Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани

Библиографическая ссылка: Алексанова Е. М., Аксененко В. А. Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2015. № 14 (115). С. 28–31.
Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани
21 Июля 07:32

Цель исследования: определение роли недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) в прогрессировании эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ); расширение представлений о патогенезе ЭКЯ с определением уровней васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А), его растворимого рецептора 1 (sVEGF-R1), матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 (TIMP-2), растворимых межклеточных (sICAM-1) и внутрисосудистых (sVCAM-1) молекул адгезии.

Материалы и методы. В исследование включили 100 женщин: основная группа — 35 пациенток с ЭКЯ и с шестью и более признаками НДСТ; группа сравнения — 35 женщин с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ; контрольная группа — 30 здоровых женщин репродуктивного возраста без ЭКЯ и НДСТ. Всем участницам определяли уровни VEGF-А, sVEGF-R1, MMP-2 и MMP-9, TIMP-2, sICAM-1 и sVCAM-1 в перитонеальной жидкости (ПЖ).

Результаты. У пациенток с ЭКЯ и НДСТ выявлено увеличение по сравнению с показателями в группах сравнения и контроля уровней sVEGF-R1 (в 2,4 и в 5,1 раза соответственно) и VEGF-A (в 1,2 и 1,8 раза соответственно), тогда как концентрация sICAM-1, участвующих в реализации процессов апоптоза, при ЭКЯ, вне зависимости от наличия НДСТ, была снижена. Значимых различий между группами по содержанию sVCAM-1 не обнаружено. Наблюдали возрастание активности ММР в ПЖ у пациенток с ЭКЯ, особенно выраженное при НДСТ. Обращает на себя внимание уменьшение содержания TIMP-2 в ПЖ при ЭКЯ, что следует рассматривать как одно из условий для инвазии эндометриоидных гетеротопий.

Заключение. Рост уровней ММР, участвующих в разрушении межклеточного матрикса, при одновременном снижении апоптоза в ПЖ и повышение концентрации sVEGF-R1, усиливающего ангиогенез, могут быть причиной большей инвазивности клеток эктопического эндометрия у пациенток с ЭКЯ в сочетании с НДСТ.

Аксененко Виктор Алексеевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СтГМУ Минздрава России. 355100, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Е-mail: aksenenko_@mail.ru

Алексанова Екатерина Мильтиадовна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СтГМУ Минздрава России. 355100, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Е-mail: alexanova@mail.ru

Среди поражений половой системы женщины эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) занимают второе место по частоте встречаемости[1, 9]. Эндометриоз яичников нередко приводит к нарушению репродуктивной функции[3, 10, 12]. Даже после адекватного двухэтапного хирургического и гормонального лечения часто наблюдаются рецидивы заболевания[1, 6, 13]. Таким образом, в настоящее время проблема ЭКЯ остается актуальной.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам патогенеза и терапии эндометриоза, до сих пор до конца не выяснены многие механизмы, лежащие в основе его возникновения и прогрессирования[4, 13, 16].

В последние годы большое внимание уделяется проблеме недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), что связано с высокой распространенностью ее в популяции. По данным разных авторов, частота встречаемости НДСТ колеблется от 20% до 80%[7, 11].

НДСТ — генетически детерминированное нарушение развития соединительной ткани, приводящее к изменению ее структуры и функций и реализующееся в клиническом многообразии фенотипических признаков и органных проявлений. Она приводит к нарушению иммунитета, способствует прогрессированию патологических изменений внутренних органов. Результаты многочисленных исследований последних лет подтверждают значимость НДСТ и в развитии гинекологических заболеваний[2, 5, 7, 18].

В настоящее время имеются работы, свидетельствующие о важной роли факторов сосудистого роста, матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), молекул адгезии в формировании генитального эндометриоза[4, 8, 14–17, 19]. Однако в доступной литературе нами не найдена информация о клинической значимости сопутствующей НДСТ и изменениях уровней факторов сосудистого роста, ММР, молекул адгезии у пациенток с ЭКЯ.

Цель исследования: определение роли НДСТ в прогрессировании ЭКЯ; расширение представлений о патогенезе ЭКЯ с определением уровней васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А), его растворимого рецептора 1 (sVEGF-R1), MMP-2 и MMP-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 (TIMP-2), растворимых межклеточных (sICAM-1) и внутрисосудистых (sVCAM-1) молекул адгезии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включили 100 женщин, госпитализированных в гинекологическое отделение ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический перинатальный центр» в 2008–2012 гг. Основную группу составили 35 пациенток с ЭКЯ, у которых было выявлено шесть и более фенотипических признаков НДСТ, группу сравнения — 35 женщин с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ (согласно международной фенотипической шкале M. J. Glesby признаки в количестве менее шести не являются основой для диагноза НДСТ). В контрольную группу вошли 30 здоровых женщин репродуктивного возраста без ЭКЯ и НДСТ, поступивших для выполнения хирургической стерилизации.

В перитонеальной жидкости (ПЖ) всех участниц определяли уровни VEGF-A, sVEGF-R1, sICAM-1, sVCAM-1, MMP-2, MMP-9 и TIMP-2. Для исследования внешнего фенотипа применяли модифицированную фенотипическую карту с 63 показателями. Оценку степени тяжести НДСТ осуществляли по международной фенотипической шкале M. J. Glesby. Женщинам всех групп проведены клиниколабораторное и инструментальное обследования, лечебно-диагностическая лапароскопия. Диагноз ЭКЯ подтвержден гистологически.

Концентрацию VEGF-A в ПЖ измеряли методом твердофазного ИФА с использованием наборов Bioscience (США — Австрия), уровни sVEGF-R1, sICAM-1, sVCAM-1 и MMP-9 — с применением наборов Bender MedSystems (Австрия), содержание MMP-2 и TIMP-2 — с помощью наборов R&D Systems (США) согласно прилагаемым к ним методикам.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft, США), серийный номер — AXAR306F596204FA-J. В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных выполняли: расчет элементарных показателей — средних значений (M), ошибки средних (m), долей (%), стандартной ошибки долей (N); сравнение количественных данных с использованием непараметрического критерия Манна — Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При определении содержания фактора сосудистого роста и его рецептора в ПЖ установлено, что у пациенток группы сравнения уровень VEGF-A значимо не отличался от такового у здоровых женщин, а показатель sVEGF-R1 был выше, чем в контроле (р = 0,001) (табл. 1). У участниц основной группы наблюдали значимое увеличение концентрации sVEGF-R1 относительно ее значений у пациенток группы сравнения и здоровых женщин (см. табл. 1). Эти данные согласуются с результатами аналогичных исследований[15].

Таблица 1
Уровни васкулоэндотелиального фактора роста А и его растворимого рецептора 1 в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_1.jpg

Примечание. В таблицах 1–3: группа контроля — здоровые женщины репродуктивного возраста без эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) и недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ); основная группа — пациентки с ЭКЯ и с шестью и более признаками НДСТ; группа сравнения — женщины с ЭКЯ и с пятью и менее признаками НДСТ. 

В ПЖ при ЭКЯ, независимо от наличия НДСТ, имели место значительное повышение содержания ММР-9 и снижение уровня TIMP-2 (р = 0,001). У пациенток группы сравнения содержание ММР-2 значимо не отличалось от такового у здоровых женщин. У женщин основной группы концентрация ММР-2 была существенно выше, а TIMP-2 — ниже, чем у участниц групп сравнения и контроля (р < 0,05) (табл. 2). Таким образом, результаты не противоречат данным аналогичных исследований[17].

Таблица 2
Уровни матриксных металлопротеиназ 2 и 9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_2.jpg

Согласно полученным данным, в ПЖ женщин с ЭКЯ, вне зависимости от наличия НДСТ, уровень sICAM-1 был достоверно ниже, чем у здоровых женщин, тогда как значимых различий между группами по содержанию sVCAM-1 не выявлено (табл. 3).

Таблица 3
Уровни растворимых молекул адгезии в перитонеальной жидкости обследованных женщин (M ± m), пкг/мл

t4_3.jpg 

Подтверждением повышенной проангиогенной активности ПЖ у женщин с ЭКЯ и НДСТ является выявленное увеличение по сравнению с показателями участниц групп сравнения и контроля уровней sVEGF-R1 (в 2,4 и в 5,1 раза соответственно, в обоих случаях р = 0,001) и VEGF-A (в 1,2 (p > 0,05) и 1,8 раза (p < 0,05) соответственно).

У пациенток с ЭКЯ наблюдается возрастание активности ММР-9 в ПЖ, особенно выраженное при НДСТ: ее концентрация в основной группе превышала показатели в группах сравнения и контроля в 1,4 и 4,2 раза соответственно. Содержание MMP-2 в ПЖ участниц основной группы было в 1,6 раза выше, чем у пациенток группы сравнения, и в 1,5 раза выше, чем у здоровых женщин. Обращает на себя внимание статистически значимое уменьшение содержания TIMP-2 в ПЖ при ЭКЯ, что следует рассматривать как одно из условий инвазии эндометриоидных гетеротопий. При этом при НДСТ уровень TIMP-2 в ПЖ был в 1,3 раза ниже, чем в группе сравнения (p < 0,05). В то же время концентрация sICAM-1, участвующих в реализации процессов апоптоза, в ПЖ пациенток с ЭКЯ была значимо снижена по сравнению с таковой у здоровых женщин. Таким образом, рост уровней ММР, принимающих участие в разрушении межклеточного матрикса, при одновременном снижении апоптоза в ПЖ и активации ангиогенеза может быть причиной большей инвазивности клеток эктопического эндометрия при НДСТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя представленные данные, можно утверждать, что у пациенток с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) сопутствующая недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) должна рассматриваться как фактор риска более агрессивного течения заболевания, что подтверждается значимым увеличением у таких пациенток уровней матриксных металлопротеиназ 9 и 2, разрушающих внеклеточный матрикс, при одновременном снижении содержания тканевого ингибитора металлопротеиназы 2, создающем условия для инвазии эндометриоидных гетеротопий. Вместе с тем повышение уровня усиливающего ангиогенез растворимого рецептора 1 васкулоэндотелиального фактора роста А свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания.

Практические рекомендации:

  • необходимо выявлять признаки НДСТ у всех пациенток с ЭКЯ как дополнительный критерий активности эндометриоидного процесса;
  • при их наличии патогенетически обоснованным является назначение в качестве длительной противорецидивной терапии препаратов с антиангиогенными свойствами (диеногест).

Углубленное изучение особенностей патогенеза различных форм эндометриоза у пациенток с сопутствующей НДСТ, возможно, позволит разработать качественно новые, патогенетически обоснованные алгоритмы ведения этой когорты больных.

Металлопротеиназы, сосудистые факторы и молекулы адгезии у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и недифференцированной дисплазией соединительной ткани
21 Июля 07:32
ЛИТЕРАТУРА
  1. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы: руководство для врачей. М., 2006. 416 с.
  2. Баранов В. С. Эндометриоз как проблема системной генетики // Журн. акушерства и женских болезней. 2013. Т. XII. № 1. С. 71–78.
  3. Богуславская Д. В., Lebovic D. I. Эндометриоз и бесплодие // Пробл. репродукции. 2011. Т. 17. № 2. С. 69–74.
  4. Брусницина В. Ю. Генетический полиморфизм и эндометриоз // Вестн. Уральской мед. акад. науки. 2009. № 4. С. 7–10.
  5. Верещагина Г. Н. Системная дисплазия соединительной ткани. Методическое пособие для врачей. Новосибирск, 2008. С. 35.
  6. Геворкян М. А. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза // Пробл. репродукции. 2008. Т. 14. № 1. С. 78–80.
  7. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. 701 с.
  8. Качалина Т. С. Особенности иммунного и гормонального статуса больных наружным генитальным эндометриозом в сочетании с гипотиреозом // Соврем. технологии в медицине. 2010. № 4. С. 73–76.
  9. Линде В. А., Татарова Н. А., Лебедева Н. Е., Гришанина О. И. Эпидемиологические аспекты генитального эндометриоза // Пробл. репродукции. 2008. Т. 14. № 3. С. 68–72.
  10. Нажмутдинова Д. К., Матчанова Н. П. Методические подходы к диагностике рецидива после операции по поводу эндометриоза яичников // Врач-аспирант. 2010. Т. 39. № 2. С. 66–72.
  11. Нечаева Г. И., Викторова И. А., Друк И. В. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями // Врач. 2006. Т. 1. № 3. С. 19–23.
  12. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем?// Фарматека. 2009. № 9. С. 64–67.
  13. Шорохова М. А., Бурлев В. А., Самойлова Т. Е. Патогенетическое обоснование современных принципов лечения больных с эндометриозом: за и против // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 4. С. 23–30.
  14. Barcz E. Peritoneal cytokines and adhesion formation in endometriosis: an inverse association with vascular endothelial growth factor concentration // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97. N 6. Р. 1380–1386.
  15. Bilotas M. Effect of vascular endothelial growth factor and interleukin-1beta on apoptosis in endometrial cell cultures from patients with endometriosis and controls // J. Reprod. Immunol. 2010. Vol. 84. N 2. P. 193–198.
  16. Hey-Cunningham A. J. Angiogenesis, lymphangiogenesis and neurogenesis in endometriosis // Front. Biosci. 2013. Vol. 1. N 5. P. 1033–1056.
  17. Pino M. Association between MMP1 and MMP9 activities and ICAM1 cleavage induced by tumor necrosis factor in stromal cell cultures from eutopic endometria of women with endometriosis // Reproduction. 2009. Vol. 138. N 5. P. 837–847.
  18. Pyeritz R. E. Small molecule for a large disease // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. N 26. P. 2829–2831.
  19. Wang Y. Q. Role of epidermal growth factor signaling system in the pathogenesis of endometriosis under estrogen deprivation conditions // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2013. Vol. 48. N 6. P. 447–452.

Партнеры