Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Влияние посттрансфузионного гемосидероза на печень и сердце у пациентов с миелодиспластическим синдромом

Библиографическая ссылка: Дудина Г. А. Влияние посттрансфузионного гемосидероза на печень и сердце у пациентов с миелодиспластическим синдромом // Доктор.Ру. 2017. № 2 (131). С. 26-32.

Цель статьи: продемонстрировать влияние посттрансфузионного гемосидероза при миелодиспластическом синдроме (МДС) на формирование фиброза печени и сердечной недостаточности; представить современные методы диагностики и эффективной борьбы с осложнениями посттрансфузионного гемосидероза.

Основные положения. У пациентов с МДС переливания эритроцитарной массы остаются единственным методом коррекции анемического синдрома. Перегрузка железом при хронической гемотрансфузионной зависимости глубоко токсична. Избыток этого микроэлемента откладывается в первую очередь в печени и миокарде. Свободное железо вызывает деструкцию (повреждение) данных органов с последующей их дисфункцией.
Понимание патофизиологических механизмов влияния посттрансфузионного гемосидероза на возникновение и прогрессию сердечно-сосудистой недостаточности и фиброза печени вносит существенный вклад в существующую концепцию лечения данной группы пациентов.

Заключение. Своевременный анализ степени выраженности перегрузки железом позволяет предупредить токсическое поражение гепатобилиарной и сердечно-сосудистой систем с последующим снижением риска развития летальных печеночных и сердечно-сосудистых событий посредством назначения хелаторов железа.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, посттрансфузионный гемосидероз, фиброз печени, сердечно-сосудистая недостаточность.

Дудина Галина Анатольевна — к. м. н., старший научный сотрудник отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: dudina_gal@mail.ru

Доктор.ру
Миелодиспластические синдромы (МДС) — это гетерогенная группа гематологической патологии, возникающей на уровне стволовой гемопоэтической клетки и манифестирующей цитопениями в периферической крови с риском трансформации в острый лейкоз [5].

Анемический синдром — наиболее раннее и частое проявление МДС. С увеличением стажа заболевания нарастает степень выраженности анемии, оказывающей крайне негативное влияние как на качество, так и на продолжительность жизни больных. МДС — это заболевание преимущественно пожилых людей: средний возраст пациентов составляет 60-65 лет [1, 4]. Снижение уровня гемоглобина усугубляет течение гипертонической болезни, ишемические кардиальные проблемы, значительно ухудшает прогноз выживаемости, увеличивая риск летальных исходов от сердечно-сосудистой недостаточности [6].

Для большинства пациентов единственным методом коррекции анемии остается гемотрансфузионная терапия, однако такое лечение может привести к осложнениям, связанным с избытком посттрансфузионного железа [1, 2, 4]. Избыток железа — это накопление его в различных органах в результате повышенной кишечной абсорбции и/или парентерального введения [3]. Гомеостаз железа крайне важен и регулируется сложной системой, которая включает абсорбцию, транспортировку и хранение железа с участием нескольких регуляторных белков. В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения данного микроэлемента, вследствие чего нарушение механизмов регуляции его обмена быстро приводит к перегрузке железом. Каждая доза эритроцитарной массы содержит около 200 мг железа, которые высвобождаются макрофагами селезенки и печени и рециркулируют в организме реципиента. Больные с регулярными гемотрансфузиями не реже 4 раз в месяц за год получают более 40 доз эритроцитарной массы. Физиологическая потеря железа за счет слущивающегося эпителия составляет 1,2 мг/сут. Таким образом, количество не утилизированного организмом железа за год может превысить 8,0 г.

Как видно из рисунка 1, железо токсично для многих систем и органов, но основной причиной смерти пациентов, регулярно получающих гемотранcфузии, является гемосидероз печени и сердца [36, 43].

Рис. 1. Клинические изменения при перегрузке железом [43].
Примечание. ОМЛ — острый миелобластный лейкоз
r5_1.jpg 

Негативное воздействие железа на эти органы при его чрезмерном поступлении и хранении проявляется в виде сердечной дисфункции и недостаточности, фиброза печени с возможным формированием цирроза. Патогенез токсичности железа, влияние его повышенного количества на печень и сердце с подробным обзором методов диагностики и лечения представлены в данной статье.
 
ПАТОГЕНЕЗ ТОКСИЧНОСТИ ЖЕЛЕЗА
Притом что железо является жизненно важным элементом в нормальной физиологической деятельности клетки, чрезмерное его накопление в паренхиме печени и сердца приводит к появлению клеточной токсичности, повреждению тканей и развитию фиброзных изменений этих органов (рис. 2) [13, 26, 37].

Рис. 2. Прямое токсическое воздействие активных форм кислорода на печень и сердце [13, 26].
Примечание. АФК — активные формы кислорода
r5_2.jpg 

Будучи металлом, железо не растворяется ни в плазме, ни в цитозоле, поэтому во избежание токсических эффектов, которые могут развиться из-за способности железа генерировать активные формы кислорода (АФК), оно должно быть связано с другой молекулой [11]. Редокс-активное, или свободное, железо способствует образованию АФК, вызывающих преобразование двухвалентного железа в трехвалентное [23]. Этот процесс сопровождается генерацией токсичных гидроксильных радикалов, взаимодействующих с пероксидом водорода. Гидроксильные радикалы, которые образуются в результате реакций, катализируемых железом, атакуют полиненасыщенные жирные кислоты мембран. Накопление железа усиливает перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран внутриклеточных структур, что способствует повреждению клеток [18, 19].

В клеточных органеллах, таких как митохондрии, пероксисомы и микросомы, и при нормальном содержании железа образуются значительные количества АФК, но концентрация последних поддерживается на постоянном уровне ферментами супероксиддисмутазой, каталазой и глутатион-пероксидазой, разрушающими их до нетоксичных продуктов. При перегрузке железом этот баланс полностью деформируется [34], что также считается одной из основных причин повреждения клеток и органов.

В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в печени, сердце, эндокринных железах [11, 20].

На рисунке 3 показаны механизмы патогенеза посттрансфузионного гемосидероза печени [45].

Рис. 3. Патогенетические механизмы развития посттрансфузионного синдрома перегрузки железом печени [45].
Примечание. IK+ — (выходящий) калиевый ток; INa+ — (входящий) натриевый ток; Na-K ATPase — Na-K-adenosine triphosphatase (Na+/K+-аденозинтрифосфатаза); NTBI — non-transferrin bound iron (железо, не связанное с трансферрином); DMT1 — divalent metal transporter 1 (мембранный белок — переносчик двухвалентных катионов); LVDC — L-type Ca2+ voltage dependent channel (кальциевый потенциалзависимый канал L-типа); Tf-FE — transferrin-bound iron (железо, связанное с трансферрином)
r5_3.jpg 

В условиях излишнего внутриклеточного железа избыток АФК обусловливает оксидантное повреждение макромолекул, легко нарушает структуру ДНК [28]. Показано, что у пациентов с гемохроматозом 200-кратно увеличивается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, — это говорит о значимости железа в повреждении ДНК [42, 51]. Наблюдается также накопление железа в лизосомах. Это приводит к развитию их хрупкости и дисфункции с последующим повреждением клеток путем высвобождения депонированного железа и гидролитических ферментов в цитоплазму, вызывая цитолиз.

ПОЛ, как полагают, играет важную роль в развитии хрупкости лизосом. Кроме того, ПОЛ влияет на мембраны других клеточных структур, включая митохондрии, эндоплазматический ретикулум и цитоплазматическую мембрану. Дисфункция митохондрий при перегрузке железом может быть также вызвана снижением секвестрации и увеличением высвобождения Ca2+, повреждением митохондриальной ДНК [48]. При этом активации ПОЛ способствует как избыток ферритина, так и гемосидерин [19].

Все эти внутриклеточные процессы приводят к развитию функциональной дестабилизации, повреждению и некрозу гепатоцитов и кардиомиоцитов [20, 50].

ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ПОСТТРАНСФУЗИОННЫМ ГЕМОСИДЕРОЗОМ
Печени принадлежит существенная роль в обмене железа. В физиологических условиях в ней синтезируются трансферрин, отвечающий за транспорт железа в крови, церулоплазмин, проявляющий свою активность в качестве ферроксидазы, и основной регулятор системного гомеостаза железа — гепсидин. Печень первой получает железо из кишечника и селезенки и в связи с этим чрезвычайно подвержена перегрузке железом при избыточном его содержании в плазме, особенно благодаря своей высокой способности поглощать железо плазмы, не связанное с трансферрином [11].

При посттрансфузионном гемосидерозе печени происходят некроз гепатоцитов, избыточное образование коллагена, что в будущем приводит к циррозу [8, 35]. Сначала печень увеличивается в размерах, становится плотной, болезненной при пальпации. Затем, на фоне формирования цирроза, она уменьшается, развивается симптоматика печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии. В печени железо депонируется в перипортальных клетках. Позже развивается перилобулярный фиброз, железо начинает откладываться в эпителиоцитах желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках, истощается возможность выработки гепсидина [14, 17]. Достаточно быстро агрессивность свободного железа приводит к функциональным нарушениям печени, фиброзу и, в итоге, к циррозу с высоким риском формирования гепатоцеллюлярной карциномы [38].

Наиболее частым изменением со стороны печени является гепатомегалия, в то время как активность печеночных ферментов — аланин-, аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ) — часто долго остается на нормальном уровне, так как данное состояние не является воспалительным процессом [28, 29].
Для развития фиброза, как предполагается, требуется значительная перегрузка железом с накоплением его в клетках Купфера. В норме синтез и разрушение коллагена в печени сбалансированы. Фиброз развивается в случае нарушения этого баланса, в результате чего происходит аккумулирование интрацеллюлярного матрикса. Для синтеза последнего определенное значение имеют звездчатые клетки (клетки Ито).

Роль звездчатых клеток печени в состоянии перегрузки железом до сих пор остается не до конца изученной. Показано, что в культуре клеток, выделенных из печени крыс с перегрузкой железом, активность синтеза коллагена в 2 раза превышает таковую в клетках, взятых у животных с нормальным обменом железа. Еще в 1997 г. G. A. Ramm и соавт. опубликовали данные исследования, продемонстрировавшие статистически значимую связь между концентрацией железа в печени при гемохроматозе и количеством активированных перисинусоидальных звездчатых клеток. После венесекции количество этих клеток значительно уменьшалось [45]. Таким образом, звездчатые клетки печени играют важную роль в развитии фиброза печени, так как они могут быть активированы в коллагенпродуцирующие клетки. По всей видимости, данный процесс регулируется целым рядом механизмов, а начальные звенья его может активировать избыточное железо, депонируемое в клетках [22].
Более чем у 80% пациентов с гемохроматозом печени отмечаются эндокринопатии: поражаются гипофиз и эпифиз, щитовидная, поджелудочная и половые железы. У многих пациентов с эндокринопатиями развивается сахарный диабет, зачастую инсулинозависимый. Очень часто поражаются суставы, центральная нервная система [44, 46].

За последние годы проведено достаточно большое количество клинических исследований, в которых изучалась зависимость формирования и прогрессирования фиброза печени от интенсивности гемотрансфузионной терапии. Так, при изучении влияния посттрансфузионной перегрузки железом на развитие печеночной недостаточности японскими гематологами (M. Takatoku и соавт.) были обследованы 292 пациента с МДС, апластической анемией, остеомиелофиброзом [48]. Длительность наблюдения составила 5 лет. Средний период трансфузионной зависимости был около 32 месяцев.

Уровень ферритина определили у 78% пациентов. Величина этого маркера статистически значимо коррелировала с частотой трансфузий, с уровнями АЛТ, АСТ и риском дисфункции печени, а также с летальностью от перегрузки железом. Среди пациентов, у которых оценивалась функция печени (МРТ печени), в 84,6% случаев были выявлены отклонения от нормы. При наличии печеночных нарушений в 91,9% случаев уровень ферритина превышал 1000 нг/мл. Зарегистрировано 75 летальных исходов. Причинами последних часто были инфекции и лейкоз. Наряду с этим от сердечной и печеночной недостаточности умерли 38 пациентов (24,0% и 6,7% соответственно). Пациенты, причиной смерти которых была сердечная и печеночная недостаточность, получили больше трансфузий, чем те, кто умер от других причин (число трансфузий — 289,2 и 160,7 соответственно). Кроме того, почти все больные (37 пациентов, или 97,4%) умерли с показателем ферритина ≥ 1000 нг/мл. У 24 человек уровень ферритина превышал 5000 нг/мл [48].

Данное исследование подтвердило, что ферритин — маркер для «предсказания» коморбидных состояний печени при перегрузке железом. А риск развития печеночной дисфункции у гемотрансфузионно-зависимых пациентов с МДС имеет прямую корреляцию с интенсивностью гемотрансфузионной нагрузки [48].

ПАТОЛОГИЯ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННАЯ С ПОСТТРАНСФУЗИОННЫМ ГЕМОСИДЕРОЗОМ
Снижение концентрации гемоглобина в периферической крови инициирует развитие гемодинамических нарушений, которые постепенно приводят к увеличению размеров сердца и гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ). Используемая для коррекции анемического синдрома гемотрансфузионная терапия способствует перегрузке железом миокарда [7].

В условиях избытка железа двухвалентное железо входит в миоциты по вольтзависимым кальциевым каналам L-типа. Железо поглощается миокардом значительно медленнее, чем печенью, соответственно, избыток железа в миокарде развивается на более поздней стадии в сравнении с печенью [17, 41]. Процесс отложения железа происходит сначала в вентрикулярном миокарде, затем в миокарде предсердия, а также затрагивает проводящую систему. Концентрация железа в эпикардиальной железе, как правило, выше, чем в субэндокардиальной, но согласно недавним исследованиям никаких различий в отложении железа в разных сегментах ЛЖ нет. Железо хранится в миоцитах в виде ферритина, гемосидерина и лабильного клеточного железа (свободного железа), причем последнее является наиболее активным [35]. Увеличение транспортировки двухвалентного железа через кальциевые каналы L-типа приводит к расстройству транспортировки кальция, что, в свою очередь, может стать причиной развития диастолической и систолической дисфункций желудочков, которые наблюдаются при избытке железа. Конечным результатом этого процесса является развитие кардиомиопатии, которая характеризуется дисфункцией ЛЖ [32, 39].

Термин «избыток железа при кардиомиопатии» был введен для описания вторичной формы кардиомиопатии с ремоделированием ЛЖ, камерной дилатацией и уменьшением фракции выброса ЛЖ (ФВЛЖ). Пострансфузионный гемосидероз сердца классически классифицировался как инфильтративная причина рестриктивной кардиомиопатии, приводящая к серьезной диастолической дисфункции ЛЖ на ранних стадиях заболевания, еще до уменьшения ФВЛЖ. Позднее были определены два типа избытка железа: дилатационный тип, отличающийся процессом ремоделирования ЛЖ, что характерно для ранних сроков перегрузки железом, а также рестриктивный тип, при котором отмечается диастолическая дисфункция ЛЖ с рестриктивным заполнением, легочной гипертензией и последующей правой вентрикулярной дилатацией. Рестриктивная дисфункция ЛЖ, особенно у пациентов старшей возрастной группы, приводит к развитию легочной гипертензии, дилатации правого желудочка и крайне опасной правосторонней сердечной недостаточности [31]. Аномалии сердечной проводимости, тахиаритмии, перимиокардиты ухудшают течение ишемической болезни сердца и обусловливают системный атеросклероз сосудов, приводя к ранней смерти при МДС. Таким образом, у больных МДС значительно возрастает частота кардиальных проблем, вызванных нарушением проводящей системы сердца, повреждением кардиомиоцитов, с итоговым летальным исходом [9, 41, 49].

Исследованием, убедительно доказавшим, что перегрузка миокарда железом нарушает функцию миокарда у больных МДС с регулярными трансфузиями, стала работа L. Pascal и соавт. с участием 75 гемотрансфузионно-зависимых пациентов с МДС [42]. Пациенты были распределены по трем группам в зависимости от общего числа полученных трансфузионных единиц: с низким количеством трансфузий (≤ 50), с промежуточным (> 50 и ˂ 150) и с высоким (≥ 150). Кардиальный Т2 оценивался методом МРТ, функция сердца дополнительно изучалась путем оценки ФВЛЖ при проведении рутинной Эхо-КГ. Перегрузку миокарда железом определяли при Т2 ≤ 20 мс, а тяжелую перегрузку — при Т2 < 10 мс. ФВЛЖ ˂ 55% рассматривали как отклонение от нормы, а серьезную кардиальную дисфункцию диагностировали при ФВЛЖ ˂ 35%.

Средний уровень ферритина составил 467 нг/мл в момент диагностирования заболевания и 1743 нг/мл через 12 месяцев. У 14/75 пациентов (18,7%), которые получили в среднем 202 трансфузии, кардиальный Т2 был ≤ 20 мс, у троих из них Т2 был очень низким (< 10 мс). Была найдена обратная зависимость между числом полученных единиц трансфузий и Т2. Т2 ≤ 20 мс выявлен у 1/21 пациента (4,8%) из группы с низкой трансфузионной зависимостью, у 4/37 (10,8%) — со средней и 9/17 (52,9%) — с высокой. Одновременно с МРТ-оценкой ФВЛЖ была измерена у 57/75 пациентов. Среднее значение ФВЛЖ составило 66%. У 13/57 пациентов (23,1%) обнаружена ФВЛЖ ≤ 55%, у 4/57 (7,0%) — ФВЛЖ ≤ 35%. У 3/4 пациентов (75,0%) с ФВЛЖ ≤ 35% Т2 был ≤ 20 мс [42].

Таким образом, доказано, что перегрузка железом ухудшает систолическую функцию у пациентов с регулярными переливаниями крови. Данное исследование достоверно продемонстрировало: перегрузка железом может быть значительным аггравантным фактором в формировании сердечной недостаточности при МДС наряду с хронической анемией и другими коморбидными состояниями [42].

Помимо прямого повреждения миокарда избыток железа может влиять на сердце косвенно — через другие органы. Нарушение функции печени, сахарный диабет, гипотиреоз, гипопаратиреоз и иммунодефицит при посттрансфузионном гемосидерозе вносят свой вклад в патофизиологию поражения миокарда.
Избыток железа способствует возникновению и прогрессии специфического типа кардиомиопатии, требующего мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению [33, 39].

ДИАГНОСТИКА ПОСТТРАНСФУЗИОННОГО ГЕМОСИДЕРОЗА ПЕЧЕНИ И СЕРДЦА
Повышенное отложение железа в организме можно выявить непосредственно при проведении биопсии органа или косвенно по результатам различных исследований.

Лабораторные признаки перегрузки железом включают в себя:
  • снижение уровня сывороточного трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки;
  • повышение коэффициента насыщения трансферрина железом;
  • увеличение экскреции железа с мочой (десфераловый тест);
  • самый главный лабораторный показатель, свидетельствующий о перегрузке железом, — уровень сывороточного ферритина свыше 800-1000 мкг/л.
Измерение концентрации ферритина в сыворотке крови является наиболее удобным и широко используемым в клинической практике методом определения содержания железа в организме. Пациенты с уровнем ферритина выше 1500 мкг/л и показателем сывороточного железа более 35 мкмоль/л имеют повышенный риск заболеваний печени и сердца с ранними летальными исходами.

Биопсия печени в настоящее время не считается решающей опцией для постановки диагноза печеночной перегрузки железом. Однако она дает возможность клинически оценить количество железа и серьезность повреждения гепатоцитов и долек, степень фиброза печени, а также выявить сопутствующие заболевания печени, которые невозможно определить неинвазивными методами. Биопсия печени с последующим морфологическим и гистохимическим исследованием достаточно информативна, но сопряжена с опасными кровотечениями при нарушенной функции печени.

Cогласно данным рисунка 4 нормальный уровень свободного железа печени (СЖП) — 0,6-1,2 мг/г сухого вещества (с. в.). Перегрузка СЖП более 7 мг/г с. в. часто сопровождается повышенным риском осложнений, таких как фиброз печени, с последующим формированием цирроза. А при уровне СЖП выше 15 мг/г с. в. риск смерти от печеночной и сердечно-сосудистой недостаточности увеличивается многократно [2, 3].

Рис. 4. Степень перегрузки железом печени по данным магнитно-резонансной томографии.
1 Angelucci E., Muretto P., Nicolucci A., Baronciani D. et al. Effects of iron overload and hepatitis C virus positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation // Blood. 2002. Vol. 100. N 1. P. 17-21.
2 Olivieri N. F., Brittenham G. M. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia // Blood. 1997. Vol. 89. N 3. P. 739-761.
3 Jensen P. D., Jensen F. T., Christensen T., Nielsen J. L. et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias // Blood. 2003. Vol. 101. N 1. P. 91-96.
Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; с. в. — сухое вещество; LIC — концентрация железа в печени, мг/г сухого вещества
r5_4.jpg 

С появлением МРТ печени в Т2-режиме получен реальный и высокоинформативный метод диагностики посттрансфузионного гемосидероза (рис. 5) [28].

Рис. 5. Посттрансфузионный гемохроматоз печени по данным магнитно-резонансной томографии у пациента с миелодиспластическим синдромом. Слева патология, справа норма. Фото автора
r5_5.jpg 

Прямая корреляция между изменениями кардиального статуса больных МДС по данным ЭКГ и Эхо-КГ и степенью посттрансфузионного гемосидероза миокарда отсутствует [31]. Прямое измерение уровня железа в сердце клинически затруднено, а биопсия миокарда не используется из-за риска осложнений и возможности ошибки в связи с неоднородностью распределения миокардиального железа на микроскопическом уровне.

Современным неинвазивным методом диагностики перегрузки железом миокарда также является МРТ в Т2-режиме [14, 16]. МРТ сердечно-сосудистой системы и T2*-релаксометрия позволили количественно оценить избыток железа и подтвердили корреляцию между фракцией выброса и накоплением железа в миокарде. Гемосидерин — продукт распада ферритина — существует в его главной форме как ферригидрит, являющийся ферромагнетиком, и может быть обнаружен при МРТ сердца. Оценка содержания железа в сердце с использованием миокардиального параметра релаксации Т2 основана на микроскопическом возмущении магнитного поля, вызываемого частицами гемосидерина. Нормальный миокардиальный Т2 составляет 40 секунд. Менее чем 20-секундные величины Т2 могут указывать на миокардиальный гемосидероз (рис. 6). У большого количества пациентов с гемохроматозной сердечной недостаточностью Т2 не достигает 10 секунд. Это значение является пороговым для определения тяжелой миокардиальной перегрузки железом [4, 15, 28].

Рис. 6. Количественная оценка степени перегрузки железом по результатам магнитно-резонансной томографии печени и сердца. Собственные данные
r5_6.jpg 

ЛЕЧЕНИЕ ПОСТТРАНСФУЗИОННОГО ГЕМОСИДЕРОЗА
У пациентов с гемотрансфузионно-зависимой формой МДС лечение, состоящее из регулярных и многократных трансфузий эритроцитарной массы, достаточно быстро приводит к развитию перегрузки железом [40]. Назначение препаратов, выводящих железо (хелаторов), позволяет избежать серьезных осложнений, в первую очередь поражений сердца и печени. Хелаторы железа связывают внутриклеточные и внеклеточные атомы железа и ускоряют его экскрецию [12]. Основная цель лечения — снижение концентрации железа, депонированного в тканях. Выведение железа осуществляется достаточно медленно, поэтому для снижения концентрации микроэлемента до субтоксического уровня крайне важна высокая комплаентность пациентов, обеспечивающая длительность и регулярность приема хелаторов [46].
С момента появления в клинической практике в 1960 г. хелатора железа дефероксамина продолжительность жизни трансфузионно-зависимых пациентов значительно увеличилась. Однако низкая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полувыведения препарата из плазмы крови требуют длительного парентерального введения [38]. Содержание железа при приеме хелаторов железа должно контролироваться ежемесячно путем измерения уровня ферритина. Кроме этого, рекомендована регулярная оценка концентраций креатинина, печеночных ферментов [30].

В 2005 г. в качестве средства для лечения пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом был зарегистрирован пероральный хелатор железа деферазирокс (Эксиджад) [11]. Деферазирокс — современный хелаторный препарат. Ввиду длительного периода полувыведения его назначают для перорального приема 1 раз в сутки. Деферазирокс связывает железо, не связанное с трансферрином, и выводит его преимущественно с калом. Он способен проникать внутрь клеток (в том числе в гепатоциты и кардиомиоциты) [29]. Согласно последним рекомендациям Экспертного совета российских гематологов по лечению посттрансфузионного гемосидероза у пациентов с МДС, препарат показан больным низкого и промежуточного 1 риска, которым требуются постоянные гемотрансфузии, при уровне ферритина в сыворотке крови более 1000 нг/мл. За годы применения деферазирокс показал достаточно высокую эффективность при хорошей переносимости и удобстве приема [10, 27]. Препарат характеризуется благоприятными показателями пероральной биодоступности, комплекс «железо + деферазирокс» не абсорбируется в кишечнике [30].

Высокую эффективность деферазирокса подтверждают результаты многочисленных клинических исследований. Так, проведенное в 2010 г. годичное исследование ЕРIC с участием 1744 гемотрансфузионно-зависимых пациентов показало стойкое снижение уровня ферритина сыворотки крови на фоне приема деферазирокса со среднего значения в начале лечения 1200 нг/мл до 606 нг/мл через 12 месяцев [27]. Степень снижения зависела от дозы препарата и скорости поступления микроэлемента в организм. Отмечено статистически значимое уменьшение активности АЛТ, причем выраженность этого процесса коррелировала с уменьшением показателя ферритина. У пациентов со снижением уровня ферритина до 500 нг/мл активность АЛТ восстанавливалась до референсных значений 20-31 МЕ/л с 59-76 МЕ/л в начале терапии.

В 2012 г. были опубликованы данные российского многоцентрового трехлетнего открытого проспективного исследования по оценке безопасности и эффективности деферазирокса у больных МДС низкого и промежуточного 1 риска, талассемией. Основными критериями включения в исследование считались уровень ферритина выше 1000 мкг/л и сохранявшаяся потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Медиана концентрации ферритина на фоне приема деферазирокса снизилась с 3837 мкг/л на нулевом визите до 2269 мкг/л на визите № 12. Уменьшение концентрации ферритина коррелировало с улучшением биохимических печеночных тестов [3]. Самые частые нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата, — функциональные нарушения ЖКТ (диспепсия, тошнота, снижение аппетита) и сыпь на коже. Побочные эффекты имели слабую или умеренную степень выраженности с достаточной возможностью компенсации [3].

Таким образом, терапия деферазироксом должна быть скорректирована в соответствии с потребностями пациента. При этом основополагающими факторами при выборе дозы являются трансфузионная потребность, тяжесть перегрузки железом, а также цель лечения — поддержание баланса или снижение содержания железа в организме [1, 2, 25].

ОБСУЖДЕНИЕ
Основным методом лечения пациентов с МДС низкого и промежуточного 1 риска являются трансфузии эритроцитарной массы [24, 47]. В многочисленных ретроспективных исследованиях установлена обратная связь между зависимостью от гемотрансфузий и общей выживаемостью больных МДС [1, 2, 4, 12, 40]. Отмечается объективная связь между гемотрансфузионной зависимостью и поражением сердца и печени [9]. У большинства пациентов с МДС, умерших не от лейкемизации, а вследствие сердечно-сосудистой и печеночной недостаточности, отмечались значительная перегрузка железом и высокая потребность в переливаниях эритроцитарной массы [1-3].

Сывороточный ферритин является суррогатным маркером перегрузки железом. Средняя сывороточная концентрация более 1000 нг/мл и уровень сывороточного железа выше 40 мкмоль/л оказывают значительное неблагоприятное воздействие на функции печени и сердца. Клетки этих органов имеют повышенную экспрессию рецепторов к трансферрину, основная роль которого состоит в переносе железа из сыворотки в цитоплазму. Свободное железо участвует в окислительно-восстановительных реакциях. Свободнорадикальное окисление приводит к окислению липидов, белков, к гибели клеток печени и миокарда. При МДС указанные эффекты усиливаются, так как свободнорадикальное окисление активируется и в ходе патологических изменений, свойственных самому заболеванию.
Проблема избытка железа в организме при МДС имеет возрастающее клиническое значение, однако достаточно узко исследована. Для ее изучения требуются особые диагностические и терапевтические подходы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время появились возможности точной лабораторной и магнитно-резонансной идентификации и эффективной борьбы с осложнениями посттрансфузионного гемосидероза. Следует уделять большое внимание риску развития перегрузки железом у гемотрансфузионно-зависимых пациентов с миелодиспластическим синдромом, проводя регулярный скрининг ферростатуса, инструментальные исследования функционального состояния сердца и печени. Анализ результатов такого обследования позволит предупредить токсическое поражение гепатобилиарной и сердечно-сосудистой систем и в последующем снизить риск развития летальных печеночных и сердечно-сосудистых событий своевременным назначением препаратов — хелаторов железа. 

ЛИТЕРАТУРА
  1. Грицаев С. В., Зотова И. И., Кострома И. И., Карпова Н. С. и др. Миелодиспластический синдром и хелаторная терапия // Фарматека. 2011. № 17 (230). С. 48-52.
  2. Лукина Е. А., Деженкова А. В. Метаболизм железа в норме и патологии // Клин. онкогематология. 2015. № 8 (4). С. 355-361.
  3. Савченко В. Г., Абдулкадыров К. М., Масчан А. А., Сметанина Н. С. и др. Открытое многоцентровое исследование деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом у больных миелодиспластическими синдромами, талассемией и другими формами анемий // Гематология и трансфузиология. 2015. № 4. С. 33-42.
  4. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Кохно А.В., Семочкин С. В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов взрослых (2015 г.) // Гематология и трансфузиология. 2016. № 1. С. 1-32.
  5. Семочкин С. В., Толстых Т. Н., Дудина Г. А., Финк О. С. Клинико-эпидемиологическая характеристика миелодиспластических синдромов у взрослых // Georgian Medical News. 2016. № 3. С. 108-115.
  6. Al-Ameri A., Cherry M., Garcia-Manero G., Quintás-Cardama A. Standard therapy for patients with myelodysplastic syndromes // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2011. Vol. 11. N 4. P. 303-313.
  7. Anker S. D., Comin Colet J., Filippatos G., Willenheimer R. et al.; FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. N 25. P. 2436-2448.
  8. Batts K. P. Iron overload syndromes and the liver // Modern Pathology. 2007. Vol. 20. S31-39.
  9. Bennett J. M.; MDS Foundation's Working Group on Transfusional Iron Overload. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes // Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83. N 11. P. 858-861.
  10. Breccia M., Loglisci G., Salaroli A., Cannella L. et al. Deferasirox treatment interruption in a transfusion-requiring myelodysplastic patient led to loss of erythroid response // Acta Haematol. 2010. Vol. 124. N 1. P. 46-48.
  11. Brissot P., Loréal O. Iron metabolism and related genetic diseases: A cleared land, keeping mysteries // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. N 2. P. 505-515.
  12. Brittenham G. M. Iron-chelating therapy for transfusional iron overload // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. N 2. P. 146-156.
  13. Cabantchik Z. I., Breuer W., Zanninelli G., Cianciulli P. LPI-labile plasma iron in iron overload // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005. Vol. 18. N 2. P. 277-287.
  14. Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013. Vol. 2013. P. 1-8.
  15. Carpenter J. P., He T., Kirk P., Roughton M. et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron // Circulation. 2011. Vol. 123. N 14. P. 1519-1528.
  16. Chacko J., Pennell D. J., Tanner M. A., Hamblin T. J. et al. Myocardial iron loading by magnetic resonance imaging T2* in good prognostic myelodysplastic syndrome patients on long-term blood transfusions // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 138. N 5. P. 587-593.
  17. D'Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia // Blood Res. 2013. Vol. 48. N 1. P. 10-15.
  18. Dunn L. L., Suryo Rahmanto Y., Richardson D. R. Iron uptake and metabolism in the new millennium // Trends Cell. Biol. 2007. Vol. 17. N 2. P. 93-100.
  19. Edwards C. Hemochromatosis. Chapter 29 // J. Greer, J. Foerster, G. Rodriges. Wintrobe Сlinical Hematology, 12 ed. Philadelphia: Lippincot Willams & Wicins, 2009.
  20. Edwards C. Q., Ajioka R. S., Kushner J. P. Hemochromatosis: a genetic definition // J. C. Barton, C. Q. Edwards (eds). Hemochromatosis. Genetics, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. P. 8-11.
  21. Fairbanks V. F. Population genetics // J. C. Barton, C. Q. Edwards (eds). Hemochromatosis. Genetics, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. P. 42-50.
  22. Fleming R. E., Britton R. S., Waheed A., Sly W. S. et al. Pathogenesis of hereditary hemochromatosis // Clin. Liver Dis. 2004. Vol. 8. N 4. P. 755-773.
  23. Frazer D., Wilkins S., Whitelaw N. et al. Hepcidin-independent iron recycling in a mouse model of haemolytic anaemia // The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, 2013. Podium #32.
  24. Ganz T., Nemeth E. Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. Vol. 290. N 2. P. G199-203.
  25. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management // Am. J. Hematol. 2011. Vol. 86. N 6. P. 490-498.
  26. Gattermann N. Pathophysiological and clinical aspects of iron chelation therapy in MDS // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18. N 22. P. 3222-3234.
  27. Gattermann N., Finelli C., Porta M. D., Fenaux P. et al.; EPIC study investigators. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study // Leuk. Res. 2010. Vol. 34. N 9. P. 1143-1150.
  28. Gerhard G., Still C. H., Wood C. et al. Primary hepatic iron overload in extreme obesity is common and not associated with metabolic abnormalities // The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, 2013. Podium #58.
  29. Ghoti H., Fibach E., Merkel D., Perez-Avraham G. et al. Changes in parameters of oxidative stress and free iron biomarkers during treatment with deferasirox in iron-overloaded patients with myelodysplastic syndromes // Haematologica. 2010. Vol. 95. N 8. P. 1433-1434.
  30. Greenberg P. L., Koller C. A., Cabantchik Z. I., Warsi G. et al. Prospective assessment of effects on iron-overload parameters of deferasirox therapy in patients with myelodysplastic syndromes // Leuk. Res. 2010. Vol. 34. N 12. P. 1560-1565.
  31. Gujja P., Rosing D. R., Tripodi D. J., Shizukuda Y. Iron overload cardiomyopathy: better understanding of an increasing disorder // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. N 13. P. 1001-1012.
  32. Hare J. M. The dilated, restrictive and infiltrative cardiomyopathies // P. Libby, R. O. Bonow, D. L. Mann, D. P. Zipes (eds). Braunwald’s Heart Disease. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. P. 1754-1755.
  33. Jessup M., Abraham W. T., Casey D. E., Feldman A. M. et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation // Circulation. 2009. Vol. 119. N 14. P. 1977-2016.
  34. Kautz L., Nemeth E. The erythroid factor erythroferrone and its role in iron homeostasis // The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, 2013. Podium #30.
  35. Kirk P., Carpenter J. P, Tanner M. A., Pennell D. J. Low prevalence of fibrosis in thalassemia major assessed by late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance // J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2011. Vol. 13: 8.
  36. Knovich M. A., Storey J. A., Coffman L. G., Torti S. V. et al. Ferritin for the clinician // Blood Rev. 2009. Vol. 23. N 3. P. 95-104.
  37. Kremastinos D. T., Farmakis D. Iron overload cardiomyopathy in clinical practice // Circulation. 2011. Vol. 124. N 20. P. 2253-2263.
  38. Miyanishi K., Tanaka Sh., Kobune M. et al. Increased hepatic oxidative DNA damage in patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma // The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, 2013. Poster #227.
  39. Murphy C. J., Oudit G. Y. Iron-overload cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment // J. Card. Fail. 2010. Vol. 16. N 11. P. 888-900.
  40. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™. Myelodysplastic Syndromes, v. 1.2012. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mds.pdf (дата обращения — 15.02.2017).
  41. Oudit G. Y., Sun H., Trivieri M. G., Koch S. E. et al. L-type Ca2+ channels provide a major pathway for iron entry into cardiomyocytes in iron-overload cardiomyopathy // Nat. Med. 2003. Vol. 9. N 9. P. 1187-1194.
  42. Pascal L., Beyne-Rauzy O., Brechignac S., Marechaux S. et al. Cardiac iron overload assessed by T2* magnetic resonance imaging and cardiac function in regularly transfused myelodysplastic syndrome patients // Br. J. Haematol. 2013, Vol. 162. N 3. P. 413-415.
  43. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? // Blood. 2009. Vol. 114. N 26. P. 5251-5255.
  44. Raha A. A., Vaishnav R. A., Friedland R. P., Bomford A. et al. The systemic iron-regulatory proteins hepcidin and ferroportin are reduced in the brain in Alzheimer's disease // BMC Neuroscience. 2015. Vol. 16. N 1: 24.
  45. Ramm G. A., Ruddell R. G. Hepatotoxicity of iron overload: mechanisms of iron-induced hepatic fibrogenesis // Semin. Liver Dis. 2005. Vol. 25. N 4. P. 433-449.
  46. Rienhoff H. Y. Jr., Viprakasit V., Tay L., Harmatz P. et al. A phase 1 dose-escalation study: safety, tolerability, and pharmacokinetics of FBS0701, a novel oral iron chelator for the treatment of transfusional iron over-load // Haematologica. 2011. Vol. 96. N 4. P. 521-525.
  47. Sekeres M. A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010 // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2011. Vol. 9. N 1. P. 57-63.
  48. Takatoku M., Uchiyama T., Okamoto S., Kanakura Y. et al.; Japanese National Research Group on Idiopathic Bone Marrow Failure Syndromes. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality // Eur. J. Haematol. 2007. Vol. 78. N 6. P. 487-494.
  49. Wood J. C. Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases // Blood Rev. 2008. Vol. 22. Suppl. 2. P. S14-21.
  50. Wood J. C. History and current impact of cardiac magnetic resonance imaging on the management of iron overload // Circulation. 2009. Vol. 120. N 20. P. 1937-1939.
  51. Yen A. W., Fancher T. L., Bowlus C. L. Revisiting hereditary hemochromatosis: current concepts and progress // Am. J. Med. 2006. Vol. 119. N 5. P. 391-399.
Новости мировой медицины! Свежие статьи из журнала! Будьте в курсе!

Похожие статьи

Новости

2 июля 16:57
ВРТ: проблемы и перспективы

05 июля в 15:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Камиловой Дилором Пулатовны, к. м. н., главного врача клиники «Мать и дитя», г. Москва

24 июня 23:21
Узнай всё об эффективной терапии кислотозависимых заболеваний

25 июня в 16:00 (мск) состоится вебинар члена редакционного совета журнала «Доктор.Ру» Бордина Дмитрия Станиславовича, д. м. н., заведующего отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», главного внештатного специалиста гастроэнтеролога Департамента здравоохранения города Москвы

17 июня 16:38
Микробиота желудочно-кишечного тракта. Война микромиров

22 июня в 14:00 (мск) пройдет семинар члена редакционной коллегии журнала «Доктор.Ру» профессора Щербакова Петра Леонидовича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии Медицинской академии ГК «МЕДСИ», профессора кафедры гастроэнтерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

17 июня 16:28
Актуальные вопросы педиатрической практики

24 июня в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференция, посвященная памяти заслуженного работника здравоохранения, почетного профессора РНИМУ им. Н.И. Пирогова Запруднова А.М «Актуальные вопросы педиатрической практики», под руководством постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Османова Исмаила Магомедовича, д. м. н., профессора, главного врача ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ», и Харитоновой Любови Алексеевны, д. м. н., профессора, заведующей кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

17 июня 16:24
Сложности и решения терапии НПВП у пациентов сердечно-сосудистой патологией

25 июня в 16:00 (мск) начнется вебинар постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кнорринга Германа Юрьевича, к. м. н., доцента кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Все новости

Партнеры