Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Влияние комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на частоту рецидивов гормончувствительных полипов эндометрия

Библиографическая ссылка: Михельсон А. Ф., Феоктистова Т. Е., Лебеденко Е. Ю., Михельсон А. А. и др. Влияние комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на частоту рецидивов гормончувствительных полипов эндометрия // Доктор.Ру. 2016. № 7 (124). С. 27–31.
Влияние комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на частоту рецидивов гормончувствительных полипов эндометрия
12 Сентября 00:00

Цель исследования: оценка влияния комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстрадиола валерат и диеногест, на риск рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам.

Дизайн: наблюдательное проспективное исследование.

Материалы и методы. В исследование были включены 184 женщины в возрасте от 21 года 39 лет с гистероскопически и морфологически верифицированными полипами эндометрия, имевшими рецепторы к прогестерону и эстрогенам. Все пациентки нуждались в контрацепции и после полипэктомии и раздельного лечебно-диагностического выскабливания были стратифицированы в зависимости от выбранного ими метода. В I группу вошли 126 женщин, отдавших предпочтение гормональной контрацепции. Эти пациентки получали КОК, в состав которого входят эстрадиола валерат и диеногест, в динамическом режиме дозирования. Во II группу включили 58 женщин, которые предпочли барьерные методы контрацепции. Период наблюдения составил 24 месяца, после чего всем участницам повторно были выполнены гистероскопия и прицельная биопсия эндометрия. Для определения достоверности различий показателей в группах использовали при сравнении средних значений критерий χ2, при сравнении доли признака — критерий Z. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты. На фоне приема КОК, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, в период после полипэктомии и раздельного лечебно-диагностического выскабливания частота выявления рецидива полипа составила 0,8%, на фоне применения барьерной контрацепции — 32,8% (р < 0,05).

Заключение. Применение комбинации эстрадиола валерата и диеногеста с целью контрацепции после полипэктомии достоверно снижает частоту рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам, что может быть обусловлено преимущественно влиянием диеногеста, входящего в состав препарата. Женщинам репродуктивного возраста после полипэктомии, нуждающимся в контрацепции, целесообразно рекомендовать КОК, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, в режиме динамического дозирования (Клайра). При отказе от использования гормональной контрацепции пациенток следует информировать о риске рецидива и внутриматочных манипуляций, связанных с этим, а также о возможности снижения этого риска на фоне приема указанного препарата.


Акименко Марина Анатольевна — биолог патолого-анатомического отделения ГБУ РО «ОКБ № 2», аспирант центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344029, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 33. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Лебеденко Елизавета Юрьевна — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Михельсон Александр Феликсович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Михельсон Артур Александрович — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Синельник Елена Александровна — заведующая патолого-анатомическим отделением ГБУ РО «ОКБ № 2», аспирант центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344029, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 33. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Феоктистова Татьяна Евгеньевна — к. м. н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. E-mail: feo-t@yandex.ru

Полипы эндометрия — часто встречающееся гинекологическое заболевание и одна из причин аномальных маточных кровотечений, в том числе у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста, нуждающихся в контрацепции [16]. Распространенность их значительно различается (7,8–42,3%) в зависимости от дефиниции, методов диагностики и когорт женщин [4, 11]. Полипы эндометрия представляют собой эпителиальные образования, которые могут включать сосудистый, железистый, фиброзно-мышечный и соединительно-тканный компоненты, они обычно доброкачественные и редко относятся к атипическим или злокачественным образованиям [13, 16]. В клинической практике широко используют классификацию, согласно которой в зависимости от соотношения и характеристики эпителиального и стромального компонентов различают железистые, железисто-фиброзные, фиброзные и аденоматозные полипы [7].

Многие авторы считают необходимым определение способности полипов отвечать на гормональную (прогестероновую и эстрогеновую) стимуляцию. По данным литературы, у женщин репродуктивного возраста развиваются преимущественно полипы функционального типа, чувствительные к половым стероидам [1, 14]. Рецидивирующий характер течения заболевания наблюдается у 27,7–46% пациенток [3].

Этиология и патогенез полипов эндометрия сложны и недостаточно изучены, во многом потому, что их гетерогенность часто делает выявление единственной причины невозможным. Некоторые авторы ведущую роль в патогенезе полипов эндометрия отводят нарушениям гормональной функции яичников, сопровождающимся гиперэстрогенией и недостатком прогестерона [3, 10]. В отдельных исследованиях в полипах эндометрия не было обнаружено циклических изменений, характерных для остального эндометрия, поэтому их авторы полагают, что локальное воздействие эстрогенов является важным стимулом для их формирования [13]. Аргументом в пользу этого служит частое возникновение полипов эндометрия на фоне лечения агонистом эстрогеновых рецепторов тамоксифеном [12]. Другие авторы, независимо от гормонального рецепторного статуса полипов эндометрия, описывают их общие функциональные характеристики с окружающим эндометрием, включая циклические изменения в течение менструального цикла [15].

Травматическое повреждение эндометрия при многочисленных абортах и диагностических выскабливаниях, выполняемых способом острого кюретажа, способствует патологическому изменению сосудов базального слоя (утолщению и склерозированию их стенок вплоть до развития гиалиноза) с последующими нарушениями тканевого обмена, а также развитию локальных нарушений со стороны рецепторов эндометрия [3]. Поэтому профилактика абортов и использование надежных методов контрацепции, в том числе КОК, безусловно, актуальны у пациенток после удаления полипов как возможные превентивные меры в отношении развития рецидивов заболевания.

В настоящее время накоплен обширный опыт применения КОК на этапе реабилитации после перенесенных гормонозависимых заболеваний женских половых органов [2, 6, 9].

Особой тропностью к эндометрию и выраженной антипролиферативной активностью обладает диеногест, который входит в состав КОК с динамическим режимом дозирования, содержащего эстрадиола валерат [16].

Все вышеизложенное позволило сформулировать научную гипотезу, согласно которой комбинация эстрадиола валерата и диеногеста способствует снижению частоты рецидива полипов эндометрия, имеющих высокую экспрессию рецепторов к половым стероидам.

Целью исследования явилась оценка влияния комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на риск рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии № 3 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского университета (заведующий кафедрой — д. м. н., профессор А. Ф. Михельсон) в 2015–2016 гг. В него были включены 184 женщины в возрасте от 21 года до 39 лет с гистероскопически и морфологически верифицированными полипами эндометрия, имевшими рецепторы к прогестерону и эстрогенам.

Критериями включения служили возраст от 21 года до 39 лет, потребность в контрацепции, наличие полипа эндометрия, имевшего выраженную ядерную экспрессию стероидных рецепторов в эпителии желез и стромальных клетках. Критерии исключения пациенток из исследования: планирование беременности, злокачественные новообразования, вирусная инвазия эндометрия.

В I группу вошли 126 женщин, отдавших предпочтение гормональной контрацепции. Эти пациентки получали КОК, в состав которого входит эстрадиола валерат и диеногест, обладающий выраженным антипролиферативным действием на эндометрий, в динамическом режиме дозирования (препарат Клайра, производитель — Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ) [16]. Во II группу включили 58 женщин, которые отказались от КОК и выбрали барьерные методы контрацепции. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту и числу беременностей в анамнезе.

У всех женщин диагноз полипа эндометрия был подтвержден гистероскопически и морфологически. Всем участницам исследования была произведена гистерорезектоскопия полипов эндометрия с помощью электрода-петли. Осуществляли иссечение ножки полипа вместе с подлежащей базальной мембраной. Удаленный материал отправляли на гистологическое исследование с иммуногистохимическим определением рецепторов к прогестерону и эстрогенам. Биоптаты ткани полипов фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине, проводили и заключали в парафиновые блоки по классической методике [5].

Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование выполняли в наиболее информативных срезах.

Для исследования использовали моноклональные мышиные антитела к рецептору эстрогенов альфа и к рецептору прогестерона Clone PgR 636 (производитель — Dako). Интенсивность экспрессии оценивали полуколичественным методом — от 0 до 3 баллов (0 — отсутствие, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная) [8]. Выраженная ядерная экспрессия стероидных рецепторов в эпителии желез и стромальных клетках полипов свидетельствовала о высокой чувствительности рецепторов к прогестерону и эстрогенам (рис. 1, 2), что обусловило выбор КОК с доказанным суммарным антипролиферативным влиянием на эндометрий [16].

Рис. 1. Железистый полип эндометрия. Иммуногистохимическое исследование с антителами к рецептору эстрогена. Отмечается выраженная ядерная экспрессия в эпителии желез и стромальных клетках.

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 25. Фото авторов

r5_1.jpg

Рис. 2. Железистый полип эндометрия. Иммуногистохимическое исследование с антителами к рецептору прогестерона. Отмечается выраженная ядерная экспрессия в эпителии желез и стромальных клетках.

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение × 25. Фото авторов

r5_2.jpg

Длительность проспективного наблюдения составила 24 месяца. Всем пациенткам проводили УЗИ в динамике: на 6–7-й день менструального цикла каждые 3 месяца в течение всего периода наблюдения. При подозрении на патологию эндометрия по данным ультразвукового скрининга осуществляли контрольную гистероскопию и раздельное лечебно-диагностическое выскабливание на 7–9-й день менструального цикла. Всем пациенткам в качестве контроля через 24 месяца после полипэктомии выполняли гистероскопию и прицельную биопсию эндометрия.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст участниц I группы составил 32 ± 0,85 года, II группы — 31 ± 1,94 года (p > 0,05). Женщины обеих групп были сопоставимы по числу беременностей в анамнезе, из них окончились родами в срок в I группе 77,8%, во II группе — 72,4% (р > 0,05). Обращает на себя внимание высокая частота абортов в анамнезе в обеих группах (р > 0,05): у 119 (94,4%) пациенток I группы и у 51 (87,9%) пациентки II группы. Внутриматочные вмешательства в анамнезе по поводу железистой гиперплазии эндометрия, затем подтвержденной гистологически, ранее выполняли у 23 (18,3%) и 14 (24,1%) участниц I и II групп соответственно.

Железисто-фиброзный полип был верифицирован в I группе у 88 (69,8%), во II группе — у 39 (67,2%) женщин, железистый полип эндометрия функционального типа — у 38 (30,2%) и 19 (32,8%) пациенток соответственно. Таким образом, группы не различались по структуре полипов, у больных обеих групп преобладали железисто-фиброзные полипы.

Следует отметить, что за 24 месяца наблюдения ни одного случая нежелательной беременности у обследованных женщин не было зарегистрировано.

В I группе рецидив полипа эндометрия имел место у одной (0,8%) пациентки, которая после 6 месяцев самостоятельно прекратила прием гормонального препарата, во II группе — у 19 (32,8%) участниц, что достоверно чаще (р < 0,05).

При контрольной гистероскопии на 7–9-й день менструального цикла в I группе в 125 (99,2%) наблюдениях визуализировали бледно-розовый тонкий эндометрий без патологических образований, у одной пациентки (отказавшейся от приема КОК) в полости матки был выявлен полип размером 0,5 × 18 мм. Во II группе у 39 пациенток (67,2%) визуализировали ровный эндометрий бледно-розового цвета, у 19 (32,8%) обнаружили полипы различных форм и размеров.

В результате гистологического исследования биоптатов эндометрия и удаленных полипов в I группе у 99,2% женщин определены нефункционирующие железы и атрофия стромы, что является нормальной гистологической картиной для потребительниц КОК, а у пациентки с рецидивом полип оказался железисто-фиброзным с выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках. Во II группе у 67,2% участниц в эндометрии имела место нормальная пролиферация желез и стромы. Из 19 удаленных полипов в этой группе 9 (47,3%) были железисто-фиброзными c выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках, 8 (42,1%) — железистыми c выраженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках, 1 (5,3%) — фиброзным с отсутствием рецепторов к эстрогенам и прогестерону, 1 (5,3%) — аденоматозным с резко сниженной ядерной экспрессией в эпителии желез и стромальных клетках; различия при межгрупповом сравнении статистически значимы (р < 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты свидетельствуют о том, что для пациенток репродуктивного возраста характерны полипы эндометрия, которые отличает выраженная экспрессия рецепторов к половым стероидам. Это не противоречит результатам других исследователей [1, 14] и подтверждает нашу точку зрения, что в удаленных полипах целесообразно определять наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону. При этом чаще встречаются железисто-фиброзные полипы. Использование КОК с гестагеном, обладающим антипролиферативным потенциалом, помимо надежной контрацепции, позволяет получить дополнительное неконтрацептивное преимущество — достоверное снижение частоты рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам и прогестерону (32,8% случаев рецидивов на фоне барьерной контрацепции против 0,8% в группе получавших КОК с эстрадиола валератом и диеногестом), что созвучно публикациям других авторов [1, 6, 16].

Полученные данные указывают на гормонозависимую подоплеку рецидива заболевания и подтверждают выдвинутую на старте исследования научную гипотезу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение комбинации эстрадиола валерата и диеногеста с целью контрацепции после полипэктомии достоверно снижает частоту рецидива полипов эндометрия, экспрессирующих рецепторы к половым стероидам, что может быть обусловлено влиянием преимущественно диеногеста, входящего в состав препарата. Женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции после полипэктомии, целесообразно рекомендовать комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, в режиме динамического дозирования (Клайра). При отказе от использования гормональной контрацепции пациенток следует информировать о риске рецидива и внутриматочных манипуляций, связанных с этим, а также о возможности снижения этого риска на фоне приема Клайры.

Влияние комбинации эстрадиола валерата и диеногеста на частоту рецидивов гормончувствительных полипов эндометрия
12 Сентября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Евсеев А. В., Баударбекова М. М., Кузьо И. А. Особенности гормонально-рецепторного статуса и пролиферативной активности эндометриальных полипов // Патология. 2011. Т. 8. № 2. С. 114–117.
  2. Зулумян Т. Н., Хамошина М. Б. Оценка влияния комбинированных оральных контрацептивов на состояние овариального резерва у юных и молодых женщин после оперативного вмешательства по поводу доброкачественных невоспалительных болезней яичников // Фарматека. 2013. № 12 (265). С. 68–70.
  3. Клинышкова Т. В., Фролова Н. В., Мозговой С. И. Клиническая ценность всесторонней оценки эндометриального статуса рецептора в эндометриальных полипах // Акушерство и гинекология. 2011. № 3. С. 37–41.
  4. Коваленко Е. П. Клинические особенности течения пролиферативных заболеваний эндометрия у женщин фертильного и раннего менопаузального возрастов // Таврический мед.-биол. вестн. 2013. Т. 16. № 2–2 (62). С. 41–46.
  5. Микротехника: практикум / Сост. И. П. Комарова. Ярославль: изд-во ЯрГУ, 2013. 60 с.
  6. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б., Маклецова С. А. Оптимизация врачебного выбора гормональной контрацепции как путь к сохранению здоровья женщин на популяционном уровне // StatusPraesens. 2016. № 1 (30). С. 20–28.
  7. Савельева Г. М., Бреусенко В. Г., Карева Е. Н., Голова Ю. А. и др. Патогенез полипов эндометрия у пациенток в пре- и постменопаузе. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в их ткани // Акушерство и гинекология. 2015. № 3. С. 33–39.
  8. Таюкина И. П., Мустафина Л. М., Тихоновская О. А., Логвинов С. В. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и морфофункциональное состояние эндометрия у больных с аномальными маточными кровотечениями // Бюл. сиб. медицины. 2009. № 2. С. 50–56.
  9. Хамошина М. Б. Депозитарий репродуктивного здоровья: молодые женщины. Пути формирования рациональных предпосылок к регуляции фертильности. Методическое руководство / Под ред. В. Е. Радзинского. М.: StatusPraesens, 2013. 48 c.
  10. Carvalho F. M., Aguiar F. N., Tomioka R., de Oliveira R. M. et al. Functional endometrial polyps in infertile asymptomatic patients: a possible evolution of vascular changes secondary to endometritis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 170. N 1. Р. 152–156
  11. Dreisler E., Stampe Sorensen S., Ibsen P. H., Lose G. Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20–74 years // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 33. N 1. P. 102–108.
  12. Hapangama D. K., Kamal A. M., Bulmer J. N. Estrogen receptor b: the guardian of the endometrium // Hum. Reprod. Update. 2015. Vol. 21. N 2. P. 174–193.
  13. Indraccolo U., Di Iorio R., Matteo M., Corona G. et al. The pathogenesis of endometrial polyps: a systematic semi-quantitative review // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2013. Vol. 34. N 1. P. 5–22.
  14. Lasmar B. P., Lasmar R. B. Endometrial polyp size and polyp hyperplasia // Int. J. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 123. N 3. Р. 236–239.
  15. Munro M. G., Critchley H. O. D., Brode M. S., Fraser I. S. et al. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age // J. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 113. N 1. P. 3–13.
  16. Ruan X., Seeger H., Mueck A. O. The pharmacology of dienogest // Maturitas. 2012. Vol. 71. N 4. P. 337–344.

Партнеры