Менопаузальная гормональная терапия в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19

Тяжелые осложнения и высокая смертность от коронавирусного заболевания COVID-19 являются результатом массивного генерализованного иммунологического ответа, цитокинового «шторма» с последующей воспалительной инфильтрацией легких и развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Частота тяжелых исходов COVID-19 у женщин во всем мире значительно ниже, чем у мужчин. Это позволяет предположить наличие определенных защитных механизмов женского организма, которые, возможно, потенцируют терапевтический эффект со снижением заболеваемости и смертности от COVID-19[1].

С начала XXI века две предыдущие вспышки зоонозного β-коронавируса также продемонстрировали низкую заболеваемость и смертность среди женщин. Первая вспышка SARS-CoV зафиксирована в 2002 году в провинции Китая Гуандун. Из 1755 госпитализированных пациентов летальность среди женщин составила 13%, среди мужчин — 22%[2]. Во время эпидемии коронавируса в Саудовской Аравии в 2012 году летальность среди женщин была 23%, среди мужчин — 52%[3]. В настоящее время в Китае, Европе, США смертность женщин от COVID-19 стабильно ниже, чем мужчин¹[4–6].

Международный консорциум по тяжелым респираторным инфекциям (International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium) в проспективном наблюдательном исследовании с участием более 17 000 пациенток Соединенного Королевства сообщил, что женская смертность была на 20% ниже, чем мужская[7].

Однако пожилой возраст ассоциирован с высоким риском смерти у представителей обоих полов[8]. Возникает вопрос: какие биологические факторы или механизмы влияют на последствия COVID-19?

Гендерные различия в течении аутоиммунных заболеваний легли в основу изучения воздействия половых стероидов на иммунный ответ. У женщин отмечается высокая реактивность как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунитета. Разница в гормональном статусе у мужчин и женщин в течение жизни способствует развитию иммунологического диморфизма и формированию различных фенотипов заболеваний, когда аутоиммунные болезни чаще встречаются у женщин, а онкологические — у мужчин[9, 10].

Иммунная система не функционирует изолированно. Система цитокинов, гормонов и нейротрансмиттеров интегрирует иммунную, нервную и эндокринную системы за счет наличия общих рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток[11]. Влияние половых стероидов на иммунологический статус осуществляется разными путями. Липофильные свойства половых стероидов облегчают их проникновение через клеточную мембрану и взаимодействие с ядерными рецепторами, обеспечивая геномные эффекты. Негеномные эффекты основаны на взаимодействии стероидных гормонов с мембранными рецепторами на поверхности иммуноцитов[12].

В разных исследованиях обнаружена экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) на поверхности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, дендритных клеток и моноцитов[13, 14] человека. Влияние эстрогенов на врожденный иммунитет основано на подавлении продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α моноцитами и макрофагами (главными участниками цитокинового «шторма» при COVID-19), ингибировании продукции хемокинов и предотвращении миграции иммуноцитов в область воспаления. Эстрогены также стимулируют выработку антител В-клетками[15].

При анализе рецепторного статуса моноцитов, нейтрофилов, NK-клеток, дендритных клеток и Т-супрессоров не подтверждена экспрессия рецепторов андрогенов данными иммуноцитами[16, 17]. Тестостерон оказывает преимущественно иммуносупрессивное действие, подавляя ответ естественных киллеров (NK), синтез ФНО-α, увеличивая при этом выработку противовоспалительного ИЛ-10[18]. Дигидротестостерон снижает синтез ряда иммуноглобулинов/цитокинов, а также уменьшает интенсивность пролиферации лимфоцитов[19]. Прогестерон — еще один важный иммуномодулирующий и противовоспалительный гормон, рецепторы которого экспрессируются в большинстве клеток иммунной системы, включая эпителиальные клетки, макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, тучные клетки и эозинофилы[20]. Прогестерон также может передавать сигналы через глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы, подавляя при этом выработку провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками[20].

В последнее время широко обсуждается роль микробиоты кишечника в становлении локального и системного иммунологического ответа. Более низкая численность Prevotella и Bacteroides у женщин, чем у мужчин, дополнительно поддерживает гипотезу половых различий в микробиоте[21]. Половые стероиды способны модулировать микробиоту и конечный иммунный ответ посредством связывания вторичных метаболитов комменсалов с ER и PPAR иммунных клеток (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором), которые дифференцированно экспрессируются у лиц обоих полов[22, 23].

Геном человека опосредует гендерные особенности иммунологических реакций. У женщин две копии Х-хромосомы. Часть генов Х-хромосомы ответственны за регуляцию иммунных функций и активность компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). По мнению некоторых исследователей, «двойной контроль» работы иммунной системы и РААС в определенной степени нивелирует влияние вируса SARS-CoV2[24–26]. Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС I, II типа) представляет антигены патогенов и способствует развитию иммунного ответа. Тестостерон снижает экспрессию ГКГС II на дендритных клетках, в то время как эстроген проявляет противоположные свойства[27].

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЦИТОКИНОВЫЙ «ШТОРМ» И ЭСТРОГЕНЫ

Тяжелые исходы COVID-19 связаны с высокой степенью реактивности врожденного иммунитета, которая включает в себя гиперцитокинемию и массивную миграцию иммуноцитов в клетки легких. Пациенты погибают не от повреждений, вызванных репликацией вируса, а от последствий цитокинового «шторма» — острого дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности [28–30].

При изучении патогенетических механизмов развития коронавирусного заболевания ряд ученых проанализировали эффекты РААС. Данная гормональная система отвечает за регуляцию кровяного давления и объем сосудистого русла. Коронавирус является лигандом для рецептора ангиотензина и при соединении с последним способствует увеличению синтеза АПФ 2-го типа (АПФ2)[24]. Некоторые исследования были направлены на изучение механизма связывания SARS-CoV2 с человеческим АПФ2[31, 32].

АПФ2 представляет собой мембранную аминопептидазу, которая экспрессируется в разных тканях, включая сердце, кишечник, почки, легкие, лимфатические узлы и яичники[33]. В легких АПФ2 экспрессируется в альвеолярном эпителии. Существует несколько вариантов АПФ2 (растворимый и мембраносвязанный), уровень экспрессии которых характеризуется гендерными различиями. Ген АПФ2 кодируется Х-хромосомой.

Считается, что АПФ2 может блокировать белковые шипы коронавируса (приспособления, с помощью которых вирус образует взаимосвязь с мембранными рецепторами клеток хозяина) и тем самым замедлять прогрессирование COVID-19. Влияние различных соотношений растворимой и мембраносвязанной формы АПФ2 на патогенез COVID-19 предстоит выяснить в последующих исследованиях[34].

Вирус SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2 и трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2) для проникновения в клетку[35]. По мнению исследователей, АПФ2 и сериновая протеаза имеют решающее значение в способности SARS-CoV-2 проявлять свои вирулентные свойства.

В 2020 году представлены результаты исследования, направленного на определение вовлеченности 17β-эстрадиола в регуляцию экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 в нормальных клетках бронхиального эпителия человека. Клетки бронхиального эпителия при культивировании с эстрадиолом демонстрировали низкую экспрессию матричной РНК АПФ2 без влияния на синтез TMPRSS2. Действие АПФ2 на репликацию вируса и тяжесть заболевания носило дозозависимый характер[36].

Ангиотензиноген относится к числу белков острой фазы. Повышение его уровня при инфицировании коронавирусом обусловливает участие РААС и ангиотензиногена в развитии иммунологического ответа. Как синтетические, так и биоидентичные эстрогены способны увеличивать уровень ангиотензина в печени в 3,5 раза, обеспечивая гормонозависимую регуляцию функции эндотелия сосудов и иммунной системы[36].

В основе негеномных сосудистых эффектов эстрогенов лежит их взаимодействие с мембранными рецепторами эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Эстрогены препятствуют вазоконстрикции за счет стимуляции синтеза оксида азота и снижения уровня внутриклеточного кальция в гладкомышечных клетках сосудов. Экспериментально установлена чувствительность ER к компонентам РААС, вовлеченных в развитие воспалительной реакции и атеросклероза[37, 38].

Считается, что эстрогены способствуют мобилизации перехода незрелых эндотелиоцитов в пролиферирующий пул и снижению скорости апоптоза эндотелиоцитов [39]. Наряду с этим эстрогены оказывают противовоспалительное влияние на эндотелий за счет торможения хемотаксиса лейкоцитов и образования активных форм кислорода при активации РААС.

Дефицит эстрогенов сопровождается увеличением уровня ренина и экспрессии рецептора к ангиотензину 1 с последующей вазоконстрикцией и провоспалительным цитокиновым сдвигом. Использование экзогенных эстрогенов нивелирует данные эффекты через негеномные пути [40].

Терапия эстрогенами, приводящая к их концентрации в сыворотке крови, эквивалентной таковой при овуляции или беременности, сопровождается проявлением иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств[20]. На культуре клеток легких мышей после овариэктомии при добавлении бактериального липополисахарида была имитирована модель воспаления с высокой степенью инфильтрации клеток ИЛ-6, ИЛ-1β и ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии 1). При добавлении эстрадиола воспалительная инфильтрация регрессировала[41]. На культуре назального эпителия человека эстрогены снижали репликацию вирусов SARS-CoV2 и SARS-CoV[42]. На модели мышей, инфицированных

SARS-CoV, эстрогены способствовали уменьшению интенсивности цитокинового «шторма», подавлению репликации вируса SARS-CoV и его цитопатических эффектов[43].

Большинство исследований, оценивающих эффект менопаузальной гормональной терапии (МГТ) (монотерапии эстрогенами или комбинации с прогестинами), продемонстрировали подавление продукции таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6, мононуклеарными клетками периферической крови ex vivo или in vivo в сыворотке женщин, получавших МГТ[44]. В исследовании V.R. Porter и соавт. парентеральная и пероральная терапия эстрогенами с/без прогестина способствовала увеличению числа B-клеток CD19+ популяции и их активности[45].

Таким образом, эстрогены и, в меньшей степени, прогестерон модулируют высвобождение цитокинов, пролиферацию, дифференцировку и созревание различных иммуноцитов. В одной из работ использование антиэстрогенов (тамоксифена, торемифена) сопровождалось нарушением дифференцировки и созревания дендритных клеток[46].

В 2018 году опубликованы результаты отечественного исследования, направленного на определение влияния различных доз МГТ (17β-эстрадиол/дидрогестерон в соотношениях 0,5/2,5; 1/10; 2/10) на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в биологических жидкостях пациенток с СД 2 типа и хронической обструктивной болезнью легких в период менопаузы. При использовании МГТ c дидрогестероном в режиме 2/10 отмечалось максимальное уменьшение концентраций ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ в бронхоальвеолярной жидкости и сыворотке крови по сравнению с таковым при других режимах МГТ с дидрогестероном.

Исходно сниженные уровни IgM, IgG, IgA повышались при использовании всех режимов МГТ с дидрогестероном. Кроме того, показатели углеводного обмена на фоне МГТ с дидрогестероном достигли целевых значений[47].

По мнению ряда исследователей, МГТ может стать частью терапевтической стратегии, направленной на восстановление иммунологической толерантности и купирование цитокинового «шторма» при коронавирусной инфекции[48].

ДОПУСТИМОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ ПАНДЕМИИ COVID-19

В 2020 году опубликованы рекомендации, разработанные на основе консенсуса клинических экспертов и одобренные Британским обществом по менопаузе (British Menopause Society, BMS), с пометкой: «Данное решение не исключает принятия индивидуального решения в любой клинической ситуации». В ответ на медицинские ограничения, связанные с COVID-19, в марте 2020 года эксперты сообществ BMS, The Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare и Royal College of Obstetricians and Gynaecologists одобрили проведение виртуальных консультаций практикующими врачами с целью поддержки женщин при проведении МГТ.

В рекомендациях представлены опросники, позволяющие решить вопрос о допустимости начала или пролонгирования МГТ у пациенток при удаленном консультировании

(www.pcwhf.co.uk). BMS и American College of Obstetricians and Gynecologists считают важным продолжать рутинное назначение МГТ пациенткам, не имеющим противопоказаний, с учетом всех потенциальных эффектов МГТ². Данный документ также содержит список альтернативных МГТ-препаратов, доступ к которому можно получить, пройдя по ссылке: https://thebms.org.uk/wp-content/uploads/2019/11/HRT-alternatives-04.11.2019.pdf.

Рекомендация о воздержании от использования МГТ/КОК пациенток, инфицированных COVID-19, может показаться разумной. Основной причиной отказа может быть прокоагулянтная активность экзогенных пероральных эстрогенов. У пациентов с COVID-19 повышенная коагуляция является следствием массивной эндотелиальной дисфункции и активации внешнего пути свертывания крови. В данной ситуации не учитывается факт защитного влияния эстрогенов на эндотелий сосудов и участие в клеточном/гуморальном иммунитете.

Однако различия в форме выпуска, дозировке и продолжительности гормональной терапии (ГТ) могут влиять на риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Так, в исследовании М. Piróg и соавт. сравнивалось с контролем влияние средства ГТ в стандартной дозе (1 мг 17β-эстрадиола/5 мг дидрогестерона) и ультранизкодозированной ГТ (0,5 мг 17β-эстрадиола/2,5 мг дидрогестерона) на фибринолиз и коагуляцию. До и через 24 недели ГТ оценивались следующие показатели: фибринолитическая активность плазмы (ФАП), содержание активаторов и ингибиторов фибринолиза, образование тромбина, эндогенный тромбиновый потенциал, нормализованный показатель чувствительности к активированному протеину C и активность фактора (F) VIII.

Известно, что снижение фибринолитической активности способствует развитию тромботических осложнений. У женщин с ВТЭ отмечается повышение активности PAI-1, основного ингибитора фибринолиза и главного фактора ФАП. В противоположность стандартной ультранизкодозированная ГТ может усиливать фибринолиз за счет снижения уровня PAI-1, причем это изменение происходило без изменения образования тромбина, что свидетельствует о преимуществах в отношении риска тромбоэмболических явлений[49].

Исходя из этого Совет Итальянского общества по контрацепции (Italian Society for Contraception) предложил нижеследующие рекомендации.

1. Применение МГТ или гормональных контрацептивов[50] следует продолжать, если у женщины наблюдается бессимптомное или легкое течение заболевания.
2. В ситуации прогрессирования заболевания от легкой степени к более тяжелой форме клиницисты должны учесть сопоставимость использования низкомолекулярных гепаринов, антиагрегантов, противовоспалительных средств и иммуномодуляторов[51].
3. Можно рассмотреть возможность перехода с пероральных эстрогенов на парентеральные формы выпуска, но это не обязательно.
4. Для начала или возобновления МГТ, вероятно, будет целесообразно использовать парентеральные формы эстрогенов.
5. В ситуации прекращения МГТ следует помнить о вероятности развития аномальных маточных кровотечений (АМК)[52]. vПри тяжелом течении коронавирусной инфекции необходимо отменить любую МГТ до полного выздоровления и восстановления мобильности³[53, 54].

Дополнительно BMS предлагает рассмотреть следующие рекомендации по МГТ⁴.

1. Эквивалентность доз эстрогенов при различных формах выпуска: гель Е2 0,1% — 1,5 мг = пластырь 50 мкг = Е2 перорально 2 мг.
2. При дефиците эстрогенов необходимо рассмотреть все возможные варианты, доступные в данной клинической ситуации. Пероральная МГТ, содержащая эстрадиол с дидрогестероном, является оптимальной альтернативой и удобным вариантом для женщин без дополнительных факторов риска ВТЭ.
3. При назначении МГТ нужно учитывать ограниченные возможности проведения гистероскопии в случае АМК. Необходимо исключить беременность, ИППП, патологию шейки матки. При наличии внутриматочной спирали следует добавить прогестин или перейти на его циклический режим использования. При циклической МГТ необходимо увеличить дозу или продолжительность использования прогестина, заменить прогестин, при непрерывной комбинированной МГТ — увеличить дозу или заменить прогестин, при АМК > 6 месяцев — решить вопрос об обследовании (например, УЗИ органов малого таза и биопсии эндометрия) или произвести гистероскопию.
4. Рекомендации относительно преимуществ и рисков МГТ:
   • при умеренном риске ВТЭ возможно назначение парентеральных эстрогенов;
   • рак молочной железы (РМЖ) также может быть рассмотрен в качестве фактора риска при использовании МГТ; показано, что употребление алкоголя и ожирение ассоциированы с более высоким риском, чем МГТ; наблюдательные исследования выявили, что применение комбинации эстрадиола и дидрогестерона (например, Фемостона и Фемостона конти) сопровождается меньшим риском РМЖ и ВТЭ по сравнению с таковым при приеме других препаратов, поэтому ее следует рассматривать как подходящую альтернативу;
   • преимущества МГТ для костей особенно важны для женщин с повышенным риском остеопороза (преждевременной недостаточностью яичников).
5. Женщинам, принимающим левотироксин, при наличии СД у пациенток с умеренным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) предпочтительно назначать эстрогены парентерально. При СД и низком риске ССЗ можно рекомендовать пероральную МГТ.
6. Возможно рассмотреть левоноргестрел-содержащую внутриматочную спираль как компонент МГТ.
7. Вагинальный эстроген имеет минимальную системную абсорбцию и является оптимальной формой лечения генитоуринарного менопаузального синдрома.

Таким образом, в условиях пандемии COVID-19 возможно использование как парентеральных, так и пероральных форм препаратов МГТ. Состав и доза МГТ имеют большое значение. К метаболически нейтральным гестагенам относят дидрогестерон, который не подавляет благоприятные эффекты эстрогенов, минимально влияет на тромбоэмболические риски и риски РМЖ по сравнению с другими гестагенами (Фемостон 1, Фемостон 2, Фемостон конти, Фемостон мини)⁵. Ультранизкодозированная МГТ (Фемостон мини) усиливает процессы фибринолиза, что дает преимущества в снижении риска тромбоэмболических явлений[49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пандемия SARS-CoV-2 ограничивает возможности быстрой разработки новых эффективных лекарственных средств. Патогенетические особенности влияния коронавируса SARS-CoV-2 и специфическое воздействие менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на систему гемостаза требуют тщательной оценки рисков продолжения использования МГТ. Однако следует учесть то, что эстрогены являются «ключевым игроком» в формировании иммунологического ответа и оказывают многогранное защитное влияние на эндотелий сосудов. Поэтому, по мнению экспертов, перепрофилирование существующих и одобренных к использованию препаратов, по которым имеется подробная информация относительно их фармакологического действия/потенциальной безопасности, позволяет оптимизировать терапевтические подходы к лечению коронавирусной инфекции.

Преимущество МГТ основано на многолетнем опыте клинических испытаний. В связи с этим, по мнению экспертов, МГТ должна проводиться в рутинном порядке с учетом возможных осложнений, ассоциированных с коронавирусной инфекцией.

Поступила: 25.01.2021
Принята к публикации: 25.02.2021

_________

¹ COVID-19 National Emergency Response Center, Epidemiology and Case Management Team, Korea Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease-19: the first 7755 cases in the Republic of Korea. Osong Public Health Res. Perspect. 2020; 11(2): 85–90. DOI: 10.24171/j.phrp.2020.11.2.05

² Joint BMS/RCOG/RCGP/FSRH framework for restoration of menopause services in response to COVID-19. URL: https://thebms.org.uk/wp-content/uploads/2020/06/Framework-for-restoration-of-menopause-services-202... (дата обращения — 15.01.2021).

³ Там же.

⁴ How to manage HRT provision without face to face consultations during COVID-19 healthcare restrictions. URL: https://pcwhf.co.uk/wp-content/uploads/2020/05/PCWHF-Menopause-Management-remote-consultation-tool_V... (дата обращения — 15.01.2021).

⁵ The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017; 24(7): 728–53. DOI: 10.1097/GME.0000000000000921