Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, с наличием криоглобулинемии: особенности и проявления

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-4-26-32
Для цитирования: Лукашик С.П., Карпов И.А., Красько О.В. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, с наличием криоглобулинемии: особенности и проявления. Доктор.Ру. 2021; 20(4): 26–32. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-4-26-32

Цель исследования: изучить частоту встречаемости криоглобулинемии (КГЕ) при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита C (ВГC-инфекция), и проанализировать особенности хронической ВГC-инфекции с наличием КГЕ в исследуемой популяции белорусских пациентов.

Дизайн: открытое нерандомизированное наблюдательное исследование.

Материалы и методы. В исследование были включены 773 пациента с хронической ВГC-инфекцией (г. Минск). У пациентов определяли наличие антител к ВГC, уровень РНК ВГC и генотип вируса; устанавливали наличие в крови криоглобулинов; собирали демографические и эпидемиологические данные и изучали параметры общего и биохимического анализа крови.

Результаты. У 282 (36,5%) участников исследования тест на наличие криоглобулинов в крови был положительным, у 491 (63,5%) — отрицательным. Группы с КГЕ и без КГЕ были сопоставимы по полу, ИМТ и длительности инфицирования.

У пациентов с КГЕ статистически значимо чаще отмечались медицинские операции в анамнезе (р < 0,001), клинические синдромы (в том числе астеновегетативный, артралгический и диспепсический, во всех случаях р < 0,001), фиброз F3 (р < 0,05), цирроз печени (р < 0,001), а также внепеченочные заболевания (ВПЗ); чаще выявлялись 3-й генотип ВГC (р < 0,05) и низкая репликативная активность вируса (р < 0,05).

Заключение. Частота встречаемости КГЕ в исследуемой выборке составила 36,5%. Пациенты с КГЕ характеризовались более выраженной хронизацией печеночного процесса, более частыми ВПЗ, большей частотой 3-го генотипа ВГC и более низкой репликативной активностью вируса.

Вклад авторов: Лукашик С.П. — разработка дизайна исследования, статистическая обработка данных, интерпретация и обобщение полученных результатов, написание текста; Карпов И.А. — разработка концепции и дизайна исследования, проверка критически важного содержания, научное редактирование, утверждение рукописи для публикации; Красько О.В. — статистическая обработка данных, утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Лукашик Светлана Петровна (автор для переписки) — доцент кафедры инфекционных болезней УО БГМУ, к. м. н., доцент. 220116, Беларусь, г. Минск, пр-т Дзержинского, д. 83. eLIBRARY.RU SPIN: 8612-7654. https://orcid.org/0000-0002-3641-3777. E-mail: svetlanalukashik@mail.ru

Карпов Игорь Александрович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней УО БГМУ. 220116, Беларусь, г. Минск, пр-т Дзержинского, д. 83. eLIBRARY.RU SPIN: 6594-8929. https://orcid.org/0000-0001-5816-2166. E-mail: vip.kia1957@mail.ru

Красько Ольга Владимировна — к. т. н., доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории биоинформатики ГНУ «ОИПИ НАН Беларуси». 220012, Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 7464-8750. https://orcid.org/0000-0002-4150-282X. E-mail: olga.krasko.ok@gmail.com

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита C (ВГC-инфекция), широко распространена в мире, что наряду с прогрессирующим течением заболевания и разнообразием иммунных реакций, включая смешанную криоглобулинемию (КГЕ), делает ее одной из наиболее важных не только в инфектологии, но и во внутренней медицине в целом [1].

В настоящее время установлено, что ВГC может проявлять как гепатотропные, так и лимфотропные свойства с преимущественным вовлечением B-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности B-лимфоцитов является поли-, олиго- или моноклональная пролиферация B-лимфоцитов с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов (КГ), создающих субстрат иммунопатологических реакций [2, 3]. У части (8–10%) пациентов длительная активация B-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к трансформации B-лимфоцитарной пролиферации в злокачественную B-клеточную лимфому [4]. Сообщается о многочисленных внепеченочных проявлениях и синдромах, связанных с ВГC и КГЕ, протекающих с вовлечением одного или нескольких органов и систем [5].

Несмотря на большой интерес к проблеме КГЕ при хронической ВГC-инфекции, некоторые ее аспекты, включая демографические, клинические, лабораторные, эпидемиологические, у белорусских пациентов описаны во многом спорадически и остаются недостаточно изученными. В частности, до конца не ясна частота встречаемости КГЕ при хронической ВГC-инфекции, неоднозначны результаты исследований спектра внепеченочных заболеваний (ВПЗ) и синдромов.

Цель исследования: изучить частоту встречаемости КГЕ при хронической ВГC-инфекции и проанализировать особенности хронической ВГC-инфекции с наличием КГЕ в исследуемой популяции белорусских пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое нерандомизированное наблюдательное исследование в выборке из 773 пациентов с хронической ВГC-инфекцией.

Набор пациентов в исследование проводился на базе Городской инфекционной клинической больницы и Городского центра инфекционной гепатологии г. Минска с 01.11.2015 (дата включения первого пациента) по 30.07.2020 (дата включения последнего пациента).

В исследование включались обратившиеся за медицинской помощью лица обоих полов в возрасте от 19 до 88 лет с хроническим гепатитом C и циррозом печени, в крови у которых имелись антитела к ВГC (анти-ВГC) и РНК ВГC (независимо от генотипа вируса). Все пациенты должны были пройти тестирование крови на наличие в ней КГ.

Критерии невключения: сопутствующие ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит B и аутоиммунный гепатит; трансплантация печени и почек в анамнезе; отказ от тестирования на наличие КГ, а также получение противовирусного лечения.

Все включенные в исследование пациенты прошли полный объем запланированных процедур.

Наличие анти-ВГC определялось с использованием комплекта 3 набора «Бест анти-ВГC» («Вектор Бест», Россия), для определения уровня РНК ВГC проводилась полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с использованием набора «РеалБест РНК ВГC» чувствительностью 15 МЕ/мл («Вектор Бест», Россия). Генотип ВГC устанавливался посредством ПЦР с генотипспецифическими праймерами с применением набора «РеалБест РНК ВГC-1/2/3» чувствительностью не менее 400 МЕ/мл («Вектор Бест», Россия).

Собирались демографические и эпидемиологические данные: сведения о возрасте, поле, предполагаемой продолжительности инфекции (< 20 лет или ≥ 20 лет), способе заражения. Продолжительность ВГC-инфекции оценивалась только у пациентов с установленным эпидемиологическим анамнезом и исчислялась с даты переливания крови или даты первоначального контакта с другими парентеральными источниками.

Диагностические тесты включали в себя биохимический анализ крови с определением уровней общего билирубина, АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы, ГГТП, ревматоидного фактора, общий анализ крови и мочи. Для исследования КГ забирали натощак кровь в объеме 10 мл в вакутайнеры без антикоагулянтов.

Полученный материал доставлялся в лабораторию при температуре 37 °С. Для исключения температурных погрешностей на преаналитическом этапе пробирку с кровью помещали в термостат на 1 час, затем центрифугировали при 2000 об/мин 15 минут. После центрифугирования в отдельные градуированные пробирки отбирали сыворотку в объеме 2 мл и помещали их в холодильник на 5 суток при температуре 2–8 °С. Спустя 5 дней сыворотку центрифугировали повторно в аналогичном режиме и определяли наличие КГ, а также процент криокрита, используя градуировку пробирки. В случае выпадения КГ для контроля исследования пробирки с криопреципитатом помещали повторно в термостат (37 °С) с часовой экспозицией (КГ растворялись).

У всех пациентов проводились рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и почек.

Стадию фиброза печени определяли с помощью ультразвуковой эластографии. Диагноз цирроза устанавливали на основании результатов комплексного клинического, лабораторного и инструментального исследования, рассчитывали баллы по шкале MELD-Na (англ. Model for End-stage Liver Disease — Модель терминальной стадии заболевания печени) [6], шкале Чайлда — Пью [7, 8].

Наличие заболеваний, классифицируемых в литературе как внепеченочные, устанавливалось в ходе анализа амбулаторных карт [9]. Если при осмотре пациентов внепеченочные проявления выявлялись впервые, проводили консультации и дополнительные обследования у профильных узких специалистов с целью установления окончательного клинического диагноза. Все внепеченочные проявления классифицировались согласно МКБ-10 и в последующем именовались ВПЗ.

Описательные статистики исследуемой популяции для количественных переменных представлены медианой (Me) и квартилями (Q25; Q75), для качественных переменных — частотой и долей в процентах. Сравнение групп по количественным переменным выполнялось с помощью критерия Манна — Уитни, по категориям — с помощью критерия хи-квадрат (χ2) или точного критерия Фишера в случае нарушения предположений, лежавших в основе критерия χ2. Результаты анализа считали статистически значимыми при р < 0,05. Расчеты проводили в статистическом пакете R (версия 3.6).

Исследование одобрено комиссией по этике научных исследований у человека Городской инфекционной клинической больницы г. Минска и проведено в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, а также с принципами Надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 773 пациентов с хронической ВГC-инфекцией положительный тест на наличие в крови КГ был у 36,5% (n = 282), отрицательный — у 63,5% (n = 491).

Группы с наличием и отсутствием КГЕ были сопоставимы по полу (р > 0,05), ИМТ (р > 0,05) и длительности инфицирования (р > 0,05). В группе с КГЕ чаще встречались пациенты в возрасте старше 60 лет (р = 0,049). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Демографические данные и длительность инфицирования пациентов с хронической ВГC-инфекцией (n = 773)

t4_1.jpgПримечание. Здесь и в последующих таблицах КГ — криоглобулины.

Анализ факторов риска заражения (табл. 2) показал, что в группе с наличием КГЕ статистически значимо чаще встречались пациенты, в анамнезе которых были указания на проведенные ранее хирургические вмешательства (р < 0,001).

Таблица 2

Возможные факторы риска инфицирования пациентов с ВГC-инфекцией согласно опросу (n = 773)

t4_2.jpg
При изучении клинических данных в группе ВГC-инфекции с наличием КГЕ в сравнении с группой без КГЕ обнаружена статистически значимо бо́льшая частота встречаемости пациентов с уже развившимся циррозом печени (р < 0,001),

что косвенно может указывать на существующую взаимосвязь между КГЕ, и циррозом печени. Кроме того, в группе с КГЕ чаще встречались пациенты с синдромами спленомегалии (р = 0,001), гепатомегалии (р < 0,001), асцита (р < 0,05), а также отмечались более низкие показатели тромбоцитов (р < 0,001) и более высокие показатели СОЭ (р = 0,001), АсАТ (р < 0,01), ГГТП (р < 0,01), билирубина (р < 0,05) и ревматоидного фактора (р < 0,001), что свидетельствует о тяжести заболевания. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Клинические и лабораторные данные пациентов с хронической ВГC-инфекцией (n = 773)

t4_3.jpg
Примечание. MELD-Na — Model for End-stage Liver Disease (Модель конечной стадии заболевания печени).

Анализ жалоб пациентов при поступлении в стационар или в ходе амбулаторных консультаций позволил объединить их в три основных синдрома. Более 50% пациентов предъявляли жалобы, характерные для астеновегетативного и диспепсического синдромов, менее 50% имели проявления артралгического синдрома. При изучении частоты встречаемости синдромов в группах исследования установлено, что при хронической ВГC-инфекции с наличием КГЕ каждый из них встречался статистически значимо чаще (p < 0,001) (табл. 4).

Таблица 4

Частота встречаемости основных клинических синдромов у пациентов с ВГC-инфекцией (n = 773)

t4_4.jpg

Наряду с обнаруженными изменениями клинических и лабораторных показателей, которые характеризуют вовлечение в патологический процесс печени, обращало на себя внимание наличие у пациентов с ВГC-инфекцией различных ВПЗ, классифицируемых в литературе как внепеченочные проявления вирусного гепатита С [10-12]. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Частота встречаемости внепеченочных заболеваний у пациентов с хронической ВГC-инфекцией (n = 773)

t4_5.jpg

Анализ ВПЗ (см. табл. 5) показал, что при ВГC-инфекции с различной частотой встречались болезни следующих групп: 1) болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, а также отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм; 2) болезни эндокринной системы (аутоиммунный тиреоидит); 3) болезни кожи и подкожной клетчатки и саркоидоз кожи; 4) злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, — это характеризовало системность проявления заболевания. В ходе сравнительного анализа (табл. 6) выявлено, что при ВГC-инфекции с наличием КГЕ доля пациентов с ВПЗ первой, второй и третьей групп была статистически значимо выше, чем при отсутствии КГЕ (р < 0,05).

Таблица 6

Частота встречаемости внепеченочных заболеваний при хронической ВГC-инфекции (n = 773)

t4_6.jpg

В исследуемой популяции пациентов с хронической ВГC-инфекцией (n = 773) ВПЗ выявлены у 27% (n = 208). Их них по 2 ВПЗ было у 30 пациентов, по 3 ВПЗ — у 4 пациентов. Следует отметить, что в группе с наличием КГЕ пациенты с ВПЗ встречались статистически значимо чаще (p < 0,001) (табл. 7).

Таблица 7

Частота встречаемости одного, двух и трех внепеченочных заболеваний при хронической ВГC-инфекции (n = 773)

t4_7.jpg

Примечание. P < 0,001.

Дополнительно при хронической ВГC-инфекции в группах с КГЕ и без КГЕ были изучены частота встречаемости генотипов ВГC и уровень вирусной нагрузки (табл. 8). В результате анализа установлено, что при наличии КГЕ статистически значимо чаще (р < 0,05) встречались пациенты с 3-м генотипом вируса и с более низкой вирусной нагрузкой (< 800 000 МЕ/мл) независимо от генотипа.

Таблица 8

Частота встречаемости генотипов ВГC и значения вирусной нагрузки у пациентов с ВГC-инфекцией (n = 773)

t4_8.jpg
ОБСУЖДЕНИЕ

В развитии ВПЗ при ВГC-инфекции основное значение имеют иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вируса в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Помимо иммунных нарушений, для возникновения системных поражений имеет значение прямое цитопатическое действие ВГC, при этом часто ВПЗ служит единственным проявлением инфекции и может определять прогноз и тактику лечения [11].

Для хронической ВГC-инфекции характерно развитие внепеченочных проявлений преимущественно иммунокомплексного генеза, в первую очередь обусловленных формированием КГЕ. Частота КГЕ у лиц с хроническим вирусным гепатитом C в различных популяциях варьирует от 19% до 66% [10, 12]. Частота ВПЗ при смешанной КГЕ составляет от 40% до 74% [3]. В качестве основных причин такой неоднородности обсуждаются методологические особенности исследований и географические различия выборок. Что касается первого фактора, то, поскольку методы выявления КГ одинаковы почти во всех исследованиях, маловероятно, что методологические особенности могут существенно влиять на полученные авторами результаты. Географические же различия представляются важными и требуют дополнительного изучения в каждой конкретной стране. Следует отметить, что отдельный статистический анализ встречаемости КГЕ и ВПЗ при хронической ВГC-инфекции в Республике Беларусь не проводился.

В одном из клинических исследований в результате многофакторного анализа установлено, что главными переменными, связанными с наличием ВПЗ или КГЕ у пациентов с ВГC-инфекцией, являются женский пол, более старший возраст и выраженный фиброз [10]. В других исследованиях определена связь КГЕ с женским полом, не первым генотипом вируса, низкой вирусной нагрузкой и низким уровнем тромбоцитов [13], длительностью ВГC-инфекции [14], более высокой стадией фиброза и циррозом печени [15]. В отдельных исследованиях не было обнаружено взаимосвязи между КГЕ, уровнем РНК ВГC и генотипом вируса [16].

Нами выявлена высокая частота встречаемости КГЕ (36,5%) в исследуемой популяции белорусских пациентов и показано, что хроническая ВГC-инфекция с наличием КГЕ отличается полиморфизмом и тяжестью клинических проявлений. Наши результаты согласуются с данными литературы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота встречаемости криоглобулинемии (КГЕ) в исследуемой популяции белорусских пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита C (ВГC-инфекция), составила 36,5% (криоглобулины выявлены у 282 из 773 пациентов), что не выходит за рамки интервала значений, приводимых в литературе.

Проведенный анализ позволил установить, что хроническая ВГC-инфекция с наличием КГЕ по основным клиническим характеристикам статистически значимо отличается от хронической ВГC-инфекции без КГЕ и характеризуется:

– большой долей лиц в возрасте 60 лет и старше (р < 0,05);

– высокой частотой встречаемости пациентов с циррозом печени (55,0%, р < 0,001), что позволяет считать КГЕ иммунологическим маркером цирроза и свидетельствует о необходимости повышения диагностической настороженности в отношении КГЕ уже на ранних этапах заболевания;

– высокой частотой и разнообразием клинических проявлений: астеновегетативного (89,7%, р < 0,001), диспепсического (74,8%, р < 0,001), артралгического (47,5%, р < 0,001) синдромов, спленомегалии (51,1%, р = 0,001), гепатомегалии (51,1%, р < 0,001), асцита (24,5%, р < 0,05), — а также изменений лабораторных показателей. К ним относятся повышение СОЭ (р = 0,001), активности ревматоидного фактора (р < 0,001), уровней АсАТ (р < 0,01), билирубина (р < 0,05), ГГТП (р < 0,01) и снижение уровня тромбоцитов (р < 0,001), которые в совокупности являются признаками более тяжелого течения заболевания;

– высокой частотой встречаемости пациентов с внепеченочными заболеваниями, среди которых следует выделить болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, а также отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (28,0%, р < 0,001), болезни кожи и подкожной клетчатки, саркоидоз кожи (11,3%, р < 0,001), аутоиммунный тиреоидит (11,7%, р < 0,05) как в виде одного заболевания, так и в комбинации из двух или трех заболеваний (р < 0,001), что позволяет говорить о системном характере ВГC-инфекции;

– большой долей пациентов с 3-м генотипом ВГC (р < 0,05) и пациентов с низкой репликативной активностью вируса (вирусная нагрузка < 800 000 МЕ/мл) независимо от его генотипа (р < 0,05).

Поступила: 22.03.2021

Принята к публикации: 07.04.2021

ЛИТЕРАТУРА
  1. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019; 70(1): 151–71. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.014
  2. Kolopp-Sarda M.N., Miossec P. Contribution of Hepatitis C Infection to a Large Cohort of Cryoglobulin-Positive Patients: Detection and Characteristics. Front. Immunol. 2020; 11: 1183. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01183
  3. Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Чернова О.А., Милованова С.Ю., Новиков П.И. и др. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С: 20-летний опыт лечения. Терапевтический архив. 2017; 89(5): 46–52. [Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B., Chernova O.A., Milovanova S.Y., Novikov P.I. et al. Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: A 20-year experience with treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2017; 89(5): 46–52. (in Russian)]. DOI: 10.17116/terarkh201789546-52
  4. Zhu X., Jing L., Li X. Hepatitis C virus infection is a risk factor for non-Hodgkin lymphoma: A MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(11): e14755. DOI: 10.1097/MD.0000000000014755
  5. Aydeniz A., Namiduru M., Karaoglan I., Altindag O., Yagiz E., Gursoy S. Rheumatic manifestations of hepatitis B and C and their association with viral load and fibrosis of the liver. Rheumatol. Int. 2010; 30(4): 515–7. DOI: 10.1007/s00296-009-1010-8
  6. Kamath P.S., Kim W.R.; Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology. 2007; 45(3): 797–805. DOI: 10.1002/hep.21563
  7. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br. J. Surg. 1973; 60(8): 646–9. DOI: 10.1002/bjs.1800600817
  8. Child C.G, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. 1964; 1: 1–85.
  9. Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Альманах клинической медицины. 2014; 30: 46–51. [Milovanova S.Yu., Kozlovskaya L.V., Gordovskaya N.B. Polymorphism of clinical manifestations of cryoglobulinemia-related vasculitis associated with chronic hepatitis с virus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2014; (30): 46–51. (in Russian)]. DOI:10.18786/2072-0505-2014-30-46-51
  10. Cacoub P., Poynard T., Ghillani P., Charlotte F., Olivi M., Piette J.C. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum. 1999; 42(10): 2204–12. DOI: 10.1002/1529-0131(199910)42:10<2204::AID-ANR24>3.0.CO;2-D
  11. Байкова Т.А., Лопаткина T.Н. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения. Терапевтический архив. 2013; 85(4): 106–10. [Bajkova T.A., Lopatkina T.N. A variety of extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis B and C: basic treatment principles. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(4): 106–10. (in Russian)]
  12. Galossi A., Guarisco R., Bellis L., Puoti C. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007; 16(1): 65–73.
  13. Batsaikhan B., Huang Ch.-I., Yeh M.-L., Huang C.-F., Liang P.-C., Hsieh M.-Y. et al. Association between cryoglobulinemia and liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 33(11): 1897–903. DOI: 10.1111/jgh.14275
  14. Lunel F., Musset L., Cacoub P., Frangeul L., Cresta P., Perrin M. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology. 1994; 106(5): 1291–300. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90022-1
  15. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M., Charlotte F., Bedossa P., Valla D. et al. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2006; 43(6): 1337–45. DOI: 10.1002/hep.21190
  16. Parise E.R., de Oliveira A.C., Ferraz M.L., Pereira A.B., Leite K.R. Cryoglobulinemia in chronic hepatitis C: clinical aspects and response to treatment with interferon alpha and ribavirin. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2007; 49(2): 67–72. DOI: 10.1590/s0036-46652007000200001

Похожие статьи

Новости

9 декабря 18:16
Неврологические проявления постковидного синдрома

12 декабря с 14:00 до 18:00 (мск) два постоянных автора журнала «Доктор.Ру»: Елисеев Максим Сергеевич, к. м. н., заведующий лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования, и Камчатнов Павел Рудольфович, д. м. н., профессора ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, проведут онлайн-школу, посвященную постковидному синдрому

9 декабря 16:14
Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний

Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний» под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, пройдет 10 декабря с 10:00 по 18:00 (мск)

9 декабря 13:33
VII форум «Онлайн-диагностика 3.0»

1617 декабря 2022 г. состоится VII форум «Онлайн-диагностика 3.0»

6 декабря 18:32
Акушерский практикум, г. Омск

7 декабря с 08:00 до 15:15 (мск) очно в г. Омск пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру»

6 декабря 11:25
Туберкулез и современные инфекции: новые вызовы и перспективы

7-9 декабря приглашаем на всероссийскую научно-практическую конференцию под руководством Васильевой Ирины Анатольевны, д. м. н., профессора, директора ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, посвященную всестороннему изучению туберкулезу и современным легочным инфекциям, с участием многих авторов журнала «Доктор.Ру»

Все новости
Партнеры