также обладает высоким профилем безопасности, его хорошо переносят больные при длительном приеме.
По мнению отечественных гастроэнтерологов, выбор спазмолитика должен основываться на механизмах развития тех симптомов СРК, которые доминируют у конкретного пациента. Поскольку в формировании висцеральной гиперчувствительности у больных СРК с преобладанием диареи наибольшее значение имеют процессы, связанные с холинергической системой, препараты из группы М-холиноблокаторов наиболее эффективны именно при такой форме СРК.
При СРК с преобладанием боли и метеоризма висцеральная гиперчувствительность скорее всего связана с дисфункцией внутри- и внеклеточного кальциевого обмена, поэтому у таких пациентов наиболее эффективны блокаторы кальциевых каналов (пинаверия бромид). А патогенез висцеральной гиперчувствительности при СРК с преобладанием запора связан с нарушением натриевого обмена на клеточном уровне, поэтому в таких случаях более эффективен препарат из группы блокаторов Na-каналов (мебеверин) [54].
Безопасность различных лекарственных средств представлена в таблице.
Таблица
Безопасность различных препаратов для лечения синдрома раздраженного кишечника
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Отилоний, пинаверий и мебеверин действуют в основном локально, без выраженных системных эффектов. Тем не менее принципиальным отличием мебеверина (Дюспаталина) является способность нормализовать показатели двигательной активности кишечника у больных СРК, не подавляя моторику полностью. Кроме того, отсутствие у него способности блокировать М-холинорецепторы и стимулировать опиоидные рецепторы дает дополнительные преимущества в повышении качества жизни пациентов.
Антихолинергические побочные эффекты некоторых спазмолитиков (сухость во рту, тахиаритмия, головокружение, нарушение зрения, констипация, задержка мочи и др.) могут быть выражены незначительно, однако возникают достаточно часто и, безусловно, снижают качество жизни пациентов из-за вынужденной длительности приема препаратов. Активация опиоидных рецепторов потенциально может вызывать местные отрицательные реакции (спазм сфинктера Одди) и системные — нарушение синтеза гонадотропинов и др. Отсутствие перечисленных побочных эффектов и потенциальных рисков у мебеверина объясняет отличный профиль его безопасности.
Таким образом, мебеверин (Дюспаталин) полностью соответствует современным требованиям к лечению СРК и подходит для длительной курсовой терапии.
Поступила: 26.03.2021
Принята к публикации: 13.04.2021
