Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани

Для цитирования: Алексанова Е. М., Аксененко В. А. Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2015. № 14 (115). С. 28–31.
21 июля 07:32

Цель исследования: определение роли недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) в прогрессировании эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ); расширение представлений о патогенезе ЭКЯ с определением уровней васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А), его растворимого рецептора 1 (sVEGF-R1), матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 (TIMP-2), растворимых межклеточных (sICAM-1) и внутрисосудистых (sVCAM-1) молекул адгезии.

Материалы и методы. В исследование включили 100 женщин: основная группа — 35 пациенток с ЭКЯ и с шестью и более признаками НДСТ; группа сравнения — 35 женщин с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ; контрольная группа — 30 здоровых женщин репродуктивного возраста без ЭКЯ и НДСТ. Всем участницам определяли уровни VEGF-А, sVEGF-R1, MMP-2 и MMP-9, TIMP-2, sICAM-1 и sVCAM-1 в перитонеальной жидкости (ПЖ).

Результаты. У пациенток с ЭКЯ и НДСТ выявлено увеличение по сравнению с показателями в группах сравнения и контроля уровней sVEGF-R1 (в 2,4 и в 5,1 раза соответственно) и VEGF-A (в 1,2 и 1,8 раза соответственно), тогда как концентрация sICAM-1, участвующих в реализации процессов апоптоза, при ЭКЯ, вне зависимости от наличия НДСТ, была снижена. Значимых различий между группами по содержанию sVCAM-1 не обнаружено. Наблюдали возрастание активности ММР в ПЖ у пациенток с ЭКЯ, особенно выраженное при НДСТ. Обращает на себя внимание уменьшение содержания TIMP-2 в ПЖ при ЭКЯ, что следует рассматривать как одно из условий для инвазии эндометриоидных гетеротопий.

Заключение. Рост уровней ММР, участвующих в разрушении межклеточного матрикса, при одновременном снижении апоптоза в ПЖ и повышение концентрации sVEGF-R1, усиливающего ангиогенез, могут быть причиной большей инвазивности клеток эктопического эндометрия у пациенток с ЭКЯ в сочетании с НДСТ.

Аксененко Виктор Алексеевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СтГМУ Минздрава России. 355100, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Е-mail: aksenenko_@mail.ru

Алексанова Екатерина Мильтиадовна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СтГМУ Минздрава России. 355100, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Е-mail: alexanova@mail.ru

Доктор.ру

Среди поражений половой системы женщины эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) занимают второе место по частоте встречаемости[1, 9]. Эндометриоз яичников нередко приводит к нарушению репродуктивной функции[3, 10, 12]. Даже после адекватного двухэтапного хирургического и гормонального лечения часто наблюдаются рецидивы заболевания[1, 6, 13]. Таким образом, в настоящее время проблема ЭКЯ остается актуальной.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам патогенеза и терапии эндометриоза, до сих пор до конца не выяснены многие механизмы, лежащие в основе его возникновения и прогрессирования[4, 13, 16].

В последние годы большое внимание уделяется проблеме недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), что связано с высокой распространенностью ее в популяции. По данным разных авторов, частота встречаемости НДСТ колеблется от 20% до 80%[7, 11].

НДСТ — генетически детерминированное нарушение развития соединительной ткани, приводящее к изменению ее структуры и функций и реализующееся в клиническом многообразии фенотипических признаков и органных проявлений. Она приводит к нарушению иммунитета, способствует прогрессированию патологических изменений внутренних органов. Результаты многочисленных исследований последних лет подтверждают значимость НДСТ и в развитии гинекологических заболеваний[2, 5, 7, 18].

В настоящее время имеются работы, свидетельствующие о важной роли факторов сосудистого роста, матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), молекул адгезии в формировании генитального эндометриоза[4, 8, 14–17, 19]. Однако в доступной литературе нами не найдена информация о клинической значимости сопутствующей НДСТ и изменениях уровней факторов сосудистого роста, ММР, молекул адгезии у пациенток с ЭКЯ.

Цель исследования: определение роли НДСТ в прогрессировании ЭКЯ; расширение представлений о патогенезе ЭКЯ с определением уровней васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А), его растворимого рецептора 1 (sVEGF-R1), MMP-2 и MMP-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 (TIMP-2), растворимых межклеточных (sICAM-1) и внутрисосудистых (sVCAM-1) молекул адгезии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включили 100 женщин, госпитализированных в гинекологическое отделение ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический перинатальный центр» в 2008–2012 гг. Основную группу составили 35 пациенток с ЭКЯ, у которых было выявлено шесть и более фенотипических признаков НДСТ, группу сравнения — 35 женщин с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ (согласно международной фенотипической шкале M. J. Glesby признаки в количестве менее шести не являются основой для диагноза НДСТ). В контрольную группу вошли 30 здоровых женщин репродуктивного возраста без ЭКЯ и НДСТ, поступивших для выполнения хирургической стерилизации.

В перитонеальной жидкости (ПЖ) всех участниц определяли уровни VEGF-A, sVEGF-R1, sICAM-1, sVCAM-1, MMP-2, MMP-9 и TIMP-2. Для исследования внешнего фенотипа применяли модифицированную фенотипическую карту с 63 показателями. Оценку степени тяжести НДСТ осуществляли по международной фенотипической шкале M. J. Glesby. Женщинам всех групп проведены клиниколабораторное и инструментальное обследования, лечебно-диагностическая лапароскопия. Диагноз ЭКЯ подтвержден гистологически.

Концентрацию VEGF-A в ПЖ измеряли методом твердофазного ИФА с использованием наборов Bioscience (США — Австрия), уровни sVEGF-R1, sICAM-1, sVCAM-1 и MMP-9 — с применением наборов Bender MedSystems (Австрия), содержание MMP-2 и TIMP-2 — с помощью наборов R&D Systems (США) согласно прилагаемым к ним методикам.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft, США), серийный номер — AXAR306F596204FA-J. В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных выполняли: расчет элементарных показателей — средних значений (M), ошибки средних (m), долей (%), стандартной ошибки долей (N); сравнение количественных данных с использованием непараметрического критерия Манна — Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При определении содержания фактора сосудистого роста и его рецептора в ПЖ установлено, что у пациенток группы сравнения уровень VEGF-A значимо не отличался от такового у здоровых женщин, а показатель sVEGF-R1 был выше, чем в контроле (р = 0,001) (табл. 1). У участниц основной группы наблюдали значимое увеличение концентрации sVEGF-R1 относительно ее значений у пациенток группы сравнения и здоровых женщин (см. табл. 1). Эти данные согласуются с результатами аналогичных исследований[15].

Таблица 1
Уровни васкулоэндотелиального фактора роста А и его растворимого рецептора 1 в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_1.jpg

Примечание. В таблицах 1–3: группа контроля — здоровые женщины репродуктивного возраста без эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) и недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ); основная группа — пациентки с ЭКЯ и с шестью и более признаками НДСТ; группа сравнения — женщины с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ. 

В ПЖ при ЭКЯ, независимо от наличия НДСТ, имели место значительное повышение содержания ММР-9 и снижение уровня TIMP-2 (р = 0,001). У пациенток группы сравнения содержание ММР-2 значимо не отличалось от такового у здоровых женщин. У женщин основной группы концентрация ММР-2 была существенно выше, а TIMP-2 — ниже, чем у участниц групп сравнения и контроля (р < 0,05) (табл. 2). Таким образом, результаты не противоречат данным аналогичных исследований[17].

Таблица 2
Уровни матриксных металлопротеиназ 2 и 9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_2.jpg

Согласно полученным данным, в ПЖ женщин с ЭКЯ, вне зависимости от наличия НДСТ, уровень sICAM-1 был достоверно ниже, чем у здоровых женщин, тогда как значимых различий между группами по содержанию sVCAM-1 не выявлено (табл. 3).

Таблица 3
Уровни растворимых молекул адгезии в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_3.jpg 

Подтверждением повышенной проангиогенной активности ПЖ у женщин с ЭКЯ и НДСТ является выявленное увеличение по сравнению с показателями участниц групп сравнения и контроля уровней sVEGF-R1 (в 2,4 и в 5,1 раза соответственно, в обоих случаях р = 0,001) и VEGF-A (в 1,2 (p > 0,05) и 1,8 раза (p < 0,05) соответственно).

У пациенток с ЭКЯ наблюдается возрастание активности ММР-9 в ПЖ, особенно выраженное при НДСТ: ее концентрация в основной группе превышала показатели в группах сравнения и контроля в 1,4 и 4,2 раза соответственно. Содержание MMP-2 в ПЖ участниц основной группы было в 1,6 раза выше, чем у пациенток группы сравнения, и в 1,5 раза выше, чем у здоровых женщин. Обращает на себя внимание статистически значимое уменьшение содержания TIMP-2 в ПЖ при ЭКЯ, что следует рассматривать как одно из условий инвазии эндометриоидных гетеротопий. При этом при НДСТ уровень TIMP-2 в ПЖ был в 1,3 раза ниже, чем в группе сравнения (p < 0,05). В то же время концентрация sICAM-1, участвующих в реализации процессов апоптоза, в ПЖ пациенток с ЭКЯ была значимо снижена по сравнению с таковой у здоровых женщин. Таким образом, рост уровней ММР, принимающих участие в разрушении межклеточного матрикса, при одновременном снижении апоптоза в ПЖ и активации ангиогенеза может быть причиной большей инвазивности клеток эктопического эндометрия при НДСТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя представленные данные, можно утверждать, что у пациенток с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) сопутствующая недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) должна рассматриваться как фактор риска более агрессивного течения заболевания, что подтверждается значимым увеличением у таких пациенток уровней матриксных металлопротеиназ 9 и 2, разрушающих внеклеточный матрикс, при одновременном снижении содержания тканевого ингибитора металлопротеиназы 2, создающем условия для инвазии эндометриоидных гетеротопий. Вместе с тем повышение уровня усиливающего ангиогенез растворимого рецептора 1 васкулоэндотелиального фактора роста А свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания.

Практические рекомендации:

  • необходимо выявлять признаки НДСТ у всех пациенток с ЭКЯ как дополнительный критерий активности эндометриоидного процесса;
  • при их наличии патогенетически обоснованным является назначение в качестве длительной противорецидивной терапии препаратов с антиангиогенными свойствами (диеногест).

Углубленное изучение особенностей патогенеза различных форм эндометриоза у пациенток с сопутствующей НДСТ, возможно, позволит разработать качественно новые, патогенетически обоснованные алгоритмы ведения этой когорты больных.

21 июля 07:32
ЛИТЕРАТУРА
  1. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы: руководство для врачей. М., 2006. 416 с.
  2. Баранов В. С. Эндометриоз как проблема системной генетики // Журн. акушерства и женских болезней. 2013. Т. XII. № 1. С. 71–78.
  3. Богуславская Д. В., Lebovic D. I. Эндометриоз и бесплодие // Пробл. репродукции. 2011. Т. 17. № 2. С. 69–74.
  4. Брусницина В. Ю. Генетический полиморфизм и эндометриоз // Вестн. Уральской мед. акад. науки. 2009. № 4. С. 7–10.
  5. Верещагина Г. Н. Системная дисплазия соединительной ткани. Методическое пособие для врачей. Новосибирск, 2008. С. 35.
  6. Геворкян М. А. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза // Пробл. репродукции. 2008. Т. 14. № 1. С. 78–80.
  7. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. 701 с.
  8. Качалина Т. С. Особенности иммунного и гормонального статуса больных наружным генитальным эндометриозом в сочетании с гипотиреозом // Соврем. технологии в медицине. 2010. № 4. С. 73–76.
  9. Линде В. А., Татарова Н. А., Лебедева Н. Е., Гришанина О. И. Эпидемиологические аспекты генитального эндометриоза // Пробл. репродукции. 2008. Т. 14. № 3. С. 68–72.
  10. Нажмутдинова Д. К., Матчанова Н. П. Методические подходы к диагностике рецидива после операции по поводу эндометриоза яичников // Врач-аспирант. 2010. Т. 39. № 2. С. 66–72.
  11. Нечаева Г. И., Викторова И. А., Друк И. В. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями // Врач. 2006. Т. 1. № 3. С. 19–23.
  12. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем?// Фарматека. 2009. № 9. С. 64–67.
  13. Шорохова М. А., Бурлев В. А., Самойлова Т. Е. Патогенетическое обоснование современных принципов лечения больных с эндометриозом: за и против // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 4. С. 23–30.
  14. Barcz E. Peritoneal cytokines and adhesion formation in endometriosis: an inverse association with vascular endothelial growth factor concentration // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97. N 6. Р. 1380–1386.
  15. Bilotas M. Effect of vascular endothelial growth factor and interleukin-1beta on apoptosis in endometrial cell cultures from patients with endometriosis and controls // J. Reprod. Immunol. 2010. Vol. 84. N 2. P. 193–198.
  16. Hey-Cunningham A. J. Angiogenesis, lymphangiogenesis and neurogenesis in endometriosis // Front. Biosci. 2013. Vol. 1. N 5. P. 1033–1056.
  17. Pino M. Association between MMP1 and MMP9 activities and ICAM1 cleavage induced by tumor necrosis factor in stromal cell cultures from eutopic endometria of women with endometriosis // Reproduction. 2009. Vol. 138. N 5. P. 837–847.
  18. Pyeritz R. E. Small molecule for a large disease // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. N 26. P. 2829–2831.
  19. Wang Y. Q. Role of epidermal growth factor signaling system in the pathogenesis of endometriosis under estrogen deprivation conditions // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2013. Vol. 48. N 6. P. 447–452.

Новости

22 октября 15:07
Воспалительные заболевания кишечника

30 октября с 10:00 до 18:00 (мск) будет проходить большая онлайн-конференция с участием 14 лекторов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

22 октября 15:03
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 октября в 15:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

Все новости

Партнеры