В последние десятилетия во всем мире отмечается тенденция к увеличению средней продолжительности жизни, что сопровождается неуклонным постарением населения, прежде всего женского[5, 9]. По данным Росстата, доля лиц старше трудоспособного возраста в общей структуре населения страны к началу 2014 г. достигла 23,1%, средний возраст мужчин составил 36,64 года, а средний возраст женщин — 41,73 года. При этом еще в 2010 г. россиянки были на полгода моложе (41,1 года)[11]. С учетом сложившихся как в России, так и в большинстве стран мира стойких негативных демографических тенденций это объясняет глобальный интерес медицинской науки к феномену женского репродуктивного старения[5, 22].
Старение женского организма — длительный и весьма разнородный процесс, который по-особому протекает у различных индивидуумов, но в то же время имеет ряд общих принципиальных характеристик, выявленных в ходе крупных когортных проспективных исследований здоровья женщин среднего возраста (35–60 лет), проведенных в последние 10 лет. Эти характеристики в 2011 г. были обобщены группой экспертов, усовершенствовавших критерии этапов репродуктивного старения женщин STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop), опубликованные в 2001 г., и предложивших шкалу STRAW+10 (десять лет спустя)[22].
Ключевым моментом новых положений послужил факт, что основным признаком, позволяющим разграничить периоды жизни женщины, ассоциированные с «этапами репродуктивного старения», является характер менструального цикла. Его типичные нарушения с последующим полным прекращением менструаций (аменорея в течение года — менопауза) позволяют выделить у женщин среднего возраста период менопаузального перехода, перименопаузу, раннюю постменопаузу и позднюю постменопаузу, впоследствии переходящую в старость. В STRAW+10 были упрощены критерии для ранней и поздней стадий переходного периода, основанные на оценке менструальных кровотечений; внесены корректирующие изменения в критерии для позднего этапа репродуктивного периода (стадия –3), а также для ранней постменопаузы (стадия +1); представлена информация о продолжительности поздней переходной стадии (стадия –1) и ранней постменопаузы (стадия +1), которую теперь разделяют на три фазы (+1a, +1b и +1c). Термин «перименопауза» остается правомочным, этот период начинается на стадии –2 и завершается через 12 месяцев с момента последней менструации, однако ранняя постменопауза, согласно критериям STRAW+10, продолжается в течение 6–8 лет[22].
Изменения, развивающиеся в организме женщины на фоне прогрессирующего дефицита эстрогенов в связи с генетически детерминированным процессом выключения функции репродуктивной системы, объединяют в понятие «менопаузальный синдром». Цель практического врача в контексте менопаузального синдрома — предупреждение и лечение заболеваний, сохранение и укрепление здоровья женщин среднего возраста, в том числе устранение симптомов менопаузальных расстройств, снижение риска болезней, ассоциированных с наступлением старости[5, 14].
Основной лечебно-профилактической технологией, имеющей патогенетическую направленность, служит менопаузальная гормонотерапия — предмет споров и опасений гормонофобов[5, 9, 13].
Различные проявления менопаузального синдрома (раздел МКБ-10: N95 — «Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде») в случае наступления естественной менопаузы имеют определенную закономерность: вначале, как правило в период менопаузального перехода, возникают ранневременные расстройства (обусловленные утратой обратной связи за счет снижения продукции эстрадиола яичниками), затем, как правило в период ранней постменопаузы, — средневременные расстройства (следствие утраты влияния эстриола). В большинстве клинических ситуаций можно купировать эти симптомы и даже на определенное время предупредить их прогрессирование, суть которого состоит в развитии со временем необратимых органических изменений в органах-мишенях, их «износе» на фоне существования без привычной поддержки эстрогенов — универсального фактора биологической пролиферации. Эти изменения — субстрат поздневременных нарушений, появление которых знаменует начало конца бесперебойного функционирования репродуктивно значимых органов и систем: ЦНС (нарушения когнитивной функции, памяти, болезнь Альцгеймера), сердечно-сосудистой (ИБС, атеросклероз, гипертензия, метаболический синдром) и костно-мышечной (остеопороз, остеоартроз) систем, слизистых оболочек[5, 12] (для мочевыделительной системы и половых путей предложены термины «урогенитальный синдром менопаузы», «генитоуринарный синдром»)[13].
Вместе с тем у конкретной пациентки не обязательны все проявления — иногда это какой-то один синдром, иногда несколько; последовательность появления симптомов и их интенсивность также могут варьировать, особенно в случае искусственной менопаузы, когда шкалой STRAW пользоваться затруднительно ввиду невозможности оценить характер менструального цикла[22].
Наиболее распространенным проявлением климактерического синдрома являются «горячие приливы» (hot flashes) — приступообразно возникающий симптомокомплекс, в основе которого лежит дисфункция высшей вегетативной регуляции с развитием кардиоваскулярных, респираторных и температурных сдвигов[5, 13, 23]. Клинически значимые приливы наблюдаются у 75% женщин климактерического возраста, причем у 25% они не прекращаются на протяжении всей ранней постменопаузы. Порой приливы настолько выраженны, что резко снижают качество жизни[13, 14]. Особую остроту проблеме придают ситуации, когда в силу ряда причин женщина не может или отказывается использовать классическую терапию эстрогенсодержащими препаратами, эффективность которых в настоящее время безоговорочно доказана, а прием ограничен четко определенными относительными или абсолютными противопоказаниями. На долю таких страдалиц остаются немедикаментозная терапия (коррекция рациона, психотерапия, физиолечение, рефлексотерапия) либо медикаментозная негормональная терапия и/или симптоматическое лечение (тофизопам, клонидин, метаболические и гомеопатические средства), посиндромная терапия (направленная на коррекцию метаболического, остеопенического, астенического синдромов, депрессии). Промежуточную нишу между медикаментозной негормональной терапией и классической менопаузальной гормонотерапией традиционно занимают фитоэстрогены (ФЭ), обладающие активностью по отношению к эстрогеновым рецепторам органов-мишеней[5, 7, 8].
Цель обзора: обобщение существующей доказательной базы терапевтической эффективности и безопасности ФЭ при их использовании для коррекции менопаузальных расстройств.
К основным классам ФЭ относят:
- изофлавоны (генистеин, дайдзеин, биоханин, формононетин), которые содержатся в соевых бобах и клевере. Они наиболее близки по структуре и оказываемому действию к эстрогенам (особенно генистеин и дайдзеин);
- лигнаны (энтеролактон, энтеродиол) — содержатся в зерновых и овощах, частично в масличных;
- куместаны (куместрол) — содержатся в клевере и люцерне[6, 25].
В течение длительного периода мнение об эффективности ФЭ оставалось разноречивым, что неоднократно подчеркивалось в международных консенсусах по менопаузе[13, 14]. Существовавшие до недавнего времени представления о низкой — сопоставимой с плацебо (33–38%) — эффективности фитогормонов, применяемых для коррекции климактерических расстройств, были сформированы на основе довольно многочисленных клинических исследований разного уровня доказательности, выполненных с использованием лекарственных препаратов и биологически активных добавок, технология изготовления которых оставляла желать лучшего[6, 8]. Вместе с тем уже в прошлом десятилетии были подтверждены такие эффекты ФЭ, как коррекция вазомоторных расстройств, терапия проявлений урогенитального синдрома менопаузы, ангиопротективное и антиатерогенное действие, благоприятное влияние на липидный спектр крови и костный метаболизм[3, 21, 35]. Исследования последних лет позволили некоторым препаратам получить доказательную базу и в отношении эффективности и безопасности лечения широкого спектра менопаузальных расстройств.
Приливы. В 2013 г. в 12-м выпуске Кокрановской библиотеки были опубликованы результаты систематического обзора, включавшего 43 рандомизированных контролируемых исследования продолжительностью не менее 12 недель, посвященных использованию ФЭ для лечения менопаузальных вазомоторных расстройств. В этих исследованиях приняли участие 4084 женщины с приливами в менопаузе, перименопаузе или постменопаузе. Не было получено убедительных данных о снижении любыми ФЭ частоты и тяжести приливов. Вместе с тем в рамках мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было доказано влияние синтетического генистеина на частоту приливов (частота приливов в сутки снизилась вдвое, в среднем с 9,4 до 4,7, в то время как на фоне приема плацебо — лишь на 28,3%, с 9,9 до 7,1)[18]. Авторы систематического обзора отметили терапевтическую эффективность генистеина в дозах 30 мг/сут и выше в отношении снижения частоты приливов и не исключили наличия у него дозозависимого эффекта в плане влияния на их тяжесть[25]. Интересна информационная составляющая обзора, объясняющая причину низкой терапевтической эффективности многих ФЭ. Будучи по строению гликозидами, молекулы связываются с глюкозой в кишечнике при активном участии кишечной микробиоты и в результате становятся неактивными. Однако технологический прорыв, обеспечивший гарантированное качество сырья и высокую степень очистки синтетического генистеина, позволил получить агликолевую форму, благодаря чему молекула генистеина остается активной в результате метаболизма в кишечнике. В России агликолевый генистеин содержится в Менориле (30 мг в одной капсуле с режимом дозирования 1–3 раза в день).
Согласно метаанализу, проведенному K. Taku и соавт. (2012), назначение изофлавонов (в среднем 54 мг) на срок от 6 недель до 12 месяцев значимо снижает частоту приливов по сравнению с плацебо. Эффективными оказались дозы генистеина 18,8 мг и более (они в 2 раза более действенны, чем меньшие дозы)[33].
Результатам исследований с высоким уровнем доказательности не противоречат данные отечественного многоцентрового клинического исследования, в которое были включены 23 женщины с климактерическим синдромом различной степени тяжести, средний исходный показатель модифицированного менопаузального индекса (ММИ) составил 37,39 ± 0,99, средний индекс вегетативных расстройств — 41,39 ± 2,13[4]. Все пациентки принимали синтетический активный генистеин (Менорил) в суточной дозе 60 мг в течение 6 месяцев. Установлена его высокая эффективность в коррекции менопаузальных расстройств легкой и средней степени тяжести: через 6 месяцев терапии было получено значимое снижение ММИ до 6,96 ± 0,67 (р < 0,005). Одновременно были отмечены снижение среднего индекса вегетативных расстройств до 9,65 ± 0,47 (р < 0,005) и положительная динамика самочувствия пациенток по данным анкеты MOS SF-36.
Дозозависимый эффект изофлавонов отметили также исследователи группы S. L. Crawford и соавт. (2013). По их данным, наилучшие результаты были достигнуты у женщин, получавших самые высокие дозы препарата (100–200 мг) и наиболее часто (2–3 раза в день), причем, хотя в этом исследовании были задействованы препараты разных производителей, результаты оказались идентичными[16]. Тем не менее одно из последних исследований китайских ученых не выявило значимого улучшения в отношении менопаузальных симптомов при назначении 40 г соевой муки, 40 г обезжиренного молока и 63 мг чистого дайдзеина или 40 г обезжиренного молока (плацебо)[26].
В последние годы опубликован ряд исследований эффективности препаратов, содержащих экстракт тритерпеновых гликозидов Cimicifuga racemosa (черный змеиный корень, клопогон кистевидный). В работе T. S. Shams и соавт. (2010) экстракт цимицифуги азиатской (черный змеиный корень) показал низкую эффективность в отношении менопаузальных симптомов (всего 26%), зато был признан безопасным[32]. Закономерно, что влияние азиатской цимицифуги на приливы и качество жизни женщин в перименопаузе особенно много изучают ученые Китая[36]. Но вопрос о реальной безопасности экстракта до сегодняшнего дня остается дискуссионным, так как были получены сведения о гепатотоксическом действии некоторых его метаболитов, вызывающих изменения печени, аналогичные повреждениям при аутоиммунном гепатите[17]. Тем не менее метаанализ, опубликованный в апреле 2011 г., опровергает предположение о гепатотоксичности препаратов черного змеиного корня[30]. Есть данные о более высокой эффективности экстракта красного клевера в отношении проявлений климактерических расстройств: по результатам одного из рандомизированных исследований его эффективность составила 57%, в то время как черного змеиного корня — лишь 36%[36].
Следует различать препараты цимицифуги в зависимости от сырья, обработки и технологии получения молекулы действующего вещества. Так, экстракт цимицифуги BNO 1055 (клопогон кистевидный), в отличие от своего азиатского собрата, имеет доказательную базу и высокий уровень безопасности, подтвержденный рандомизированными клиническими плацебо-контролируемыми исследованиями[1, 10]. По данным Д. В. Ельчанинова (2012), экстракт цимицифуги BNO 1055 снижает частоту приливов на 58% и благотворно влияет на психоэмоциональное состояние пациенток[2]. Заслуживают внимания данные отечественного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 105 пациенток, страдавших климактерическим синдромом средней степени тяжести, которые в течение года получали экстракты красного клевера и цимицифуги BNO 1055[10]. Автором показано, что эффективность экстрактов красного клевера и цимицифуги BNO 1055 значимо превышает плацебо, а их терапевтическое воздействие обусловлено влиянием на нейромедиаторный обмен (статистически значимое повышение содержания серотонина, дофамина, снижение уровня норадреналина) и сохраняется у 59% женщин в течение 6 месяцев, у 27,5% пациенток — в течение года.
Урогенитальный синдром менопаузы. В настоящее время доказано, что при лечении урогенитальной атрофии локальные формы эстрогенов имеют преимущества перед системной терапией[13]. В исследовании О. В. Карпович (2007) показано, что генистеин более эффективен в отношении сухости влагалища по сравнению с системной менопаузальной гормональной терапией (МГТ), выявлено снижение сухости влагалища в 5,8 раза (р < 0,05). Установлено, что его эффект проявляется через 2–3 недели терапии с дальнейшим снижением тяжести климактерического синдрома: на протяжении первых 6 месяцев — в 1,5 раза, в течение года — в 2 раза[3]. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого и контролируемого конъюгированными эстрогенами исследования положительное эстрогеноподобное влияние на слизистую оболочку влагалища продемонстрировал и экстракт цимицифуги BNO 1055[1]. P. Fanti и соавт. (1998) в своем исследовании показали, что при атрофии слизистой влагалища на фоне постовариоэктомического синдрома эффективна доза генистеина 25 мкг, отметив дозозависимый эффект препарата[19].
Ангиопротективное и антиатерогенное действие. В ряде исследований установлено положительное влияние генистеина на сосудистую стенку, в эксперименте он подавлял клеточную пролиферацию, а также ангиогенез и рост опухолевых клеток[20, 35]. Способность к расширению просвета сосудов показали генистеин и эквимолар, в отличие от дайдзеина[35].
Влияние на костный метаболизм. В двойном слепом плацебо-контролируемом и контролируемом конъюгированными эстрогенами исследовании доказано, что экстракт цимицифуги BNO 1055 может препятствовать развитию остеопороза, о чем свидетельствуют значения суррогатных сывороточных маркеров метаболизма костной ткани (щелочной фосфатазы костной ткани и др.). Полученные данные о стабильной концентрации печеночных ферментов и показателей факторов свертывающей системы крови подтверждают отсутствие у экстракта цимицифуги BNO 1055 гепатотоксического действия[1].
В ряде работ были доказаны такие эффекты генистеина, как ингибирование костной резорбции и стимуляция остеогенеза. Исследовательской группой P. Fanti и соавт. (1998) обнаружено, что у женщин после овариоэктомии со сниженным исходным уровнем минеральной плотности костной ткани при приеме 5 и 25 мкг генистеина статистически значимо снижается степень деминерализации костной ткани[19]. В то же время в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования N. Morabito и соавт. (2002) отмечена статистически сходная эффективность МГТ и ФЭ, что подтверждено путем оценки минеральной плотности костной ткани, а также определения уровней пиридинолина и деоксипиридинолина в моче и др.[28]. Эффективность лечения генистеином нарушений минерального обмена костной ткани по сравнению с группой плацебо по данным лабораторных исследований (выделение пиридинолина и диоксипиридинолина в моче, увеличение уровня костно-специфической алкалин-фосфатазы, инсулиноподобного фактора роста 1) в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования была установлена также H. Marini и соавт. (2007)[27].
M. Yamaguchi (2012) показано, что генистеин в синергизме с цинком стимулирует синтез белка и образование остеобластов костной ткани. Таким образом, он подавляет остеокластогенез из стволовых клеток костного мозга и индуцирует апоптоз зрелых остеокластов, приводя к увеличению костной массы. Генистеин регулирует костный гомеостаз через воздействие на эстрогеновые рецепторы и влияние на экспрессию генов многих белков, связанных с метаболизмом костной ткани[37].
Заслуживают внимания данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования о положительном влиянии комбинации генистеина, полиненасыщенных жирных кислот и витаминов D3 и K1 на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе. В этом шестимесячном двойном слепом исследовании 70 пациенток были рандомизированы и получали ежедневно либо только кальций, либо комбинацию генистеина (30 мг/сут), витамина D3 (800 МЕ/день), витамина K1 (150 мкг/день) и полиненасыщенных жирных кислот (1 г полиненасыщенных жирных кислот: соотношение эйкозапентаеновая кислота/докозагексаеновая кислота ≈ 2/1). Оценивались маркеры костной резорбции и минеральная плотность кости (в шейке бедра, поясничном отделе позвоночника, треугольнике Уорда)[24].
В настоящее время на российском рынке доступно комплексное средство Менорил плюс, которое содержит в одной капсуле генистеин в дозе 15 мг, ресвератрол 15 мг (активный антиоксидантный компонент с противоопухолевым, противовоспалительным, кардиопротекторным, сахаропонижающим и гиполипидемическим действием), витамин D3 0,005 мг и витамин К1 0,06 мг. Рекомендованный режим дозирования — 2 капсулы в день. Такой состав активных веществ обусловливает комплексное действие: эстрогеноподобное, выраженное антиоксидантное с позитивным влиянием на кожу, сердечно-сосудистую систему, а также протективное в отношении костной ткани.
Влияние на углеводный и жировой обмен. В рамках исследования K. Vedavanam (1999) обнаружено свойство изофлавонов сои оказывать антиоксидантное воздействие, влияя на уровень ЛПНП[34]. D. Goodman-Gruen, D. Kritz-Silverstein (2003) выявили статистически значимую обратную связь между приемом генистеина и показателями массы тела и ИМТ[21]. В 2014 г. C. Moser и соавт. опубликовали работу, в которой была доказана положительная роль тритерпеновых гликозидов (Cimicifuga racemosa extract Ze 450) в лечении диабета 2 типа в эксперименте на животных[29].
Антипролиферативный эффект, отсутствие риска развития эстрогензависимых опухолей. В рамках исследования E. J. Choi, G. H. Kim (2014) продемонстрировано значительное антипролиферативное действие дайдзеина и генистеина против трех линий клеток. В эксперименте антипролиферативные эффекты были более выраженными у генистеина, чем у дайдзеина, что могло быть связано с большей выраженностью его эстрогенной активности, более сильным сродством генистеина к эстрогеновым рецепторам[15].
Интересны данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в рамках которого 401 пациентка (у каждой из них по меньшей мере одна из близких родственниц страдала раком молочной железы) в течение 3 лет принимала экстракт красного клевера или плацебо. Каждые 6 месяцев всем участницам проводили полный анализ биохимических показателей, ежегодно — маммографию, определение минеральной плотности костной ткани, а также УЗИ малого таза. Значимых межгрупповых различий обнаружено не было, но в группе, принимавшей ФЭ, наблюдали небольшое улучшение показателей денситометрии. Авторами сделан вывод, что экстракт красного клевера не повышает риск развития эстрогензависимых опухолей[31]. Этому выводу созвучны результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования И. В. Рафаэлян (2015), в котором показано, что экстракты красного клевера и цимицифуги BNO 1055 при их использовании 105 женщинами с климактерическим синдромом средней тяжести в течение года не оказывали негативного влияния на маммографическую плотность и состояние эндометрия[10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема оказания лечебно-профилактической помощи женскому населению в пери- и постменопаузе сохраняет свою остроту и далека от окончательного решения. Клиффорд Саймак однажды сказал: «Ученый должен продвигаться вперед, прикладывая один кусочек знания к другому, и только тогда делать выводы». Данные последних лет в определенной степени носят новационный характер, открывая горизонты эры высоких технологий в изготовлении фитопрепаратов, в том числе фитогормонов[6]. Помимо высокого уровня доказательности, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о значительном нереализованном пока еще лечебно-профилактическом потенциале различных фитоэстрогенов последнего поколения. Учитывая тот факт, что старт классической менопаузальной гормонотерапии допустим лишь в пределах «окна терапевтических возможностей» — не позже 10 лет после наступления менопаузы, — особенно ценно для клинициста то, что терапия фитоэстрогенами возможна в разные периоды жизни женщины. К тому же при их применении, помимо уменьшения частоты приливов, можно добиться нормализации у пациентки артериального давления и либидо, купирования связанных с приливами астенических проявлений и цефалгий, улучшения настроения, получить эффект позитивного влияния на костную ткань и кожу.
Индивидуальный выбор средств и технологий (или их сочетаний) для терапии менопаузальных расстройств, наряду со знаниями и умениями, требует от врача искусства работы с конкретной пациенткой, «чувства меры», «соблюдения пропорций». В клинической практике это в значительной степени достигается путем применения препарата в соответствии с инструкцией. Тогда лечение будет безопасным не только для пациентки, но и для врача.
