Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Оценка вероятности успеха имплантации при экстракорпоральном оплодотворении

Библиографическая ссылка: Девятова Е. А., Цатурова К. А., Вартанян Э. В. Оценка вероятности успеха имплантации при экстракорпоральном оплодотворении // Доктор.Ру. 2016. № 7 (124). С. 34–38.
Оценка вероятности успеха имплантации при экстракорпоральном оплодотворении
12 Сентября 00:00

Цель исследования: обосновать целесообразность рутинного применения трансвагинальной ультразвуковой доплерографии (ТВУЗДГ) перед переносом эмбриона (ПЭ) для оценки вероятности успеха имплантации эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

Дизайн: ретроспективное сравнительное исследование.

Материалы и методы. 101 женщине был проведен 101 цикл ЭКО и ПЭ. Перед ПЭ всем участницам выполняли ТВУЗДГ, после чего их разделили на две группы в зависимости от исходного характера перфузии эндометрия: в первой группе (n = 38) кривые скоростей кровотока (КСК) были зарегистрированы на всех уровнях сосудистого русла матки; во второй группе (n = 63) КСК отсутствовали на уровне спиральных артерий (СА). Математическую обработку полученных результатов производили с использованием методов описательной статистики на персональном компьютере с помощью программы Exсel 2007. Доверительный интервал указан как M ± m, где M ― медиана, а m = 2σ (2 стандартных отклонения). Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты. КСК на уровне СА имели 48,0% женщин 20–30 лет и 27,5% — в возрасте от 31 года до 40 лет (p = 0,049). При бесплодии длительностью менее 5 лет КСК на уровне СА отсутствовали у 34,0%, а 5 лет и более — у 87,0% (p = 0,039). При отсутствии КСК на уровне СА достоверно чаще (р < 0,05) фиксировали сочетанное бесплодие (79,5%), бесплодие неясного генеза (77,8%), аденомиоз (72,7%) и хронический эндометрит (72,7%).

При толщине эндометрия (ТЭ) 8–11 мм частота наступления беременности на ПЭ в группах 1 (77,3%) и 2 (51,3%) была статистически значимо выше, чем при других значениях ТЭ; при этом различия между группами также были достоверными. Суммарная частота наступления беременности на ПЭ в группах 1 и 2 составила 63,1% и 39,7% соответственно (p = 0,045).

Заключение. Оценка эндометрия методом ТВУЗДГ перед ПЭ в циклах ЭКО позволяет выделить группу высокого риска неудач имплантации и ПЭ и провести этим пациенткам целенаправленную прегравидарную подготовку.

Вартанян Эмма Врамовна — д. м. н., директор ООО «Клиника ВРТ "Дети из пробирки"»; доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д. 2. E-mail: vartanyan@baby-ivf.ru

Девятова Екатерина Александровна — к. м. н., врач ультразвуковой диагностики, акушер-гинеколог ООО «Клиника ВРТ "Дети из пробирки"». 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д. 2. E-mail: katepillar@mail.ru

Цатурова Кристина Ашотовна — к. м. н., главный врач ООО «Клиника ВРТ "Дети из пробирки"». 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д. 2. E-mail: redaktor@rusmg.ru


Распространенность бесплодия в мире составляет от 10% до 29% [7, 12]. В Российской Федерации за период с 1998 по 2012 г. темпы прироста рождаемости оказались ниже ожидаемого [2], при этом распространенность бесплодного брака в России достигает 15,0–17,4% и имеет тенденцию к росту [4, 5].

Лечение бесплодия методами ВРТ в России становится все более востребованным: с 2000 по 2013 г. количество циклов ЭКО увеличилось более чем десятикратно (с 6003 до 64 918 циклов) [6], однако относительное число неудач ЭКО не имеет тенденции к снижению. Существенный вклад в генез маточного фактора бесплодия вносит хронический эндометрит, частота которого при бесплодном браке в целом колеблется от 17,2% до 73,1% [1], составляя до 30,3% у пациенток с неудачами ЭКО в анамнезе [3, 11].

Эндометрий в течение менструального цикла подвергается циклическим изменениям: происходят его рост, десквамация и регенерация. Основная его роль заключается в поддержке имплантации эмбриона и успешной реализации репродуктивной функции. Бóльшую часть менструального цикла эндометрий невосприимчив к эмбриону, однако он приобретает особые рецептивные свойства в ограниченном пространственном и временнóм промежутке лютеиновой фазы цикла, известном как окно имплантации [9, 15]. Последнее характеризуется морфологической и гистологической трансформацией в эндометрии и ассоциируется с изменением активности различных функциональных систем трех участников этого процесса: макроорганизма женщины, эндометрия и эмбриона.

Знание комплекса патогенетических механизмов, контролирующих специфические изменения эндометрия в этот короткий промежуток времени, — ключ к пониманию не только процесса имплантации, но и причин неудач реализации репродуктивной функции при различных гинекологических заболеваниях (хроническом эндометрите, эндометриозе, миоме матки, гиперплазии эндометрия). В то время как в медицинском сообществе укрепляется сознание того, что первопричина большинства осложнений гестационного процесса (преждевременных родов, задержки роста плода, преэклампсии) — неполноценность процесса плацентации, нет единого мнения о ее основополагающих патогенетических механизмах на самых ранних этапах инвазии синцитиотрофобласта [1, 3].

Рецептивность эндометрия регулируется множеством факторов, в том числе эндометриальной перфузией. Недостаточная перфузия может быть существенным звеном в патогенезе бесплодия. Результаты исследования D. Sardana и соавт. (2014) продемонстрировали связь между снижением рецептивности эндометрия и ухудшением его васкуляризации в лютеиновой фазе цикла [10]. Неполноценность плацентации, несомненно, характеризуется неполноценной эндоваскулярной инвазией трофобласта и неполным ремоделированием спиральных артерий (СА), что отчасти лежит в основе неудач ЭКО, а также осложнений гестационного процесса [8].

Трехслойная структура и толщина свыше 7 мм — основные сонографические маркеры рецептивности эндометрия, однако опора на эти признаки часто приводит к ложноположительным результатам. Адекватное кровоснабжение эндометрия — необходимое условие для успешной имплантации. В норме перфузия на уровне СА обнаруживается в лютеиновой фазе цикла. Как известно, высокие значения пульсационного индекса в маточных артериях — предиктор неудач имплантации [13, 14]. Не вызывает сомнений, что васкуляризация эндометрия — признак, обладающий определенной прогностической ценностью в отношении успеха имплантации при переносе эмбриона (ПЭ). Поскольку бластоциста имплантируется в эндометрий, целесообразно косвенно оценивать его рецептивность по адекватности васкуляризации.

В последние годы именно в этой области сосредоточен интерес специалистов репродуктивной медицины. Поиск предикторов успеха имплантации с высокой прогностической ценностью, доступных выявлению неинвазивными методами, остается актуальным.

Цель исследования: обосновать целесообразность рутинного применения трансвагинальной ультразвуковой доплерографии (ТВУЗДГ) перед ПЭ для оценки вероятности успеха имплантации эмбриона при ЭКО.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное сравнительное исследование вошли женщины (n = 101), которым был выполнен 101 цикл ЭКО и ПЭ в клинике ВРТ «Дети из пробирки» (Москва) в период с 1 января 2014 г. по 30 ноября 2015 г. включительно. ПЭ проводили как в протоколе стимуляции овуляции (при низком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников), так и в криопротоколе. Выполняли перенос двух эмбрионов.

Критерии включения: возраст моложе 41 года; хорошее качество эмбрионов; в исследование вошли женщины, состоявшие в бесплодном браке, с первичным и вторичным бесплодием, обусловленным различными факторами (хроническим эндометритом, трубным фактором, эндометриозом, синдромом поликистозных яичников), в том числе с бесплодием неясного генеза.

Критерии исключения: плохое качество эмбрионов; наличие внутриматочных синехий, субмукозного узла миомы матки, узлов миомы матки диаметром 4 см и более, гидросальпинкса, тяжелых экстрагенитальных заболеваний.

Участниц разделили на две группы в зависимости от исходного характера перфузии эндометрия: в первой группе (n = 38) кривые скоростей кровотока (КСК) были зарегистрированы на всех уровнях сосудистого русла матки; во второй группе (n = 63) КСК отсутствовали на уровне СА.

Трансвагинальное УЗИ выполняли на 2-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Повторно толщину эндометрия (ТЭ) определяли через неделю после начала индукции пролиферации (на 9-й день менструального цикла). ТВУЗДГ проводили всем пациенткам в менструальном цикле, предшествовавшем ПЭ. В ходе слепого трансвагинального УЗИ и ТВУЗДГ (специалист не знал результатов клинического обследования) в середине лютеиновой фазы цикла (на 19–22-й день менструального цикла) оценивали показатели сосудистого русла матки на уровнях левой и правой маточных, аркуатных, радиальных, базальных артерий, СА.

Трансвагинальное УЗИ и ТВУЗДГ делали, используя сканер Esaote MyLab 70 (Esaote, Италия), кавитальный датчик 6–10 МГц. Последовательно получали изображения матки и яичников в сагиттальной и поперечной плоскостях в режимах серошкальной эхографии (2D), цветного доплеровского кодирования и импульсно-волнового доплера. В режиме импульсно-волнового доплера получали огибающую доплеровского спектра при частоте повторения импульсов 750 Гц, фильтр устанавливали на уровне 50 Гц, при оценке кровотока на уровне СА максимальная скорость потока составляла 6 см/с, а уголнезависимый показатель (индекс резистентности — RI) определяли в автоматическом режиме. При значениях RI ≤ 0,52 на уровне СА васкуляризацию эндометрия расценивали как адекватную.

На этапе прегравидарной подготовки все женщины получали препарат фолиевой кислоты (фолиевая кислота 400 мкг + цианокобаламин (Фолибер) по 1 табл./сут в течение 3 месяцев и до наступления беременности). Контролируемую индукцию суперовуляции проводили по протоколу: десенситизация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с применением аналогов ГнРГ (трипторелин по 0,1 мг/сут подкожно в течение 14 дней) и непосредственным переходом к использованию индукторов овуляции (фоллитропин альфа по 150 ME/сут внутримышечно по схеме), в качестве триггера овуляции назначали ХГЧ по 10 000 МЕ внутримышечно однократно. Мониторинг роста фолликулов производили путем фолликулометрии с помощью трансвагинального УЗИ и оценки концентрации эстрадиола в сыворотке крови микроиммунофлюоресцентным методом (нормативные значения для первой фазы менструального цикла ― 23–179 пг/мл); оценивали наличие овуляции и размеры желтого тела.

В циклах ЭКО, в которых выполняли криоПЭ, для индукции пролиферации эндометрия использовали препараты эстрадиола со 2-го дня менструального цикла (17β-этинилэстрадиол по 1,0 мг/сут трансдермально) при отсутствии кист в яичниках и ТЭ менее 5 мм. Для поддержки лютеиновой фазы цикла применяли препараты прогестерона (микронизированный прогестерон в дозе 200 мг/сут интравагинально).

Через 14 дней после ПЭ всем пациенткам определяли уровень β-ХГЧ в периферической крови. При уровне β-ХГЧ более 50 МЕ/л тест на наличие беременности считали положительным.

Математическую обработку полученных результатов производили с использованием методов описательной статистики на персональном компьютере с помощью программы Exсel 2007. Доверительный интервал (ДИ) указан как M ± m, где M — медиана, а m = 2σ (2 стандартных отклонения). Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы были сопоставимы по возрасту и массе тела. Средний возраст составил 32,7 ± 4,9 года, средний ИМТ — 27,1 ± 2,9 кг/м2. В результате исследования выявлены статистически значимые различия исходной васкуляризации эндометрия в зависимости от возраста, длительности и причины бесплодия (табл. 1, 2).

Таблица 1

Зависимость наличия кривых скоростей кровотока на уровне спиральных артерий от возраста женщин и длительности бесплодия

6_1.jpg

Примечание. В таблицах 1–3: КСК — кривые скоростей кровотока; СА — спиральные артерии.

Таблица 2

Распределение причин бесплодия среди обследованных женщин

6_2.jpg

Среди женщин в возрасте 20–30 лет КСК на уровне СА определялись в 1,7 раза чаще, чем у участниц в возрасте от 31 года до 40 лет; в подгруппе от 31 года различия между долями женщин с наличием и отсутствием КСК на уровне СА были значимыми (р = 0,049) (см. табл. 1, рис. 1). При бесплодии длительностью менее 5 лет КСК на уровне СА регистрировали у 66,0% пациенток, а 5 лет и более — лишь у 13,0% (в 5,1 раза реже); в подгруппе с длительностью бесплодия от 5 лет выявлены достоверные различия между долями пациенток с наличием и отсутствием КСК на уровне СА (р = 0,039).

Рис. 1. Кривые скоростей кровотока на уровне спиральных артерий у пациентки 25 лет из первой группы (трубно-перитонеальный фактор). Фото Е. А. Девятовой

r6_1.jpg

Установлено, что в сравнении с первой группой в группе с отсутствием КСК на уровне СА пациенток с сочетанным бесплодием было в 3,9 раза больше (79,5%; р = 0,034), с бесплодием неясного генеза — в 3,5 раза больше (77,8%; р = 0,041), с аденомиозом и хроническим эндометритом — в 2,7 раза больше (в обоих случаях 72,7%; р = 0,049) (см. табл. 2, рис. 2).

Рис. 2. Отсутствие кривых скоростей кровотока (КСК) на уровне спиральных артерий у пациентки 39 лет из второй группы (сочетанное бесплодие: аденомиоз II степени и хронический эндометрит). КСК определяются на уровне базальных артерий (индекс резистентности ― 0,70). Фото Е. А. Девятовой

r6_2.jpg

Установлены внутригрупповые различия частоты наступления беременности (ЧНБ) на ПЭ в зависимости от ТЭ (табл. 3). Так, при ТЭ 8–11 мм ЧНБ на ПЭ в обеих группах была выше (р < 0,05), чем при значениях ТЭ менее 8 мм и более 11 мм, и составила в первой и второй группах 77,3% и 51,3% соответственно (р = 0,043). При ТЭ менее 8 мм ЧНБ на ПЭ была наименьшей (37,5% и 11,8% соответственно), и различия между группами при этом также были достоверными (р = 0,039). При значениях ТЭ более 11 мм данный показатель составил 50,0% в первой группе и 42,9% во второй. Суммарная ЧНБ на ПЭ была достоверно выше при исходной регистрации КСК на всех уровнях сосудистого русла матки, составив 63,1% в первой группе против 39,7% во второй (р = 0,045).

Таблица 3

Частота наступления беременности на перенос эмбриона в протоколах экстракорпорального оплодотворения

6_3.jpg

Примечание. ПЭ — перенос эмбриона; ЧНБ — частота наступления беременности.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Исследователи подтверждают, что толщина и структура эндометрия, а также его адекватная васкуляризация — полезные прогностические признаки в отношении успеха ПЭ в циклах ЭКО [10, 13]. Данные о минимально допустимой ТЭ для успешного наступления беременности в литературе разнятся. Как правило, при ТЭ менее 7 мм беременность после ПЭ не наступает, однако в литературе имеются указания на случаи наступления беременности при ТЭ 6 мм и даже 4 мм [14]. Вместе с тем ТЭ свыше 14 мм ассоциирована с высоким риском потери беременности [13].

В нашем исследовании более высокая ЧНБ на ПЭ (63,1%) отмечена в группе с исходной регистрацией КСК на всех уровнях сосудистой сети матки. При ТЭ менее 6 мм беременность наступила лишь у одной женщины.

В литературе представлены разноречивые данные по оценке корреляции между васкуляризацией эндометрия и субэндометриального слоя и частотой имплантации эмбриона в спонтанном цикле и в цикле ЭКО [13, 14]. Несомненно, оценка васкуляризации эндометрия — полезное диагностическое исследование, обладающее клинической ценностью для определения вероятности имплантации в циклах ЭКО. В ряде работ показано, что измерение интраэндометриального кровотока играет первостепенную роль в косвенной оценке рецептивности эндометрия и его результаты могут определять прогноз имплантации, а оценка васкуляризации эндометрия перед ПЭ в циклах ЭКО — надежный способ прогнозирования успеха имплантации [1, 3, 13].

В исследовании выявлена взаимосвязь суммарной ЧНБ на ПЭ и исходной васкуляризации на уровне СА: 63,1% против 39,7% в группе, в которой КСК на уровне СА отсутствовали. В первой группе суммарная ЧНБ на ПЭ была в 1,6 раза выше, чем во второй (p = 0,045), что подтверждает значимость метода ТВУЗДГ для прогнозирования вероятного успеха ПЭ в циклах ЭКО. Очевидно, что данный метод оценки состояния эндометрия позволяет выделить группу риска неудач имплантации, провести целенаправленную прегравидарную подготовку при отсутствии адекватной перфузии эндометрия таким пациенткам и отказаться от переноса двух/трех эмбрионов, тем самым снизив риск многоплодия при лечении бесплодия методом ЭКО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перед переносом эмбриона (ПЭ) в циклах ЭКО для определения вероятности успеха имплантации целесообразно проводить комплексную оценку толщины и васкуляризации эндометрия методом трансвагинальной ультразвуковой доплерографии (ТВУЗДГ). Такой диагностический подход, введенный в рутинную практику, позволит выделить группу высокого риска и провести этим пациенткам прегравидарную подготовку, направленную на снижение риска неудач имплантации, а в конечном счете уменьшить число неудач имплантации при ПЭ и повысить эффективность ЭКО.

Оценка вероятности успеха имплантации при экстракорпоральном оплодотворении
12 Сентября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2012. 34 с.
  2. Здравоохранение в России: Стат. сб. М.: Росстат, 2013. 717 с.
  3. Крутова В. А. Пути преодоления женского бесплодия: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2016. 51 с.
  4. Лабыгина А. В. Основные клинико-патогенетические варианты женского эндокринного бесплодия: Автореф. дис. … докт. мед. наук. Иркутск, 2010. 43 с.
  5. Мешкова О. А., Дигаева М. А., Богданов Д. Ю., Саакова А. Л. Проблема вторичного бесплодия: распространенность и современные методы лечения // Эндоскоп. хирургия. 2015. Т. 21. № 4. С. 69–75.
  6. Национальный регистр ВРТ Российской ассоциации репродукции человека. Отчеты 2000–2013 гг. URL: http://www.rahr.ru/registr_otchet.php (дата обращения — 01.08.2015).
  7. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 944 с.
  8. Троскина Е. Ю. Бесплодие неясного генеза. Значение внутриматочной перфузии: Дис. … канд. мед. наук. М., 2014. 141 с.
  9. Altmäe S., Esteban F. J., Stavreus-Evers A., Simón C. et al. Guidelines for the design, analysis and interpretation of 'omics' data: focus on human endometrium // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20. N 1. P. 12–28.
  10. Chizen D., Pierson R. Transvaginal ultrasonography and female infertility // Glob. Libr. Women's Med. URL: http://www.glowm.com/section_view/heading/Transvaginal%20ultrasonography%20and%20female%20infertility/item/325 (дата обращения — 09.08.2016).
  11. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. 2015. Vol. 30. N 2. P. 323–330.
  12. Mascarenhas M. N., Flaxman S. R., Boerma T., Vanderpoel S. et al. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys // PLoS Med. 2012. Vol. 9. N 12. e1001356. URL: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001356 (дата обращения — 01.08.2015).
  13. Sardana D., Upadhyay A. J., Deepika K., Pranesh G. T. et al. Correlation of subendometrial-endometrial blood flow assessment by two-dimensional power Doppler with pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfer cycles // J. Hum. Reprod. Sci. 2014. Vol. 7. N 2. P. 130–135.
  14. Singh N., Bahadur A., Mittal S., Malhotra N. et al. Predictive value of endometrial thickness, pattern and sub-endometrial blood flows on the day of hCG by 2D doppler in in-vitro fertilization cycles: A prospective clinical study from a tertiary care unit // J. Hum. Reprod. Sci. 2011. Vol. 4. N 1. P. 29–33.
  15. Uysal S., Özbay E. P., Ekinci T., Aksüt H. et al. Endometrial spiral artery Doppler parameters in unexplained infertility patients: is endometrial perfusion an important factor in the etiopathogenesis? // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2012. Vol. 13. N 3. P. 169–171.

Партнеры