Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Аногенитальные бородавки: современный взгляд на проблему

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-8-28-35
Для цитирования: Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Добровольская Д.А., Пронина В.А., Андреев А.О., Малиновская В.В., Шувалов А.Н. Аногенитальные бородавки: современный взгляд на проблему. Доктор.Ру. 2021; 20(8): 28–35. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-8-28-35
20 сентября 2021

Цель обзора: расширить представления о возможностях комплексной персонифицированной терапии аногенитальных бородавок (АБ).

Основные положения. Вирус папилломы человека (ВПЧ) — широко распространенная вирусная инфекция, приводящая к развитию предрака и рака органов репродуктивной системы. ВПЧ низкого онкогенного риска способен клинически проявляться аногенитальными бородавками, терапия которых, несмотря на доброкачественное течение процесса, должна быть многокомпонентна, комплексна и индивидуализирована.

Заключение. Многочисленные исследования доказали высокую клиническую эффективность и безопасность отечественного препарата ВИФЕРОН®, который активно применяют в самых различных областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии. В настоящее время консервативная тактика в сочетании с другими хирургическими и нехирургическими методами является основополагающей для лечения пациентов с АБ.

Вклад авторов: Байрамова Г.Р. — написание текста рукописи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Баранов И.И. — проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Добровольская Д.А., Пронина В.А., Андреев А.О. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Малиновская В.В., Шувалов А.Н. — проверка и редактирование текста, утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Байрамова Гюльдана Рауфовна (автор для переписки) — д. м. н., профессор, заведующая по клинической работе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. eLIBRARY.RU SPIN: 3289-5181. https://orcid.org/0000-0003-4826-661X. E-mail: bayramova@mail.ru

Баранов Игорь Иванович — д. м. н., профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ Департамента организации научной деятельности ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. eLIBRARY.RU SPIN: 4224-0437. https://orcid.org/0000-0002-9813-2823. E-mail: i_baranov@oparina4.ru

Добровольская Дарья Алексеевна — врач акушер-гинеколог, аспирант ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0002-1409-9959. E-mail: dashaGRI@yandex.ru

Пронина Вероника Алексеевна — клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ АГП В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: Ver22595@yandex.ru

Андреев Александр Олегович — клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: sasha.grash2010@yandex.ru

Малиновская Валентина Васильевна — д. б. н., профессор, руководитель лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздрава России. 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18. E-mail: malinovskaya@gamaleya.org

Шувалов Александр Николаевич — к. м. н., младший научный сотрудник лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи» Минздрава России. 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи д. 18. eLIBRARY.RU SPIN: 5136-4432. E-mail: shuvalovan33@mail.ru

Доктор.ру

В настоящее время ВПЧ и ассоциированные с ним заболевания занимают лидирующие позиции в структуре гинекологической заболеваемости. Ежегодно ВПЧ инфицируются более 14 миллионов человек повсеместно, при этом около 80% приходится на сексуально активное население планеты [1]. Вирус обладает тропностью к эпителиоцитам человека вне зависимости от их локализации, проникает в ткань через микроскопические трещины и достигает базального слоя эпителия кожи и слизистых оболочек, внедряясь в высоко пролиферирующие стволовые клетки [29].

Одним из наиболее частых проявлений папилломавирусной инфекции (ПВИ) являются аногенитальные бородавки (АБ). АБ — это заболевание, обусловленное ВПЧ, передаваемое преимущественно половым путем, характеризующееся появлением экзофитных и эндофитных разрастаний на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки и перианальной области [4].

По данным Европейских рекомендаций по лечению АБ, ежегодно регистрируется 0,13–0,16% новых случаев заболевания [5]. Результаты масштабного систематического обзора C.C. Lopaschuk и соавт. 2013 года продемонстрировали, что АБ встречаются по крайней мере у 1% населения планеты в возрасте от 15 до 49 лет [3, 30]. Наиболее часто АБ регистрируются у женщин 20–40 лет, при этом клинические проявления ПВИ наблюдаются у 14,6–64,2% инфицированных женщин1 [4, 5].

По данным Российских клинических рекомендаций, заболеваемость АБ среди людей в возрасте 15–17 лет составляет 21,1 случая на 100 тысяч человек и 22,8 случая среди людей старше 18 лет2. Вместе с тем данные международных и российских эпидемиологических исследований не отражают истинного уровня распространенности АБ ввиду недостаточной диагностики и регистрации новых случаев заболевания.

На сегодняшний день полностью секвенированы и описаны более 220 типов ВПЧ, которые поражают разные локусы эпителиальных клеток3. Известно, что в соответствии с потенциалом к канцерогенезу ВПЧ подразделяют на высоко- и низкоонкогенные типы, при этом в 90% случаев АБ ассоциированы с ВПЧ низкого онкогенного риска, в частности с 6 или 11 типами (табл.) [6]. Следует отметить, что в 10% случаев АБ могут быть ассоциированы с ВПЧ высокого онкогенного риска4 [3, 7]. Важно отметить, что ВПЧ может поражать не только урогенитальный тракт, но и быть причиной развития заболеваний гортани, ротовой полости, конъюнктивы и других органов и систем организма (см. табл.).

 Таблица

Клинические проявления заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека

t5_1.jpg

В настоящее время среди исследователей сложилось единое мнение, что высокоонкогенным типам ВПЧ присущи свойства, которые не встречаются у ВПЧ низкого канцерогенного риска. Главным отличительным признаком в механизме развития канцерогенного потенциала разных типов ВПЧ считаются функциональные возможности онкобелков ВПЧ: Е5, Е6 и Е7. Известно, что высокоонкогенные типы ВПЧ экспрессируют поздние белки Е6 и Е7 с одного промоторного участка; низкоонкогенные типы ВПЧ экспрессируют эти же белки, но с разных участков промотора [2]. Поэтому определение роли вирусных белков в жизненном цикле ВПЧ представляет огромный научный интерес, который влияет на подходы к диагностике и лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Многие зарубежные исследователи сходятся во мнении, что период между инфицированием ВПЧ и развитием клинических проявлений ПВИ варьирует: в среднем 2,9 месяца у женщин и 11,0 месяцев у мужчин [5]. Среднее время между инфицированием ВПЧ и развитием АБ составляет 11–12 и 5–6 месяцев у мужчин и женщин соответственно5. Вместе с тем, по данным ряда авторов, инкубационный период АБ для обоих полов составляет около 6–10 месяцев (максимально — до 18 месяцев) [1, 8].

Пациенты предъявляют жалобы на наличие образований в области наружных половых органов и расценивают их как косметическую проблему, снижающую качество их жизни6 [9]. Наиболее частыми проявлениями АБ являются боль, зуд, неприятные ощущения в области вульвы и влагалища, снижение либидо, а также тревога и депрессия, психоэмоциональные переживания, боязнь инфицировать полового партнера. В ряде случаев пациентки не предъявляют жалоб, и выявление АБ представляется возможным при тщательном клиническом осмотре и кольпо-, вагино- и вульвоскопии.

На сегодняшний день отсутствует общепринятая унифицированная классификация АБ. Выделяют различные клинические формы заболеваний, ассоциированных с ПВИ, которые проявляются на коже и слизистых оболочках: остроконечные кондиломы, бородавки в виде папул, поражения в виде пятен, бовеноидный папулез и болезнь Боуэна, гигантская кондилома Бушке-Левенштейна [4]. По данным ряда авторов, наиболее распространенными считаются поверхностные папулезные очаговые поражения, которые могут быть плоскими или на широком основании («на ножке»), одиночными или множественными. Следует отметить, что нередко множественные АБ сливаются и образуют крупные бляшки, диагностируемые чаще при иммунодефицитных состояниях или при отсутствии правильного лечения. Гигантские кондиломы чаще характеризуются доброкачественным характером течения. Вместе с тем клиницист должен обладать онкологической настороженностью ввиду потенциально возможной злокачественной трансформации.

Как правило, клинический диагноз АБ не вызывает сомнений и не требует гистологического подтверждения [10]. Если поставить диагноз на основании визуального осмотра затруднительно, то при наличии пигментированных образований, некротических изменений в области вульвы, рецидивирующего течения АБ и отсутствия эффекта терапии целесообразно провести прицельную биопсию измененного участка с дальнейшим гистологическим исследованием полученного материала7 [5]. При обнаружении гигантских кондилом Бушке-Левенштейна биопсия является обязательной для исключения инвазивного процесса [11, 12]. Так, исследование P. Kumar и соавт. 2017 года продемонстрировало, что клиническая картина АБ в ряде случаев симулирует злокачественный процесс по внешним признакам [13]. Вместе с тем результаты данного исследования не показали статистически значимых различий между частотой возникновения диспластических изменений вульвы и повышением уровня экспрессии маркера клеточной пролиферации p53 у пациентов с АБ [13].

В Российской Федерации диагностика АБ основывается на двух методах: визуальной оценке аногенитальной области при расширенной вульво-, вагино-, аноскопии и ВПЧ-тестировании методом ПЦР8. Данный молекулярно-генетический способ верификации ВПЧ является наиболее чувствительным и специфичным, что позволяет определить не только тип вируса, но и степень вирусной нагрузки, а также диагностировать и прогнозировать течение заболевания. В клинической практике широко используется ВПЧ-тестирование — Квант-21. Данная тест-система оценивает количество ДНК-копий ВПЧ на 105 эпителиоцитов и является маркером персистирующей ВПЧ-инфекции при уровне ДНК-копий вируса от 103 до 105. Следует отметить, что 105 ДНК-копий вируса и более может трактоваться как высокий риск прогрессии заболевания [14, 44].

Нередко АБ сочетаются с другими инфекционными заболеваниями урогенитального тракта. В этих ситуациях целесообразно применять дополнительные методы обследования с включением:

•              микробиологического исследования содержимого влагалища и цервикального канала;

•              бактериологического исследования микрофлоры влагалища;

•              обследования на инфекции, передающиеся половым путем [15].

Следует отметить, что в ряде случаев целесообразна аноскопия при локализации АБ в области ануса [5].

Исследования ряда авторов показали, что у каждой третьей пациентки АБ сочетаются с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) [3, 16]. Так, в исследовании M. Blomberg и соавт. 2019 года показано, что у женщин с АБ риск развития CIN2+ статистически значимо выше, чем у женщин без АБ (Отношение рисков: 2,43; 95%-ный ДИ: 2,30–2,56). Из 918609 женщин, включенных в исследование, у 32218 (3,5%) были диагностированы АБ. Анализ полученных результатов свидетельствует, что CIN2+ обнаруживался в 3 раза чаще у пациенток с АБ, чем у женщин без них, что составило 926 и 358 случаев на 100 тысяч человек соответственно. В исследовании также было показано, что более высокий риск развития CIN наблюдался у пациенток с резистентностью к лечению АБ (Отношение рисков: 1,20; 95%-ный ДИ: 1,01–1,43). При этом среди пациенток с АБ в 20% случаев диагноз CIN2+ был поставлен в течение первого года наблюдения, в 14% — через 1–2 года, в 13% — через 2–3 года, в 12% — через 3–4 года и в 40% случаев — более чем через 4 года после постановки диагноза АБ [18]. Авторы приходят к выводу, что необходимо тщательно наблюдать группу пациентов с выявленными АБ не менее 4 лет.

Результаты вышеупомянутого датского исследования основываются на более ранних работах, D.L.M. Monteiro и соавт. 2013 года и L. Tao и соавт. 2014 года, которые продемонстрировали, что у женщин с АБ в 4 раза выше риск развития СIN в течение первых 2 лет после постановки диагноза АБ [18, 19]. Крупномасштабное клиническое исследование, проведенное на базе Пекинского университета, также подтвердило, что АБ являются серьезным фактором риска развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений тяжелой степени (СIN2+) [19, 20]. Особую трудность представляет ведение пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL), которые включают в себя сочетанные субклинические формы ПВИ, АБ и CIN I. Необходимость их деструктивного лечения дисскутабельна, так как без полного гистологического исследования всего аномального эпителия невозможно исключить поражение более тяжелой степени [21]. Исходя из всего вышеизложенного, тщательный динамический контроль состояния шейки матки, включая жидкостную цитологию, ВПЧ-тестирование и расширенную кольпоскопию, необходимо проводить всем пациенткам с АБ9.

За последние несколько лет парадигма лечения АБ претерпела ряд изменений. Главной целью современного подхода к терапии АБ является не только устранение клинических проявлений заболевания, но и профилактика рецидивов АБ. Оптимального лечения АБ до сих пор не существует. Выбор терапии АБ должен базироваться на данных доказательной медицины. Эффективное лечение зависит от понимания основного процесса заболевания и возможных вариантов терапии в каждом конкретном случае [22, 23]. По данным Американских рекомендаций 2019 года, выбор оптимального лечения зависит от локализации, размеров и данных морфологического исследования АБ10. В клинической практике наиболее широко применяют физические методы деструкции АБ, к которым относятся электрокоагуляция, криодеструкция, лазерное и радиохирургическое лечение. Хирургический метод терапии АБ является наиболее эффективным, однако частота рецидивов после хирургического лечения составляет около 20–30% [5, 10, 24]. Кроме того, деструктивные методы лечения АБ воздействуют только на участок эпителия, где есть клиническая манифестация ПВИ, а окружающие этот участок ткани продолжают оставаться резервуаром ВПЧ в латентном или субклиническом состоянии, что, в свою очередь, приводит к развитию рецидива АБ [25].

Методы диагностики и лечения АБ были унифицированы в международных клинических рекомендациях 2019 года, разработанных группой экспертов [10]. Консервативные методы как один из возможных вариантов терапии АБ включают цитотоксические (5-фторурацил или подофиллин) и иммуномодулирующие препараты, а также концентрированные соли и кислоты (уксусную и азотную). Эти препараты применяют длительно и многократно, что вызывает местные воспалительные реакции: эритему, эрозии и даже язвенные дефекты слизистой вульвы и перианальной области. Эти побочные реакции могут стать серьезным основанием для того, чтобы ограничить использование некоторых терапевтических средств. Американское общество косметологов и дерматовенерологов рекомендует оценивать эффективность лечения АБ по основным критериям: регресс и частота рецидивов АБ11. В этой связи выбор метода терапии должен основываться на данных анамнеза, клинической картины заболевания и данных лабораторных методов обследования. Необходима дальнейшая оценка методов лечения, учитывая ограниченную эффективность большинства методов и частоту возникновения рецидивов АБ. Ни один из известных методов лечения АБ не обеспечивает предсказуемое, полноценное удаление АБ с низким процентом рецидивов [26].

Известно, что оптимальным методом лечения АБ является комбинированная терапия, основанная на сочетании деструкции видимых поражений и активаторов противовирусного иммунитета (интерферонов, ИФН), поскольку они обладают высокой эффективностью и снижают частоту возникновения рецидивов [27]. Так, по данным М.А. Гомберга и соавт. 2008 года, иммуномодулирующие препараты могут быть рекомендованы при рецидивирующем течении АБ, в случаях локализации процесса, вызванного ВПЧ как высокого, так и низкоонкогенного риска [27].

Сочетанное использование деструктивных методов лечения АБ и препаратов с иммуномодулирующим действием позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов заболевания. Так, по данным Европейских клинических рекомендаций и систематических обзоров, использование ИФН в сочетании с хирургическими методами лечения АБ приводит к снижению рецидивов заболевания [28]. В систематическом обзоре M.E. Muse и соавт. 2020 года сравнительный анализ эффективности и безопасности лечения АБ показал, что цитотоксические и иммуномодулирующие местные препараты имели равную или более высокую эффективность (66–94%) по сравнению с хирургическими методами лечения и концентрированными солями и кислотами [29].

Иммунный статус пациента имеет решающее значение при развитии АБ. Следует отметить, что, по данным литературы, самоизлечение при АБ наблюдается в 40–60% случаев в течение 9–12 месяцев благодаря механизмам врожденного иммунного ответа [30]. В крупномасштабном систематическом обзоре M. Costa-Silva и соавт. 2017 года показано, что целесообразно проводить терапию АБ в течение первых 2-х лет при отсутствии регресса заболевания [6]. Однако данные выводы не распространяются на группы пациентов с ослабленным иммунитетом и иммунодефицитными состояниями [31].

Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитетов является важным фактором иммунной защиты. В свою очередь, врожденный иммунитет не имеет специфической памяти, но активирует необходимый иммунный ответ со стороны цитотоксических клеток [32]. Таким образом, при повреждении клетки вирусом включается механизм врожденного иммунного ответа и активируются сенсорные механизмы (Toll-подобные рецепторы и цитозольные рецепторы), вызывающие воспалительный ответ [33]. ВПЧ влияет на межклеточное взаимодействие и, как следствие, приводит к изменению синтеза регуляторных белков иммунной системы — цитокинов [32]. В свою очередь, вышеописанное изменение нарушает врожденную иммунную защиту и дезактивирует клетки местной паренхимы и фагоцитов, которые синтезируют цитокины и другие протективные элементы, привлекающие еще больше клеток-эффекторов к месту воспаления. В этой связи формируется порочный круг нарушения регуляторных механизмов, что приводит к дезадаптации иммунного ответа [34].

В настоящее время проведены многочисленные исследования с целью изучения местных и системных ИФН для лечения АБ [35-37]. По данным Европейских клинических рекомендаций, системный ИФН не продемонстрировал значительного клинического эффекта по сравнению с его локальным использованием в лечении АБ [5]. Проведенный метаанализ эффективности локального ИФН показал более высокий процент достижения клинического эффекта по сравнению с группой плацебо. В систематическом обзоре J. Yang и соавт. 2018 года было выдвинуто предположение, что иммуномодулирующую терапию препаратами ИФН следует рассматривать в качестве основного метода комплексной терапии в случае неэффективности других методов лечения [31]. По данным мировой и отечественной литературы, иммуномодулирующая терапия является эффективным методом лечения и может применяться в качестве моно- и комбинированной терапии АБ [38]. Следует дифференцированно подходить к тактике ведения пациентов с АБ в зависимости от количества выявленных АБ: пациенткам с 1–5 бородавками рекомендовано первоначальное применение хирургических методов с последующей иммунотерапией. Вместе с тем пациенткам с 5 и более АБ рекомендована иммунотерапия в течение первых двух месяцев с последующим хирургическим воздействием и повторным двухмесячным курсом иммуномодуляторов [10].

В последние годы в России появилось целое поколение иммуномодуляторов, способных оказывать воздействие на иммунную систему12. Известно, что широко используемые для лечения различных гинекологических заболеваний три типа человеческого ИФН обладают иммуностимулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами13 [17, 23, 39].

В организме человека ИФН — это эндогенные цитокины, продуцируемые Т-клетками, фибробластами и другими клетками в ответ на вирусную инфекцию и прочие биологические агенты. В многочисленных публикациях описано, что ИФН связывается со специфическими рецепторами на клеточных мембранах и индуцирует активацию ферментов, подавление пролиферации клеток, ингибирование вирусной репликации, усиление фагоцитарной активности макрофагов и цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Таким образом, активированные CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки усиливают дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими антител, активируя моноцитарно-макрофагальную систему и фагоцитоз, что увеличивает вероятность распознавания вирусных частиц клетками иммунной системы [40].

Одним из отечественных препаратов, зарегистрированных и широко используемых в клинической практике для лечения АБ, является препарат ВИФЕРОН®, содержащий рекомбинантный ИФН альфа-2b и активные компоненты — витамины С и Е. Входящие в состав препарата высокоактивные антиоксиданты — аскорбиновая кислота и альфа токоферола ацетат — обладают мембраностабилизирующим эффектом и оказывают потенцирующее действие на выработку собственного ИФН и таким образом усиливают выработку ИФН в 10–14 раз, что приводит к более выраженному клиническому эффекту и предотвращает развитие рецидивов заболевания. Препарат подавляет репликацию ДНК- и РНК-содержащих вирусов, усиливает иммуностимулирующий эффект на клеточное и гуморальное звено иммунитета, что крайне важно в регуляции воспаления в очаге поражения. Согласно официальной инструкции, препарат имеет широкий спектр показаний к применению и может быть использован для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний [41].

В качестве комплексной терапии при лечении АБ этот препарат используют в виде ректальных суппозиториев в дозе 500000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней, соблюдая интервал в 12 часов, а также в виде геля, который наносят на локальные участки кожи и слизистые оболочки наружных половых органов 2 раза в сутки в течение 30 дней. Ректальное введение рекомбинантного ИФН альфа-2b обеспечивает наибольшую концентрацию и увеличивает время нахождения ИФН альфа-2b в крови по сравнению с парентеральным введением. В то же время препарат ВИФЕРОН® в форме геля формирует защитную пленку на поверхности пораженных участков и минимизирует рецидивы инфицирования базального слоя эпидермиса, блокирует повторную сборку вируса в поверхностных слоях кожи, а также стимулирует местный иммунитет [41].

Авторы статьи имеют собственный опыт применения препарата ВИФЕРОН® в лечении АБ. В исследование были включены 30 пациенток с выявленными АБ в возрасте 18–45 лет (средний возраст женщин составил 28,8 ± 5,8 года), обратившихся на консультативный прием в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Всем пациенткам провели комплексное клинико-лабораторное обследование: визуальный осмотр, ВПЧ-тестирование (ПЦР тест Квант-21), микроскопическое исследование отделяемого из влагалища, расширенную кольпо-, вульвоскопию, жидкостную цитологию, гистологическое исследование и выскабливание цервикального канала (по показаниям).

По результатам визуального осмотра и кольпо- и вульвоскопического исследований, наиболее частой клинической формой АБ были единичные и множественные остроконечные кондиломы в области вульвы и преддверия влагалища,

и в 3 случаях АБ были распространены в перианальной области. У одной пациентки была выявлена гигантская кондилома Бушке-Левенштейна в области вульвы и наружных половых органов. Признаки цервицита и вульвовагинита выявлены у 12 (40%) пациенток, что подтверждалось данными микроскопического исследования: у 5 (16,6%) пациенток — вульвовагинальный кандидоз, у 4 (13,3%) пациенток — бактериальный вагиноз, у 3 (10%) пациенток — сочетание обоих заболеваний.

ВПЧ-тестирование выявило низкоонкогенные типы ВПЧ в большинстве наблюдений: 6 тип встречался у 19 (63,3%) женщин, 11 тип — у 4 (13,3%), 16 тип — у 3 (10%), 51 и 33 типы — у 2 (6,6%), 15, 58 и 31 типы — у 2 (6,6%) пациенток. АБ сочетались с CIN шейки матки в 7 (23,3%) случаях: у 4 (57,1%) пациенток цитологическое заключение соответствовало СIN 1; у 2 (28,6%) — CIN 2 и у 1 (14,3%) — CIN 3. С учетом результатов исследований всем пациенткам была рекомендована комплексная терапия АБ:

ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные, 3000000 МЕ, 1 раз в сутки в течение 30 дней (курсовая доза — 90000000 МЕ) в сочетании с гелем Виферон® 36 000 МЕ/г для наружного и местного применения на область вульвы и перианальную область на очаги поражения по 2 грамма 2 раза в сутки в течение 30 дней.

На фоне лечения при контрольном осмотре через месяц у 63,3% пациенток наблюдался полный клинический эффект (отсутствие остроконечных кондилом), в 36,6% случаев —частичный клинический эффект (остроконечные кондиломы уменьшились в размерах). У пациентки с гигантской кондиломой Бушке-Левенштейна на фоне лечения препаратом ВИФЕРОН® отмечалось уменьшение образования, что позволило уменьшить объем хирургического вмешательства.

На втором этапе пациенткам, у которых наблюдался частичный клинический эффект на фоне лечения препаратом ВИФЕРОН®, было проведено деструктивное лечение с применением СО-2 лазера, с последующим применением препарата ВИФЕРОН® в форме ректальных суппозиториев в дозе 1000000 МЕ 1 раз в сутки в течение 30 дней (курсовая доза — 30000000 МЕ) в сочетании с гелем Виферон® 36 000 МЕ/г для наружного и местного применения 2 раза в сутки.

Пациенткам с CIN 2 и CIN 3 было проведено хирургическое лечение патологии шейки матки согласно алгоритму ведения действующих клинических рекомендаций РФ, затем был назначен ВИФЕРОН®, который пациентки применяли в течение 30 дней. Последовавший динамический контроль через 6 месяцев не выявил рецидивов АБ ни в одном случае. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности препарата ВИФЕРОН® в виде ректальных суппозиториев и геля для наружного и местного применения в лечении АБ различных клинических форм.

Следует отметить, что применение многих иммуномодулирующих препаратов и деструктивных методов лечения АБ во время беременности крайне ограничено. Доказано, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует репликации и персистенции ВПЧ [42]. Основная задача терапии во время беременности — подавить распространение и прогрессирование ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища [6]. Рекомбинантный ИФН альфа-2b входит в список жизненно важных лекарственных средств, разрешен к применению детям с первых дней жизни и беременным с 14 недели гестации [6].

Так, в исследовании Н.В. Зароченцевой и соавт. 2017 года наблюдали 65 девочек и девушек в возрасте от 4 до 17 лет с АБ наружных половых органов и влагалища. В исследовании применяли ВИФЕРОН® в сочетании с радиоволновой хирургией и химической деструкцией раствором «Солковагин».

Препарат ВИФЕРОН® назначали в форме ректальных суппозиториев по 500000 МЕ два раза в сутки в течение 10 дней в сочетании с гелем ВИФЕРОН® для пораженных участков наружных половых органов два раза в сутки в течение минимум 30 дней. На фоне лечения полное исчезновение клинических проявлений АБ наблюдалось у 44,6% пациенток, при этом рецидивов АБ выявлено не было. Таким образом, сочетание данных подходов к терапии АБ продемонстрировало положительный клинический результат и отсутствие рецидивов заболевания [7].

В ряде исследований показан благоприятный исход беременности, родов и раннего неонатального периода у беременных с АБ. Им назначали комбинированную терапию, в составе которой был ИФН альфа-2b (ВИФЕРОН®) в виде геля и суппозиториев, начиная с 14 недели беременности, с повторными курсами на 22–24 и 32–34 неделях. Исследователи отмечали статистически значимое улучшение состояния местного иммунитета у беременных с АБ, ассоциированными с ВПЧ высокоонкогенного риска, у которых содержание sIgA повышалось в 4 раза, а уровень ФНО-α снижался в 3 раза [12].

Таким образом, на фоне терапии ИФН альфа-2b уменьшилось количество гестационных осложнений с 32% до 15% (внутриутробное инфицирование, фетоплацентарная недостаточность, гнойно-септические осложнения). Полученные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом и иммуномодулирующем эффектах препарата ВИФЕРОН® у беременных с ПВИ, особенно при использовании комбинированной схемы. У пациенток статистически значимо улучшался локальный иммунитет, что способствовало снижению выраженности клинических проявлений ПВИ [42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АБ продолжают занимать лидирующую позицию среди ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Несмотря на доброкачественное течение, данная патология требует комплексного персонифицированного подхода и онконастороженности со стороны клинициста, особенно при длительно протекающем и рецидивирующем процессах. Среди основных методов лечения АБ иммуномодулирующая терапия занимает лидирующую позицию, статистически значимо снижая персистенцию и риски развития рецидивов заболевания.

Многочисленные исследования доказали высокую клиническую эффективность и безопасность отечественного препарата ВИФЕРОН® в форме ректальных суппозиториев и геля для наружного и местного применения, который активно используют в различных областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии. В настоящее время консервативная тактика в сочетании с другими хирургическими и нехирургическими методами является основополагающей для лечения пациентов с АБ.

Поступила: 05.08.2021

Принята к публикации: 20.08.2021

________

1 Клинические рекомендации «Аногенитальные (венерические) бородавки». 2020. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Российская ассоциация колопроктологов.URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/204_1

2 Там же.

3 Там же.

4 Там же.

5 Там же.

6 Там же.

7 Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Division of STD Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Centers for Disease Control and Prevention. 2019. URL: https://www.cdc.gov/nchhstp/default.htm

8 Клинические рекомендации «Аногенитальные (венерические) бородавки». 2020.URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/204_1

9 Там же

10 Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. 2019. URL: https://www.cdc.gov/nchhstp/default.htm

11 Там же.

12 Клинические рекомендации «Аногенитальные (венерические) бородавки». 2020.URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/204_1

13 Там же.

20 сентября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Park I.U., Introcaso C., Dunne E.F. Human Papillomavirus and Genital Warts: A Review of the Evidence for the 2015 Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin. Infect. Dis. 2015; 61(Suppl. 8): S849–55. DOI: 10.1093/cid/civ813
  2. Doorbar J., Egawa N., Griffin H. et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Rev. Med. Virol. 2015; 25(Suppl. 1): 2–23. DOI: 10.1002/rmv.1822
  3. Delmonte S., Benardon S., Cariti C. et al. Anogenital warts treatment options: a practical approach. G. Ital. Dermatol. Venereol. 2020; 155(3): 261–8. DOI: 10.23736/S0392-0488.18.06125-4
  4. Kombe Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. Epidemiology and Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases, Molecular Pathogenesis, and Vaccine Evaluation. Front. Public Health. 2021; 8: 552028. DOI: 10.3389/fpubh.2020.552028
  5. Gilson R., Nugent D., Werner R.N. et al. 2019 IUSTI-Europe guideline for the management of anogenital warts. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020; 34(8): 1644–53. DOI: 10.1111/jdv.16522
  6. Costa-Silva M., Fernandes I., Rodrigues A.G. et al. Anogenital warts in pediatric population. An. Bras. Dermatol. 2017; 92(5): 675–81. DOI: 10.1590/abd1806-4841.201756411
  7. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Самсыгина Г.А. и др. Папилломавирусная инфекция и ВПЧ-ассоциированные заболевания. Лечащий врач. 2017; 4: 56. [Zatochentseva N.V., Belaya Yu.M., Samsygina G.A. et al. Papilloma viral infection and HPV-associated diseases. Lechaschi Vrach. 2017; 4: 56. (in Russian)]
  8. Steben M., Garland S.M. Genital warts. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2014; 28(7): 1063–73. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2014.07.002
  9. Pennycook K.B., McCready T.A. Condyloma Acuminata. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2021
  10. O'Mahony C., Gomberg M., Skerlev M. et al. Position statement for the diagnosis and management of anogenital warts. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2019; 33(6): 1006–19. DOI: 10.1111/jdv.15570
  11. Combaud V., Verhaeghe C., El Hachem H. et al. Giant condyloma acuminatum of the vulva: Successful management with imiquimod. JAAD Case Rep. 2018; 4(7): 692–4. DOI: 10.1016/j.jdcr.2018.04.007
  12. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Малиновская В.В. Современные возможности лечения аногенитальных кондилом у девочек и девушек. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017; 2: 37–42 [Zarochentseva N.V., Belaya Yu.M., Malinovskaya V.V. Modern possibilities of anogenital condylomas treatment in girls and adolescents. Obstetrics and gynecology: News, Opinions, Training. 2017; 2: 37–42 (in Russian)]. DOI: 10.24411/2303-9698-2017-00029
  13. Kumar P., Bhari N., Gupta V. et al. Atypical morphology of anogenital warts is not a marker of atypical histology or of infection to the high-risk human papillomavirus genotypes. Int. J. Dermatol. 2017; 56(10): 1017–21. DOI: 10.1111/ijd.13711
  14. Рахматулина М.Р., Большенко Н.В., Куевда Д.А. и др. Особенности клинического течения папилломавирусной инфекции в зависимости от количественных показателей вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска. Вестник дерматологии и венерологии. 2014; 90(3): 95–104. [Rakhmatulina M.R., Bolshenko N.V., Kuevda D.A. et al. Particular features of the clinical course of the papilloma viral infection depending on quantitative indices of human papilloma viruses of a high carcinogenic risk. Vestnik dermatologii i venerologii. 2014; 90(3): 95–104. (In Russian)]. DOI: 10.25208/0042-4609-2014-90-3-95-104
  15. Workowski K.A., Bolan G.A. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm. Rep. 2015; 64(RR-03): 1–137
  16. Ljubojevic S., Skerlev M. HPV-associated diseases. Clin. Dermatol. 32(2): 227–34. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2013.08.007
  17. Blomberg M., Dehlendorff C., Kjaer S.K. Risk of CIN2+ following a diagnosis of genital warts: a nationwide cohort study. Sex. Transm. Infect. 2019; 95(8): 614–8. DOI: 10.1136/sextrans-2019-054008
  18. Monteiro D.L.M., Sodré D.C.B., Russomano F.B. et al. Incidence of genital warts in adolescents and their association with cervical intraepithelial lesions. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 168(1): 80–2. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2012.12.032
  19. Tao L., Han L., Li X. et al. Prevalence and risk factors for cervical neoplasia: a cervical cancer screening program in Beijing. BMC Public Health. 2014; 14: 1185. DOI: 10.1186/1471-2458-14-1185
  20. Роговская С.И., Короленкова Л.И. Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия: лечить или не лечить? Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2019; 11(42)–12(43). [Rogovskaya S.I., KorolenkovaL.I. Human papilloma virus and cervical intraepithelial neoplasia: to treat or not to treat? Women`s Health and Reproduction. 2019; 11(42)–12(43). (in Russian)]
  21. Moscicki A.-B., Flowers L., Huchko M.J. et al. Guidelines for Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection. J. Low. Genit. Tract Dis. 2019; 23(2): 87–101. DOI: 10.1097/LGT.0000000000000468
  22. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin. Infect. Dis. 2002; 35(Suppl. 2): S210–24. DOI: 10.1086/342109
  23. Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., Байрамова Г.Р. и др.; Прилепская В.Н., ред. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016: раздел 11, с. 3. [Prilepskaya V.N., Abakarova P.R., Bayramova G.R. et al., ed. Cervix diseases and genital infections. M.: GEOTAR-Media; 2016: chapter 11, p. 3. (in Russian)]
  24. Роговская С.И., Липова Е.В., ред. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство журнала StatusPraesens; 2016: 236–7. [Rogovskaya S.I., Lipova E.V., ed. Cervix, vagina and vulva. Physiology, pathology, colposcopy, aesthetic correction: a practical guide. 2-nd issue, with amendments and modifications. М.: StatusPraesens; 2016: 236–7. (in Russian)]
  25. Werner R.N., Westfechtel L., Dressler C. et al. Anogenital warts and other HPV-associated anogenital lesions in the HIV-positive patient: a systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of interventions assessed in controlled clinical trials. Sex. Transm. Infect. 2017; 93(8): 543–50. DOI: 10.1136/sextrans-2016-053035
  26. Хрянин А.А., Кнорринг Г.Ю. Остроконечные кондиломы: современные возможности терапии и проблема комплаенса пациентов. РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2(2): 96–101. [Khryanin А.А., Knorring G.Yu. Pointed warts: current treatment modalities and treatment compliance. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019; 2(2): 96–101. (In Russian)]. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-2-96-101
  27. Гомберг М.А., Соловьев А.М., Чернова Н.И. Методы лечения аногенитальных бородавок. Медицинский совет. 2008; 11–12: 54–61. [Homberg M.A., Soloviev A.M., Chernova N.I. Therapies of anogenital warts. Medical Council. 2008; 11–12: 54–61. (in Russian)]
  28. Lacey C.J.N., Woodhall S.C., Wikstrom A. et al. 2012 European guideline for the management of anogenital warts. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013; 27(3): e263–70. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04493.x
  29. Muse M.E., Stiff K.M., Glines K.R. et al. A review of intralesional wart therapy. Dermatol. Online J. 2020; 26(3). DOI: 10.5070/D3263048027
  30. Lopaschuk C.C. New approach to managing genital warts. Can. Fam. Physician. 2013; 59(7): 731–6
  31. Yang J., Pu Y.-G., Zeng Z.-M. et al. Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review. BMC Infect. Dis. 2009; 9: 156. DOI: 10.1186/1471-2334-9-156
  32. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). М: МИКЛОШ; 2010. 220 с. [Poletaev A.B. Physiological immunology (natural autoantibodies and challenges of nanomedicine). M.: MIKLOS; 2010. 220 p. (in Russian)]
  33. Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Журнал «Вестник дерматологии и венерологии». 2015; 91(1): 46–53. [Rakhmatulina M.R., Semenenko A.V. Comparison of methods for diagnostics and treatment of clinical manifestations of the papilloma viral infection. Vestnik dermatologii i venerologii. 2015; 91(1): 46–53. (In Russian)]. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-1-46-53
  34. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология: учебник для студентов медицинских вузов и университетов. М: Медицина; 2010. 3-e изд. 752 с. [Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunology. Norm and pathology: a textbook for medical students. M: Medicine; 2010. 3-rd issue. 752 p. (in Russian)]
  35. Higgins J.P.T., Altman D.G., Gøtzsche P.C. et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343: d5928. DOI: 10.1136/bmj.d5928
  36. Guyatt G., Oxman A.D., Sultan S. et al. GRADE guidelines: 11. Making an overall rating of confidence in effect estimates for a single outcome and for all outcomes. J. Clin. Epidemiol. 2013; 66(2): 151–7. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2012.01.006
  37. Guyatt G.H., Oxman A.D., Kunz R. et al. GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence — inconsistency. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64(12): 1294–302. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2011.03.017
  38. Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Арсланян К.Н. и др. Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия? Журнал «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение». 2017; 4(18): 13–19. [Bayramova G.R., Baranov I.I., Arslanyan K.N. Human papillomavirus-related diseases of lower genital tract: curative treatment or immunotherapy? Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2017; 4(18): 13–19. (In Russian)]
  39. Westfechtel L., Werner R.N., Dressler C. et al. Adjuvant treatment of anogenital warts with systemic interferon: a systematic review and meta-analysis. Sexual. Trans. Infect. 2017; 94(1): 21–9. DOI: 10.1136/sextrans-2017-053150
  40. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Роговская С.И. и др. Применение интерферона-α в форме суппозиториев для лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени. Эффективная фармакотерапия. 2009; 14: 14–21. [Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Rogovskaya S.I. et al. Use of interferon-α suppositories for the management of HPV-associated low-risk cervical intraepithelial neoplasia. Effective Pharmacotherapy. 2009; 14: 14–21. (in Russian)]
  41. Araújo M.G., Magalhães G.M., Garcia L.C. et al. Update on human papillomavirus — Part II: complementary diagnosis, treatment and prophylaxis. An. Bras. Dermatol. 2021; 96(2): 125–38. DOI: 10.1016/j.abd.2020.11.005
  42. Зароченцева Н.В., Малиновская В.В., Торшина З.В. Особенности иммунокорригирующей терапии у беременных с папилломавирусной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(3): 57–63 [Zarochentseva N.V., Malinovskaia V.V., Torshina Z.V. Specific features of immunomodulatory therapy in pregnant women with papillomavirus infection. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014; 14(3): 57–63 (in Russian)]
  43. Зароченцева Н.В., Ефанов А.А., Бочарова И.И. и др. Клиническое наблюдение: беременность, инфекция вирусом папилломы человека и гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 17(4): 62–67. [Zarochentseva N.V., Efanov A.A., Bocharova I.I. Pregnancy, human papillomavirus infection and giant condylomas of Buschke-Löwenstein: A clinical case. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017; 17(4): 62–67. (In Russian)]. DOI: 10.17116/rosakush201717462-67
  44. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р., Асатурова А.В. и др. Современные представления о предикторах и методах профилактики рецидивов цервикальной интраэпителиальной неоплазии после петлевой электроэксцизии. Акушерство и гинекология. 2020; 12: 81–8. [Prilepskaya V.N., Bairamova G.R., Asaturova A.V. et al. Current understanding of predictors and methods for preventing recurrent cervical intraepithelial neoplasia after loop electrosurgical excision procedure. Obstetrics and gynecology. 2020; 12: 81–8. (In Russian)]. DOI: 10.18565/aig.2020.12.81-88

Похожие статьи

Новости

28 ноября 09:45
LIV межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Омск

29 ноября с 06:00 до 15:30 (мск) очно с онлайн-трансляцией в г. Омск пройдет межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье» с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Баранова Игоря Ивановича

25 ноября 18:07
Актуальные вопросы, г. Ставрополь

26 ноября с 09:00 до 18:35 (мск) очно в г. Ставрополь пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» 

24 ноября 09:25
Междисциплинарный подход в акушерстве и гинекологии, г. Краснодар

25 ноября с 10:00 до 17:20 (мск) очно в г. Краснодар пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Карахалис Л.Ю., Мингалевой Н.В., Иловайской И.А., Еньковой Е.В.

23 ноября 09:52
Инфекции нижнего отдела репродуктивной системы. Риски для здоровья. Рациональный выбор терапии

25 ноября в 16:00 (мск) начнется онлайн-школа под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Когана Игоря Юрьевича, член-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, директора ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

22 ноября 09:44
Пожилой пациент в практике терапевта

Онлайн-школа «Пожилой пациент в практике терапевта» под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Елисеева Максима Сергеевича, к. м. н., заведующего лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования пройдет 23 ноября с 15:00 до 18:00 (мск)

Все новости
Партнеры