Эффективность применения липосомального гелевого покрытия с дигидрокверцетином Фламена в терапии склеротического лишая вульвы

ВВЕДЕНИЕ

Топические глюкокортикостероиды (тГКС) широко применяются при лечении склеротического лишая вульвы (СЛВ). Однако остается открытым вопрос комплаентнос­ти, так как многие женщины имеют низкую приверженность к стандартной терапии тГКС по причине гормонофобии. Включение в терапию СЛВ липосомального гелевого покрытия с ди­гидрокверцетином за счет воздействия на патогенетичес­кие звенья дерматоза может способствовать уменьшению длительности использования тГКС и поддержанию ремиссии заболевания.

Склеротический лишай (lichen sclerosus et atrophicus, склероатрофический лихен, склерозирующий лишай, крау­роз вульвы) — хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся очаговой атрофией кожи и слизистых с преимущественной локализацией на половых органах[1]. Доказано, что эпителий при этом заболевании сохраняет метаболическую активность, в связи с чем Международное общество по изучению заболеваний вульвы и влагалища (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD) в 1976 г. изменило ранее принятое название lichen sclerosus et atrophicus на lichen sclerosus. В зарубежной литературе чаще используется последний термин. Кроме того, ISSVD и Международным обществом по гинекологической патологии (International Society of Gynecological Pathologist) предложено не дифференцировать склероатрофический лишай вульвы и крауроз вульвы, в результате чего эти два заболевания теперь классифицируют как СЛВ[2].

СЛВ является одним из наиболее распространенных заболеваний вульвы. По данным ВОЗ, в 2015 г. в мире 46% женщин в возрасте старше 45 лет страдали дистрофическими заболеваниями вульвы. Изменение тканей наружных половых органов нередко имеет тяжелые клинические проявления и сопровождается нервно-психическими расстройствами, существенно снижая качество жизни женщины[3, 4]. Считается, что СЛВ встречается преимущественно у пациенток пожилого возраста, однако во всем мире отмечается постепенное и неуклонное уменьшение возраста больных.

Среди женщин репродуктивного возраста пик заболевае­мости приходится на возраст старше 30 лет. Характерным симптомом дерматоза является мучительный зуд в области клитора, малых половых губ, входа во влагалище, кожи промежности, ануса.

Ранние клинические симптомы поражений вульвы — белесые пятна, асимметрия и атрофия малых половых губ, трещины по средней линии промежности. Возможны везикулярные высыпания, эрозии, телеангиэктазии, петехии в облас­ти больших и малых половых губ, инфильтрация крайней плоти клитора. При прогрессировании процесса развиваются депигментация и изменение кожи по типу папиросной бумаги или пергамента, синехии малых половых губ и стеноз входа во влагалище, резорбция малых половых губ, клитора, облитерация уретры. Со временем отмечаются дизурия и диспареуния. Кроме типичной клинической картины СЛВ, выделяют формы атипичного течения — витилигинозную, эрозивную, эритематозно-отечную, папулезную, атрофическую, пигментную, буллезную[5, 6].

Состояние кожи при СЛВ обусловлено целым рядом особенностей, таких как повышенная температура и влажность в области вульвы, промежности и ануса, зияние входа во влагалище, возрастные процессы атрофии и липодистрофии; подтекание мочи при развитии стрессового и смешанного недержания мочи, нередко наблюдающегося у женщин в послеродовом и менопаузальном периодах, что, в свою очередь, может приводить к изменению во всех слоях эпидермиса со всеми признаками воспаления.

Местная терапия является неотъемлемым компонентом как этиопатогенетического, так и симптоматического лечения СЛВ. Препараты первой линии — ультрапотентные тГКС, назначаемые в течение 3 месяцев, способные значительно облегчить течение заболевания[6, 7]. Однако, несмотря на очевидный прогресс, вопросы терапии, профилактики рецидивов по-прежнему нуждаются в анализе и разработке, так как назначение местных гормоносодержащих средств пугает пациенток и специалистов возникновением зависимости, онкопатологии, заставляет уклоняться от выполнения клинических рекомендаций [8]. Вследствие этого заболевание прогрессирует и его прогноз ухудшается.

Для повышения эффективности терапии Европейской академией дерматологии и венерологии (2015), ISSVD (2015), Британской ассоциацией дерматологов (2017) пациенткам с дерматозами вульвы рекомендовано использование в постоянном режиме смягчающих средств и исключение любых раздражающих кожу гениталий факторов[9]¹.

Вышеизложенное обусловливает необходимость поиска препаратов, отличающихся натуральным составом и отсутст­вием токсичности, способствующих восстановлению гидролипидного баланса, оказывающих противовоспалительное, антисептическое, регенерирующее действие. Данными свойст­вами обладает липосомальный антиоксидантно-фосфолипидный комплекс Фламена®, в который входят 4 компонента: дигидрокверцетин 0,4%, лецитин 3%, глицин 5%, сангвиритрин 0,5%. Каждый из компонентов имеет свойства, способные оказывать воздействие как на симптомы СЛВ, так и на патогенетические звенья дерматоза. Антиоксидант дигидро­кверцетин прерывает свободно-радикальные процессы, сопровождающие воспаление; нейромедиатор тормозного типа глицин уменьшает болевые ощущения, лецитин восстанавливает мембраны поврежденных клеток. Гель также способствует ранней дифференцировке фибробластов, восстанавливает ангиотрофику и улучшает регенерацию тканей.

Цель исследования: определение клинической эффективности геля Фламена в комплексной терапии СЛВ. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Открытое сравнительное проспективное исследование проведено с сентября 2019 г. по декабрь 2020 г. на базе кафедры кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, а также многопрофильного медицинского центра ООО «Астери-Мед».

В исследовании приняли участие 52 женщины с диаг­нозом СЛВ в возрасте от 22 до 65 лет (медиана составила 40,9 ± 9,4 года). Больные были рандомизированы на две терапевтические группы: группа 1 (n = 27) и группа 2 (n = 25). Согласно европейским рекомендациям, пациентки обеих групп в течение 3 месяцев получали стандартный курс лечения тГКС высокой или средней силы.

Участницы группы 2 после 3-месячной терапии тГКС использовали гель Фламена по 1 вагинальному аппликатору 1 раз в сутки в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю в течение 2 недель, затем 2 раза в неделю 2 недели. При возникновении или усилении субъективных симптомов заболевания на фоне интермиттирующей схемы применения геля Фламена пациенткам было рекомендовано вновь использовать тГКС коротким курсом (до 10 дней).

Эффективность проводимого лечения анализировали с помощью Дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС), ВАШ и Дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ).

ДИШС позволял оценивать выраженность клинических проявлений заболевания и индексировался по 6 основным симптомам: белым пятнам, папулам/бляшкам, атрофии, пурпуре/экхимозам, синехиям, изменениям архитектоники наружных половых органов. Их оценивали по 4-балльной шкале от 0 до 3 (0 — клинические проявления отсутствуют, 1 — проявление слабо выражено, 2 — проявление умеренно выражено, 3 — проявление резко выражено).

С помощью ВАШ анализировали выраженность зуда и сухости: слабый — количество баллов свыше 2 (3–5); умеренный — количество баллов свыше 5 (6–8); тяжелый зуд — количество баллов свыше 8 (9–10).

Оценку по ДИКЖ проводили путем суммирования баллов:

0–1 — заболевание не влияет на жизнь пациентки;

2–5 — заболевание оказывает незначительное влияние на жизнь;

6–10 — заболевание оказывает умеренное влияние на жизнь;

11–20 — заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь;

21–30 — заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациентки.

В ходе терапевтических мероприятий состоялось 6 визитов пациенток для обследования, в группе 2 — до лечения (визит 1), через 3 месяца лечения тГКС (визит 2), через 10 ± 1 день (визит 3), 24 ± 1 день (визит 4), 41 ± 3 дня (визит 5), 60 ± 3 дня (визит 6) от начала ежедневного использования геля Фламена. На каждом визите проводили сбор жалоб, клинический осмотр и определение индексов.

Критерии эффективности: общая клиническая эффективность, степень уменьшения субъективных (зуда, жжения) и объективных клинических симптомов, увеличение дли­тельности ремиссии.

Анализ эффективности терапии осуществляли по следующей шкале:

• отсутствие эффекта;
• неудовлетворительная эффективность;
• умеренная эффективность;
• высокая эффективность.

Безопасность лечения и наличие побочных эффектов определяли на основании:

• нежелательных явлений, включая серьезные;
• нежелательных реакций, включая серьезные;
• клинически значимых результатов лабораторных анализов.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ SPSS Statistica 16.0, Microsoft Office Excel 2019, реализующих непараметрические методы проверки статистических гипотез с использованием χ² с поправкой Йетса на непрерывность для нахождения различий между качественными показателями (для вычисления прибегали к построению сетки 2 × 2 и 3 × 2) и критерия Стьюдента для нахождения различий между количественными показателями. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка жалоб, предъявляемых до лечения (визит 1), показала у всех пациенток наличие зуда и сухости, степень выраженнос­ти которых по ВАШ в обеих группах оценивалась как умеренная или тяжелая (9 ± 0,88 и 8,4 ± 0,83 балла в группах 1 и 2 соответственно). К окончанию стандартной терапии (визит 2) большинство женщин отмечали значимое снижение интенсивности данных симптомов или их полное исчезновение.

При последующем наблюдении в группе 2 (использовавших гель Фламена в качестве поддерживающей терапии) к 4-му и 6-му визитам зафиксировано статистически значимое уменьшение числа женщин c жалобами на зуд и сухость и/или снижение их интенсивности по сравнению с таковой у участниц группы 1: 1,5 ± 1,02 и 1,4 ± 1,1 балла против 3,5 ± 1,69 и 4,5 ± 1,89 балла (p < 0,05) (табл. 1), что свидетельствовало о поддержании и удлинении клинической ремиссии заболевания.

Таблица 1
Динамика показателей визуально-аналоговой шкалы у пациенток со склеротическим лишаем вульвы, баллы

Примечание. Здесь и в таблицах 2 и 3: (*) — отличия от показателей до лечения статистически значимы (p < 0,05); (**) — отличия от группы 1 статистически значимы (p < 0,05).

Степень тяжести клинических проявлений по критериям ДИШС до лечения в обеих группах была сопоставимой (табл. 2). Наиболее частыми объективными симптомами СЛВ стали белые пятна, папулы/бляшки и атрофия — от умеренных до резко выраженных. В обеих группах после лечения тГКС к визиту 2 наблюдался статически значимый регресс белых пятен от резко выраженных до умеренных (группа 1 — 2,4 ± 1,41 и 1,0 ± 0,56 балла; группа 2 — 2,2 ± 1,15 и 1,1 ± 0,6 балла до лечения и через 3 месяца применения тГКС соответственно, в обоих случаях p < 0,05). Наблюдались и значимые редукция папул/бляшек, уменьшение атрофии и исчезновение пурпуры/экхимозов.

Таблица 2
Динамика показателей Дерматологического индекса шкалы симптомов у пациенток со склеротическим лишаем вульвы (СЛВ), баллы

На следующих визитах, преимущественно начиная с 4-го, появились значимые различия между показателями группы 1 и группы 2 (на фоне применения геля Фламена). Так, к визиту 5 в группе 2 сохранялся стойкий регресс или уменьшение выраженности белых пятен и папул/бляшек (не более 0,8 ± 0,35 и 0,5 ± 0,26 балла соответственно). В то же время в группе 1 выраженность данных клинических симптомов возросла до 1,6 ± 0,87 балла (белые пятна) и 1,2 ± 0,9 балла (папулы/бляшки), что коррелировало с усилением субъективных симптомов.

В отношении синехий и изменений архитектоники наружных половых органов на фоне применения как тГКС, так и геля Фламена значимая положительная динамика отсутствовала, что свидетельствовало о наличии необратимых изменений.

ДИКЖ у больных обеих групп на момент первичного обращения был значительно повышен: 23,1 ± 2,8 и 22,5 ± 1,8 балла соответственно. Влияние терапии на показатели ДИКЖ выражалось в снижении средних значений до 4,2 ± 2,6 балла (группа 1) и 3,2 ± 1,4 балла (группа 2) к визиту 2. В группе 2 показатели сохранялись на уровне 3,3 ± 0,6 балла к 60-му дню (визит 6) наблюдения, в то время как в группе 1 влияние СЛВ на качество жизни усилилось от незначительного (4,2 ± 2,6 балла — визит 2) до умеренного (7,1 ± 2,3 балла — визит 6) у большинства исследуемых (табл. 3).

Таблица 3
Динамика показателей Дерматологического индекса качества жизни у пациенток со склеротическим лишаем вульвы, баллы

Следует отметить, что на фоне применения геля Фламена только одной больной группы 2 пришлось использовать тГКС после 3 месяцев основного курса, тогда как в группе 1 шести (22,2%) женщинам (p < 0,05) приходилось возвращаться к местному нанесению ГКС в связи с возникновением или усилением таких симптомов, как зуд и сухость.

Все пациентки закончили предписанное лечение, ни одна не прекратила его самостоятельно. В целом больные высоко оценили результаты терапии, особенно отметив удобство применения препарата в аппликаторах.

В соответствии с протоколом исследования, проводили оценку переносимости и безопасности геля Фламена. В период наблюдения все пациентки переносили лечение хорошо, нежелательных явлений не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ результатов применения геля Фламена в качестве поддерживающей терапии у больных склеротическим лишаем вульвы (СЛВ) в течение 1,5 месяца после курса стандартной терапии топическими глюкокортикостероидами (тГКС) показал значимое облегчение объективных и субъективных симптомов, что выражалось в снижении интенсивности зуда и сухости, уменьшении белых пятен и атрофии, редукции папул/бляшек, исчезновении пурпуры/экхимозов. Процесс разрешения очагов поражения вульвы протекал в более короткие сроки.

Изучение отдаленных результатов использования геля Фламена в комплексной терапии СЛВ показало статистически значимое увеличение продолжительности ремиссии и повышение качества жизни по сравнению с таковыми в группе больных, не применявших гель. Снижение показателей Дерматологического индекса качества жизни подтверждает возможность проведения вторичной профилактики.

Гель Фламена обладает хорошими органолептическими свойствами, высокими безопасностью и переносимостью при применении у женщин со СЛВ. Нежелательные побочные явления и реакции не зарегистрированы ни у одной из пациенток.

Проведенное сравнительное исследование продемонст­рировало значимый терапевтический эффект и высокий профиль безопасности геля Фламена в комплексном лечении больных СЛВ. Его использование улучшает прогноз заболевания за счет противовоспалительного, антисептического, регенерирующего свойств, что позволит снизить частоту нанесения и количество тГКС.

Поступила: 16.03.2021
Принята к публикации: 29.03.2021 

________

¹ British Association of Dermatologists. Patient Information Leaflets (PILs). Lichen Planus. URL: https://www.bad.org.uk/for-the-public/patient-information-leaflets/lichen-planus/?showmore=1&amp... (дата обращения — 15.05.2021).