В настоящее время большое внимание уделяется изучению микробиоценоза ЖКТ. По мере исследования его роли и состава появляется все больше терминов, разделены такие понятия, как микрофлора, микробиота (совокупность микроорганизмов, заселяющих определенные среды человеческого организма) и микробиом (совокупность их генов)[1]. Один из крупнейших научных проектов Human Microbiome Project по изучению микроорганизмов и их функций показал, что генное разнообразие человеческого микробиома представляет собой по существу второй геном, который оказывает регулирующее влияние на собственные гены организма. Особенный интерес вызывает изучение взаимоформирования микробиоценоза ЖКТ и органов репродуктивной системы.
Цель статьи — провести анализ современных источников отечественной и зарубежной литературы, посвященных актуальным представлениям о взаимосвязи микробиоты органов репродуктивной системы и ЖКТ и гинекологических заболеваний, а также осложнений периода гестации.
ПОНЯТИЕ О МИКРОБИОТЕ И МИКРОБИОМЕ
Все микроорганизмы, то есть бактерии, археи, простейшие, грибы и вирусы, живущие в теле и на нем, составляют микробиоту человека. Коллективные геномы микроорганизмов называются микробиомами. Микробиом человека включает почти в 150 раз больше генов, чем сам геном человек.
Микробиота важна для нормального функционирования человеческого организма. Известным примером является необходимость микробиома кишечника для синтеза витаминов B12 и K, обеспечения целостности слизистой оболочки кишечника, предотвращения вторжения болезнетворных патогенов и созревания иммунной системы[2].
Следует отметить, что все количественное и качественное многообразие микроорганизмов в основном располагается в органах ЖКТ. На долю кишечной микрофлоры приходится около 70–80% всей микробиоты человеческого организма, что подчеркивает ее значимость в состоянии здоровья всех органов и систем.
Недавние исследования представляют убедительные доказательства связи между дисбиозом, т. е. нарушением микробиоты кишечника, и воспалительными заболеваниями ЖКТ, психоневрологическими заболеваниями, псориазом, артритом и некоторыми видами онкологических заболеваний (в первую очередь, раком толстого кишечника)[1, 3–5]. Это объясняется потенциальной иммунорегуляторной функцией микробиоты кишечника, имеющей большое значение в системном воспалительном клеточном ответе.
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ В РАЗВИТИИ ЭНДОМЕТРИОЗА
Одним из гинекологических заболеваний, патогенез и способы лечения которого до сих пор до конца не изучены, является эндометриоз, представляющий собой хроническое эстроген-зависимое состояние с развитием эндометриоидной железистой ткани и стромы вне полости матки. Считается, что от данного заболевание страдают около 10% женщин[6, 7].
Эктопические эндометриоидные очаги чаще всего присутствуют в малом тазу, но они могут обнаруживаться и в других областях, включая кишечник, диафрагму и плевральную полость; при этом в эктопических очагах развивается воспалительная реакция[8]. Эндометриоз может протекать как с наличием клинической симптоматики (дисменореи, хронической тазовой боли, диспареунии и/или бесплодия), так и бессимптомно.
В настоящее время большой популярностью пользуется теория заноса жизнеспособных клеток эндометрия при ретроградной менструации как причины и механизма развития данного заболевания [9]. Однако ретроградное попадание эндометриальных клеток в течение менструации в норме у многих женщин не позволяет рассматривать эту теорию как единственно возможную в рамках патогенеза эндометриоза.
Эпидемиологические данные предполагают генетическую предрасположенность, но многие исследования, проведенные на сегодняшний день, не смогли идентифицировать ни один ген или последовательность генов, которые ассоциированы с развитием эндометриоза [10, 11]. Предполагают, что иммунологические нарушения независимо или в сочетании с эпигенетическими изменениями могут играть свою роль в формировании заболевания [12].
Микробиота в кишечнике человека имеет большое значение для поддержания здоровья и при возникновении болезней. Микробиота кишечника взаимодействует с иммунной системой, способствуя созреванию иммунных клеток и нормальному развитию иммунных реакций. Поскольку считается, что аномальный воспалительный ответ и активация иммунных клеток в брюшной полости участвуют в патогенезе эндометриоза, предполагают, что существует связь между микробиотой и эндометриозом[13].
Проведенные исследования показывают, что дисбактериоз приводит к увеличению уровня эстрогена в крови[14]. Повышенные концентрации эстрогенов способны стимулировать рост эктопических очагов, а также усиливать воспалительную активность в них[15]. Таким образом, микробиота кишечника, участвующая в регуляции цикла эстрогенов, может быть связана с развитием эндометриоза.
Микробиота может принимать участие в патогенезе эндометриоза, влияя на эпигенетические, иммунологические и/или биохимические функции макроорганизма. Проведено сравнение микробиоты кишечника, влагалища и шейки матки у женщин с эндометриозом и без него. В ходе этого исследования обнаружены различия в составе микробиоты у пациенток. Установлено отсутствие определенного рода Atopobium в микробиоте влагалища и шейки матки, повышенное присутствие Gardnerella в микробиоте шейки матки и преобладание кишечной микробиоты Escherichia и Shigella в группе женщин с подтвержденным диагнозом эндометриоза[16].
Интерес вызывают и другие исследования, которые продемонстрировали роль Atopobium в качестве гинекологического патогена, который связан с развитием бактериального вагиноза (БВ), акушерской бактериемией и, возможно, с раком эндометрия[17–19].
В недавнем исследовании, сравнивающем микробиом матки у женщин с раком эндометрия и с доброкачественными заболеваниями, сообщается о наличии Atopobium vaginae у 14 из 15 женщин с раком эндометрия и только у 4 из 10 женщин с доброкачественными заболеваниями. Авторы предполагают, что Atopobium может способствовать инфицированию видами Porphyromonas, которые способны жить внутриклеточно и нарушать регуляторные функции клеток, в итоге приводя к злокачественной трансформации клеток[18]. Нельзя также исключать, что отсутствие Atopobium может быть связано с возникновением эндометриоза, который представляет собой доброкачественную гинекологическую патологию, развивающуюся через другой механизм.
Имеются данные, свидетельствующие о том, что инфекция нижних отделов половых путей является независимым фактором риска развития эндометриоза с ОШ = 2 (95%-ный ДИ: 1,91–2,12; p < 0,001) по сравнению с контрольной группой[20]. В другой работе отмечается, что при эндометриозе имеет место специфическая бактериальная колонизация, чаще Mollicutes (Mycoplasma spp. и Ureaplasma spp.), у 54% обследованных (против 33% без эндометриоза, р < 0,05). Показано, что Mycoplasma genitalium связана с более высокой продукцией ИФН-γ и ИЛ-1β, причем гены активации воспалительного ответа и презентация антигенов были активированы в эндометриоидной ткани женщин, полученной во время операции[21].
Из этого следует, что микробиом может стать полезным инструментом скрининга и/или диагностики эндометриоза, а также терапии. Необходимо отметить, что в данном исследовании у двух женщин с эндометриозом в кишечнике преобладали микроорганизмы рода Escherichia/Shigella, в то время как ни в одной из контрольных групп подобного состава не было. Этим пациенткам выполнили сегментарную резекцию толстой кишки в рамках хирургического лечения глубокого инфильтрирующего эндометриоза. Визуализация объема и глубины поражения тканей на дооперационном этапе часто затруднена, однако дальнейшие исследования, посвященные анализу микробиома кишечника, могут помочь в разработке дополнительного инструмента консультирования пациенток и прогнозирования резекции кишечника[16].
НАРУШЕНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ
Преждевременные роды — основная причина перинатальной заболеваемости и смертности в развивающихся и развитых странах. Частота преждевременных родов составляет от 12% до 13% в США, от 5% до 9% во многих других развитых странах, включая Японию; в России сохраняется тенденция к увеличению их частоты[22].
Спонтанные преждевременные роды рассматриваются как синдром, возникающий по нескольким причинам, включая внутриутробную инфекцию, системную воспалительную реакцию, стресс, неблагоприятные условия социально-экономической среды и чрезмерное растяжение матки[23]. Факторы риска в западных странах включают предыдущие преждевременные роды в анамнезе, принадлежность к негроидной расе, заболевания пародонта, низкий ИМТ матери, короткую шейку матки, применение стероидных лекарственных средств (при бронхиальной астме или коллагенозах), низкий уровень образования и плод мужского пола[24].
Хотя лечение антибиотиками может помочь при развитии БВ во время беременности, было обнаружено, что общий риск БВ у беременных существенно не снижается при назначении антибиотикотерапии[25].
До недавнего времени при использовании молекулярных методов ассоциация между преждевременными родами и кишечной микробиотой не была найдена, хотя доказана связь с изменением микробиоты влагалища в гестационном периоде. O. Koren и соавт. описали резкое ремоделирование микрофлоры кишечника во время беременности, которое было изучено с помощью геномного анализа на основе 16S ДНК[26]. Данные изменения кишечной микробиоты вызвали инсулинорезистентность во время беременности.
В другом исследовании с использованием анализа T-RFLP изучали микробиом в кале и выделениях из влагалища, чтобы определить различия микробиоты между тремя группами женщин: беременными, родившими доношенных детей без преждевременных родов; беременными, у которых были преждевременные роды, но родились почти доношенные дети; и женщинами, у которых в результате преждевременных родов родились недоношенные дети. Доказано, что микробиота кишечника у женщин с преждевременными родами и без них имеет существенные различия. Уровни Clostridium кластеров XVIII и IV, субкластера XIVa и Bacteroides в фекальной микробиоте у женщин с преждевременными родами значительно снижены.
Данное исследование включало женщин со срочными и преждевременными родами. В первой группе показатели таксономических единиц Clostridium кластера XVIII составили 2,12 ± 0,34, кластера IV — 0,52 ± 0,15, субкластера XIVa — 1,85 ± 0,75, Bacteroides — 0,84 ± 0,13; показатели в группе женщин с преждевременными родами Clostridium кластера XVIII составили 0,70 ± 0,35, кластера IV — 0,18 ± 0,18, субкластера XIVa — 0,33 ± 0,27, Bacteroides — 0,60 ± 0,27 (p = 0,015)[23].
Кроме того, более поздние исследования показали, что бактерии из ротовой полости наиболее часто обнаруживаются в околоплодных водах у пациенток с преждевременными родами. Таким образом, пародонтальные патогены и побочные продукты их жизнедеятельности способны достигать плаценты и распространяться по кровеносной системе плода, а также попадать в околоплодные воды[27].
Результаты этих исследований могут свидетельствовать о том, что оральная и/или кишечная, а не вагинальная микробиота способна индуцировать синтез и секрецию медиаторов воспаления, что, в свою очередь, вызывает преждевременные роды или дисбактериоз, а в результате делает матку и плацентарную ткань восприимчивыми к инфекции.
Установлено, что микроорганизмы рода Clostridium являются индукторами CD4+, CD25+, Foxp3+ и регуляторных T-клеток (Tр); также показано, что Bacteroides fragilis активируют Tр-клетки у мышей[25]. Высказано предположение, что полисахарид A, продуцируемый B. fragilis, усиливает супрессорную активность регуляторных лимфоцитов.
Баланс между полезными и потенциально опасными видами в комменсальном микробном сообществе часто связывают с развитием воспалительных заболеваний кишечника[19]. При этом кишечные Tр-клетки играют ключевую роль в регуляции воспаления за счет продукции ИЛ-10 и других медиаторов воспаления[24, 28, 29]. Преждевременные роды можно рассматривать как воспаление, вызванное неверным соотношением компонентов нормального бактериального сообщества.
Уменьшенное содержания Clostridium в кишечнике не может обеспечить активацию адекватного объема Tр-клеток, что приводит к повышенной восприимчивости к воспалению. Снижение объема и функции Тр-клеток в периферической крови также зарегистрировано при преждевременных родах[29–31], однако уровни кишечных Tр-клеток в данных работах не исследовались.
Необходимы дальнейшие наблюдения для установления взаимосвязи между кишечной микробиотой и содержанием периферических и кишечных Tр-клеток. Изучение кишечной микрофлоры во время беременности может предоставить важные сведения о взаимосвязи между колебаниями количественного и качественного состава микробных сообществ и риском развития неблагоприятных исходов гестации, таких как преждевременные роды.
Интерес вызывает исследование, показывающее снижение риска спонтанных преждевременных родов и преэклампсии при употреблении достаточного количества пробиотической пищи[32, 33].
ВЗАИМОФОРМИРОВАНИЕ КИШЕЧНОЙ И ВЛАГАЛИЩНОЙ МИКРОФЛОРЫ
Взаимосвязь кишечной и вагинальной микрофлоры не вызывает сомнений. Вместе с тем вагинальная микрофлора выполняет целый ряд функций как в норме, так и при развитии патологических процессов, в первую очередь речь идет об иммунорегуляторных возможностях микробиоты[34]. Установлено, что на количественный и качественный состав микрофлоры урогенитального тракта у женщин оказывают влияние дисбактериоз кишечника, инфекционно-воспалительные заболевания желудка и кишечника, а также пероральный прием антибиотиков.
Уменьшение количества лактобацилл и бифидобактерий снижает резистентные способности и увеличивает восприимчивость к действию условно-патогенных и болезнетворных микроорганизмов, содержание которых повышается в 1000 раз и более.
Показано, что увеличение уровней условно-патогенных микроорганизмов (85%) и снижение количества бифидо- и лактобактерий (менее 70%) в кишечнике ассоциированы с повышением содержания условно-патогенных микроорганизмов в вагинальном биоптате у пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов половой системы[35]. Это связано с тем, что сапрофиты и условно-патогенная микрофлора способны проникать в репродуктивные органы женщины при увеличении проницаемости слизистой оболочки кишечной стенки, а также в сосудистую сеть, что может наблюдаться, например, на фоне антибиотикотерапии[34].
На основании полученных данных, такие облигатные анаэробы, как Fusobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Peptostreptococcus и прочие, обитающие в основном в ЖКТ, сейчас рассматриваются как главные патогены, вызывающие воспалительные реакции в органах репродуктивной системы женщины, а также участники коинфицирования на фоне существующего инфекционно-воспалительного процесса[36].
ДИСБАЛАНС ВЛАГАЛИЩНОЙ И КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
Нарушение баланса кишечного и влагалищного микробиоценоза, сопровождающееся изменением компонентов нормальной микрофлоры, способно стать причиной рака шейки матки[34, 36]. Показано, что при развитии воспалительного процесса в органах репродуктивной системы любой этиологии наблюдается рост числа патогенных и условно-патогенных микроорганизмов[37, 38]. Более чем в половине случаев воспаление слизистой оболочки влагалища обусловлено действием микроорганизмов, которые, в свою очередь, тесно связаны с миробиотой ротоглотки и кишечника[34]. Установлено, что у пациенток с БВ наблюдается снижение уровней лактобацилл не только во влагалище, но и в ЖКТ.
Таким образом, необходимо рассмотреть возможность широкого применения пре- и пробиотиков в рамках терапии БВ, что позволит скорректировать нарушения микробиоты ЖКТ.
У женщин с неспицефическим вульвовагинитом обнаружено высокое содержание кишечной микрофлоры (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii и др.) в области вульвы и слизистой оболочки влагалища, что вызвано инфекционно-воспалительными заболеваниями ЖКТ, анатомической близостью, физиологическими особенностями, а также несоблюдением личной гигиены.
Увеличение колонизации условно-патогенными микроорганизмами родов Staphylococcus и Streptococcus в несколько раз повышает вероятность острых ВЗОМТ, что может стать причиной различных акушерских осложнений: хориоамнионита, интраамниальной инфекции, острого эндометрита в послеродовом периоде с хронизацией процесса, а также гибели матери и плода[37].
У таких женщин в 9–12 раз чаще регистрируется внематочная беременность, которая требует хирургического вмешательства, возникает хронический болевой синдром, снижающий качество жизни пациенток, в 5–6 раз чаще развивается хроническое воспаление эндометрия, а также в 7–9 раз выше частота гистерэктомии[36]. Главная причина ВЗОМТ — нарушение микробиоциноза влагалища. Доказано, что основной путь инфицирования матки и ее придатков — восходящий (особенно если этиологическими факторами являются Staphylococcus spp. и Streptococcus spp.). Это подчеркивает необходимость восстановления микрофлоры влагалища и пищеварительного тракта. Предрасполагающими факторами становятся снижение местного и системного иммунного ответа и нарушение функционирования эндокринной системы[34].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исходя из всего вышеизложенного можно сделать вывод о том, что нарушение качественного и количественного состава микробиоты пищеварительного тракта ведет к изменению урогенитального микробиоценоза. Изменения состава микрофлоры у женщин с эндометриозом характеризуются отсутствием микроорганизмов рода Atopobium в микробиоте влагалища и шейки матки, повышением количества Gardnerella в микробиоте шейки матки и преобладанием кишечной микробиоты Escherichia и Shigella.
Нарушение микробиоценоза у женщин во время беременности, которая завершилась преждевременными родами, заключается в снижении уровней Clostridium кластеров XVIII и IV, субкластера XIVa и Bacteroides в фекальной микробиоте.
У женщин с неспецифическим вульвовагинитом обнаружено высокое содержание кишечной микрофлоры (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii и др.) в области вульвы и слизистой оболочки влагалища.
Таким образом, следует рассмотреть восстановление микробиоценоза пищеварительного тракта и органов репродуктивной системы как один из компонентов терапии различных гинекологических заболеваний, а также акушерских осложнений.
Поступила: 02.12.2020
Принята к публикации: 12.01.2021
