Полипы эндометрия — часто встречающееся гинекологическое заболевание и одна из причин аномальных маточных кровотечений, в том числе у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста, нуждающихся в контрацепции [16]. Распространенность их значительно различается (7,8–42,3%) в зависимости от дефиниции, методов диагностики и когорт женщин [4, 11]. Полипы эндометрия представляют собой эпителиальные образования, которые могут включать сосудистый, железистый, фиброзно-мышечный и соединительно-тканный компоненты, они обычно доброкачественные и редко относятся к атипическим или злокачественным образованиям [13, 16]. В клинической практике широко используют классификацию, согласно которой в зависимости от соотношения и характеристики эпителиального и стромального компонентов различают железистые, железисто-фиброзные, фиброзные и аденоматозные полипы [7].
Многие авторы считают необходимым определение способности полипов отвечать на гормональную (прогестероновую и эстрогеновую) стимуляцию. По данным литературы, у женщин репродуктивного возраста развиваются преимущественно полипы функционального типа, чувствительные к половым стероидам [1, 14]. Рецидивирующий характер течения заболевания наблюдается у 27,7–46% пациенток [3].
Этиология и патогенез полипов эндометрия сложны и недостаточно изучены, во многом потому, что их гетерогенность часто делает выявление единственной причины невозможным. Некоторые авторы ведущую роль в патогенезе полипов эндометрия отводят нарушениям гормональной функции яичников, сопровождающимся гиперэстрогенией и недостатком прогестерона [3, 10]. В отдельных исследованиях в полипах эндометрия не было обнаружено циклических изменений, характерных для остального эндометрия, поэтому их авторы полагают, что локальное воздействие эстрогенов является важным стимулом для их формирования [13]. Аргументом в пользу этого служит частое возникновение полипов эндометрия на фоне лечения агонистом эстрогеновых рецепторов тамоксифеном [12]. Другие авторы, независимо от гормонального рецепторного статуса полипов эндометрия, описывают их общие функциональные характеристики с окружающим эндометрием, включая циклические изменения в течение менструального цикла [15].
Травматическое повреждение эндометрия при многочисленных абортах и диагностических выскабливаниях, выполняемых способом острого кюретажа, способствует патологическому изменению сосудов базального слоя (утолщению и склерозированию их стенок вплоть до развития гиалиноза) с последующими нарушениями тканевого обмена, а также развитию локальных нарушений со стороны рецепторов эндометрия [3]. Поэтому профилактика абортов и использование надежных методов контрацепции, в том числе КОК, безусловно, актуальны у пациенток после удаления полипов как возможные превентивные меры в отношении развития рецидивов заболевания.
В настоящее время накоплен обширный опыт применения КОК на этапе реабилитации после перенесенных гормонозависимых заболеваний женских половых органов [2, 6, 9].
Особой тропностью к эндометрию и выраженной антипролиферативной активностью обладает диеногест, который входит в состав КОК с динамическим режимом дозирования, содержащего эстрадиола валерат [16].
Все вышеизложенное позволило сформулировать научную гипотезу, согласно которой комбинация эстрадиола валерата и диеногеста способствует снижению частоты рецидива полипов эндометрия, имеющих высокую экспрессию рецепторов к половым стероидам.
Целью исследования явилась оценка влияния комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на риск рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского университета (заведующий кафедрой — д. м. н., профессор А. Ф. Михельсон) в 2015–2016 гг. В него были включены 184 женщины в возрасте от 21 года до 39 лет с гистероскопически и морфологически верифицированными полипами эндометрия, имевшими рецепторы к прогестерону и эстрогенам.
Критериями включения служили возраст от 21 года до 39 лет, потребность в контрацепции, наличие полипа эндометрия, имевшего выраженную ядерную экспрессию стероидных рецепторов в эпителии желез и стромальных клетках. Критерии исключения пациенток из исследования: планирование беременности, злокачественные новообразования, вирусная инвазия эндометрия.
В I группу вошли 126 женщин, отдавших предпочтение гормональной контрацепции. Эти пациентки получали КОК, в состав которого входит эстрадиола валерат и диеногест, обладающий выраженным антипролиферативным действием на эндометрий, в динамическом режиме дозирования (препарат Клайра, производитель — Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ) [16]. Во II группу включили 58 женщин, которые отказались от КОК и выбрали барьерные методы контрацепции. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту и числу беременностей в анамнезе.
У всех женщин диагноз полипа эндометрия был подтвержден гистероскопически и морфологически. Всем участницам исследования была произведена гистерорезектоскопия полипов эндометрия с помощью электрода-петли. Осуществляли иссечение ножки полипа вместе с подлежащей базальной мембраной. Удаленный материал отправляли на гистологическое исследование с иммуногистохимическим определением рецепторов к прогестерону и эстрогенам. Биоптаты ткани полипов фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине, проводили и заключали в парафиновые блоки по классической методике [5].
Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование выполняли в наиболее информативных срезах.
Для исследования использовали моноклональные мышиные антитела к рецептору эстрогенов альфа и к рецептору прогестерона Clone PgR 636 (производитель — Dako). Интенсивность экспрессии оценивали полуколичественным методом — от 0 до 3 баллов (0 — отсутствие, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная) [8]. Выраженная ядерная экспрессия стероидных рецепторов в эпителии желез и стромальных клетках полипов свидетельствовала о высокой чувствительности рецепторов к прогестерону и эстрогенам (рис. 1, 2), что обусловило выбор КОК с доказанным суммарным антипролиферативным влиянием на эндометрий [16].
Рис. 1. Железистый полип эндометрия. Иммуногистохимическое исследование с антителами к рецептору эстрогена. Отмечается выраженная ядерная экспрессия в эпителии желез и стромальных клетках.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 25. Фото авторов
Рис. 2. Железистый полип эндометрия. Иммуногистохимическое исследование с антителами к рецептору прогестерона. Отмечается выраженная ядерная экспрессия в эпителии желез и стромальных клетках.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 25. Фото авторов
Длительность проспективного наблюдения составила 24 месяца. Всем пациенткам проводили УЗИ в динамике: на 6–7-й день менструального цикла каждые 3 месяца в течение всего периода наблюдения. При подозрении на патологию эндометрия по данным ультразвукового скрининга осуществляли контрольную гистероскопию и раздельное лечебно-диагностическое выскабливание на 7–9-й день менструального цикла. Всем пациенткам в качестве контроля через 24 месяца после полипэктомии выполняли гистероскопию и прицельную биопсию эндометрия.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст участниц I группы составил 32 ± 0,85 года, II группы — 31 ± 1,94 года (p > 0,05). Женщины обеих групп были сопоставимы по числу беременностей в анамнезе, из них окончились родами в срок в I группе 77,8%, во II группе — 72,4% (р > 0,05). Обращает на себя внимание высокая частота абортов в анамнезе в обеих группах (р > 0,05): у 119 (94,4%) пациенток I группы и у 51 (87,9%) пациентки II группы. Внутриматочные вмешательства в анамнезе по поводу железистой гиперплазии эндометрия, затем подтвержденной гистологически, ранее выполняли у 23 (18,3%) и 14 (24,1%) участниц I и II групп соответственно.
Железисто-фиброзный полип был верифицирован в I группе у 88 (69,8%), во II группе — у 39 (67,2%) женщин, железистый полип эндометрия функционального типа — у 38 (30,2%) и 19 (32,8%) пациенток соответственно. Таким образом, группы не различались по структуре полипов, у больных обеих групп преобладали железисто-фиброзные полипы.
Следует отметить, что за 24 месяца наблюдения ни одного случая нежелательной беременности у обследованных женщин не было зарегистрировано.
В I группе рецидив полипа эндометрия имел место у одной (0,8%) пациентки, которая после 6 месяцев самостоятельно прекратила прием гормонального препарата, во II группе — у 19 (32,8%) участниц, что достоверно чаще (р < 0,05).
При контрольной гистероскопии на 7–9-й день менструального цикла в I группе в 125 (99,2%) наблюдениях визуализировали бледно-розовый тонкий эндометрий без патологических образований, у одной пациентки (отказавшейся от приема КОК) в полости матки был выявлен полип размером 0,5 × 18 мм. Во II группе у 39 пациенток (67,2%) визуализировали ровный эндометрий бледно-розового цвета, у 19 (32,8%) обнаружили полипы различных форм и размеров.
В результате гистологического исследования биоптатов эндометрия и удаленных полипов в I группе у 99,2% женщин определены нефункционирующие железы и атрофия стромы, что является нормальной гистологической картиной для потребительниц КОК, а у пациентки с рецидивом полип оказался железисто-фиброзным с выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках. Во II группе у 67,2% участниц в эндометрии имела место нормальная пролиферация желез и стромы. Из 19 удаленных полипов в этой группе 9 (47,3%) были железисто-фиброзными c выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках, 8 (42,1%) — железистыми c выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках, 1 (5,3%) — фиброзным с отсутствием рецепторов к эстрогенам и прогестерону, 1 (5,3%) — аденоматозным с резко сниженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках; различия при межгрупповом сравнении статистически значимы (р < 0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты свидетельствуют о том, что для пациенток репродуктивного возраста характерны полипы эндометрия, которые отличает выраженная экспрессия рецепторов к половым стероидам. Это не противоречит результатам других исследователей [1, 14] и подтверждает нашу точку зрения, что в удаленных полипах целесообразно определять наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону. При этом чаще встречаются железисто-фиброзные полипы. Использование КОК с гестагеном, обладающим антипролиферативным потенциалом, помимо надежной контрацепции, позволяет получить дополнительное неконтрацептивное преимущество — достоверное снижение частоты рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам и прогестерону (32,8% случаев рецидивов на фоне барьерной контрацепции против 0,8% в группе получавших КОК с эстрадиола валератом и диеногестом), что созвучно публикациям других авторов [1, 6, 16].
Полученные данные указывают на гормонозависимую подоплеку рецидива заболевания и подтверждают выдвинутую на старте исследования научную гипотезу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение комбинации эстрадиола валерата и диеногеста с целью контрацепции после полипэктомии достоверно снижает частоту рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам, что может быть обусловлено влиянием преимущественно диеногеста, входящего в состав препарата. Женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции после полипэктомии, целесообразно рекомендовать комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, в режиме динамического дозирования (Клайра). При отказе от использования гормональной контрацепции пациенток следует информировать о риске рецидива и внутриматочных манипуляций, связанных с этим, а также о возможности снижения этого риска на фоне приема Клайры.
