К патологическим состояниям, сопровождающим менопаузу, относятся вазомоторные симптомы (приливы, ночные поты), генитоуринарный синдром, различные психоэмоциональные нарушения и другие ранние, средневременные и поздние проявления. Нарастая с возрастом, эстрогенный дефицит приводит к более поздним нарушениям: патологическим переломам, связанным с остеопорозом, увеличению рисков сердечно-сосудистых заболеваний, СД и др.
Для коррекции менопаузальных симптомов и предотвращения их возобновления в настоящее время используется менопаузальная гормональная терапия (МГТ), которая является «золотым стандартом» лечения менопаузальных расстройств [1–4]1. Однако в клинической практике гинеколога нередки ситуации, когда МГТ противопоказана, или имеет ряд ограничений у конкретной пациентки, или требуется коррекция симптомов менопаузы уже на этапе обследования, например перед назначением МГТ.
В таких случаях стоит опираться на современные данные и прибегать к помощи альтернативных средств, способных облегчить состояние женщины и снизить частоту и выраженность симптомов менопаузы.
Существуют современные персонифицированные методики негормональной терапии: фитоэстрогены, бензодиазепины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, лечебная гимнастика, физиотерапия, акупунктура и т. д. [5–13]2.
В настоящее время внимание врачей обращено на доступные биологически активные вещества — фитоэстрогены, которые содержатся в основном в сое, овощах и фруктах [14, 15]. Фитоэстрогены можно разделить на четыре основные группы: изофлавоноиды, флавоноиды, стильбены и лигнаны.
Достаточно широко исследуются препараты изофлавоноидов. Так, экстракт красного клевера (Trifolium pratense) [2, 5, 8, 16]3 назначается для лечения вазомоторных симптомов менопаузального синдрома, хотя данные о его эффективности неоднозначны. Результаты метаанализа, проведенного P. Gartoulla и M.M. Han, показали, что препараты красного клевера снижали частоту приливов по сравнению с плацебо только в течение короткого времени (3–4 месяца) (p < 0,00001) и эффект постепенно исчезал при продолжении лечения до 12 месяцев (p = 0,07) [17].
В кокрейновском систематическом обзоре 16 исследований, включавших 2027 женщин в пери- и постменопаузе, посвященном клинической эффективности и безопасности цимицифуги (Cimicifuga racemosa или Actaea racemosa) при лечении менопаузальных симптомов, не выявлено достаточно доказательств для поддержки использования препаратов цимицифуги с целью коррекции менопаузальных симптомов, что, скорее всего, связано с селективным воздействием препаратов цимицифуги только на эстрогеновые рецепторы-β [18, 19].
Из группы стильбенов в последние годы все больший интерес вызывает фитоэстроген ресвератрол, благодаря доказанной антиоксидантной активности, противовоспалительным, противоопухолевым и иммуномодулирующим свойствам [20, 21].
Впервые ресвератрол был выделен в 1939 г. из корня белого морозника (Veratrum grandiflorum O. Loes), затем в 1963 г. из корня Polygonum cuspidatum, растения, используемого в традиционной китайской и японской медицине в качестве противовоспалительного и антитромбоцитарного средства [22]. Этот природный полифенол был обнаружен более чем в 70 видах растений, а также содержится в красном вине и различных продуктах питания человека. Высокие концентрации присутствуют в винограде (Vitis vinifera). В растениях ресвератрол действует как фитоалексин, который синтезируется в ответ на механическую травму, ультрафиолетовое облучение и грибковые поражения.
С. Рено и М. Де Лоржериль стали первыми, кто связал винные полифенолы, такие как ресвератрол, с потенциальной пользой для здоровья, приписываемой регулярному и умеренному потреблению вина (так называемый «французский парадокс») [23].
Свойства ресвератрола привлекли внимание ученых, что привело к исследованию его биологической активности и последующим публикациям [9, 24–27].
РЕСВЕРАТРОЛ, ЕГО СВОЙСТВА И ФОРМЫ
Ресвератрол — это полифенол из группы стильбенов, обладающий двумя фенольными кольцами, связанными друг с другом этиленовым мостиком. Химическая структура ресвератрола (транс-3,5,4`-тригидроксистилбена) идентифицирована в двух изомерных формах — цис- и транс-ресвератроле (рис.). Транс-форма может подвергаться изомеризации цис-формы при воздействии ультрафиолетового излучения [28].
Наибольшей биологической активностью и химической стабильностью обладает именно транс-форма ресвератрола, которая относится к фитоэстрогенам. В этой форме ресвератрол обладает высокой биодоступностью, способностью связываться как с α-, так и с β-рецепторами эстрогенов, в отличие от других фитоэстрогенов, что позволяет говорить о более выраженном воздействии на вазомоторные симптомы и другие проявления менопаузы.
На сегодняшний день известны 92 новых соединения ресвератрола, включая 39 димеров, 23 тримера, 13 тетрамеров, 6 мономеров, 6 гексамеров, 4 пентамера и 1 октамер [28, 29].
Модулирующее влияние ресвератрола обеспечивается несколькими механизмами. Один из них заключается в активации сосудорасширяющей функции (вазопротекторное действие) за счет увеличения концентрации холестерина ЛПВП в крови и усиления синтеза оксида азота.
Рис. Химическая структура ресвератрола (цис- и транс-формы) [28, 29]
Ресвератрол ингибирует выработку эндотелина, модифицирует ангиогенез, обладает антиатеросклеротическим, антиагрегационным эффектом [20, 24]. Так, при исследовании доплерометрии кровотоков плечевой и мозговых артерий выявлено, что ресвератрол улучшает общее кровообращение путем повышения биодоступности оксида азота [13, 20, 24].
Другой механизм — уменьшение экспрессии транскрипционного ядерного фактора κВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB), опосредованно, через активацию сиртуинов [23, 28, 30, 32, 33]. Антивозрастное действие ресвератрола доказано в связи с возможностью медиирования активности одного из белков семейства сиртуинов (Sirt1) и уменьшением выраженности окислительного стресса [20, 31]. Сиртуины оказывают защитное действие при заболеваниях, ассоциированных со старением и обменными нарушениями. Предполагается, что повышение функциональной активности сиртуинов способно повлиять на продолжительность жизни.
Стимулируя сиртуины Sirt3 и Sirt1, ресвератрол оказывает опосредованное воздействие на белки семейства FOXO (forkhead box O). Эти белки контролируют экспрессию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реакцию на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-мишеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения [20, 26, 3, 34, 35].
В исследовании in vivo и in vitro ресвератрол активизировал фосфорилирование АМФ-активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, приводило к снижению экспрессии генов липогенеза, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и морфологических изменений при неалкогольной жировой болезни печени [24, 25]. Кроме того, при диете, богатой жирами, ресвератрол способствовал снижению уровней липидов в крови и печени через механизмы up-регуляции экспрессии рецепторов ЛПНП и скэвенджер-рецептора B 1-го типа, участвующего в захвате ЛПВП и эфиров холестерина печенью [26, 27].
Данные гепатопротективные и липолитические механизмы действия ресвератрола имеют большое терапевтическое значение для пациентов с избыточной массой тела, метаболическим синдромом, составляющих группу риска по развитию АГ и СД.
ВОЗДЕЙСТВИЕ РЕСВЕРАТРОЛА НА МЕНОПАУЗАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ
Эффективность приема ресвератрола достаточно широко исследована у женщин в постменопаузе [24, 36–38].
В Италии в 2011 году было проведено первое клиническое исследование влияния эквола и ресвератрола на качество жизни здоровых женщин в менопаузе [38]. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лечения фитоэстрогенами менопаузального синдрома курсом 12 недель (критерий включения: возраст менопаузы не более 1 года).
Применялась комбинированная фитоэстрогеновая пищевая добавка, содержащая 200 мг ферментированной сои (80 мг агликонов изофлавона и 10 мг эквола) и 25 мг ресвератрола из Vitis vinifera. Критериями исключения были наличие в анамнезе у пациентки гиперплазии эндометрия, применение МГТ, а также пищевых добавок, содержащих фитоэстрогены; наличие экстрагенитальной патологии: метаболического синдрома и депрессии, не связанных с менопаузой.
При сравнении группой плацебо с группой, получавшей комплекс фитоэстрогенов, зафиксировано значимое уменьшение числа жалоб на сухость слизистой влагалища (–85,7%; р < 0,001), кардиалгию (–78,8%; р < 0,001), снижение либидо (–73,3%; р < 0,001). При оценке по Шкале депрессии Гамильтона наблюдались значимые улучшения на 12-й неделе: снижение тревожности по сравнению с исходным уровнем и повышение интереса к окружающему миру, а также готовности к социальной активности (р < 0,001). У испытуемых, получавших эквол и ресвератрол, также значимо повысилось качество сна (р < 0,001), которое измерялось при помощи опросника — профиля здоровья Ноттингема, содержащего 38 вопросов [38].
В исследованиях влияния монотерапии сублингвальной формой транс-ресвератрола на многочисленные симптомы, связанные со снижением уровня эстрогена у женщин в постменопаузе, получены ценные данные. У женщин, страдающих менопаузальным синдромом, через 3 месяца на фоне лечения наблюдалось статистически значимое уменьшение степени тяжести менопаузального синдрома (от 18,23 ± 6,20 до 7,37 ± 4,57 балла, p < 0,01). Выраженность вазомоторных симптомов менопаузального синдрома (приливов) также значимо уменьшилась после курса терапии комплексным спреем (от 2,20 ± 1,12 до 0,57 ± 0,86 балла, p < 0,01).
Наблюдалось и статистически значимое снижение частоты (в 2,5 раза; p < 0,05) других симптомов дефицита эстрогенов: кардиалгии и тахикардии, нарушений сна, депрессивного настроения, раздражительности, физического и психического дискомфорта, болей в суставах и мышцах. Частота приливов уменьшилась практически в 4 раза через 3 месяца от начала лечения, согласно Общей шкале оценки менопаузы [37]. В течение всего исследования побочных эффектов не было.
Постменопаузальный период характеризуется частыми жалобами пациенток на снижение памяти (когнитивная дисфункция) и депрессивное настроение. H.M. Evans и соавт. в плацебо-контролируемом исследовании у женщин в постменопаузе в возрасте 45–85 лет продемонстрировали улучшение настроения и функций восприятия информации после 14 недель приема ресвератрола [36]. Исследование было проведено на основании оценки ультразвуковым методом показателей максимальной пиковой скорости кровотока и пульсационного индекса в средней мозговой артерии (транскраниальная доплерометрия), а также цереброваскулярной реакции (ЦВР) как на когнитивное тестирование, так и на гиперкапнию.
По сравнению с плацебо ресвератрол вызывал семнадцатипроцентное увеличение ЦВР как в ответ на гиперкапническое воздействие (р = 0,010), так и при проведении тестов по восприятию информации (р = 0,002). Значительные улучшения наблюдались в выполнении когнитивных задач в области вербальной памяти (р = 0,041) и в общей когнитивной деятельности (р = 0,020), что коррелировало с повышением ЦВР (r = 0,327; р = 0,048). Большинство женщин отметили улучшение настроения, что авторы связали с вазоактивным воздействием этого биологически активного вещества [24, 36, 38].
Другая распространенная и серьезная проблема пациенток в постменопаузальном периоде — суставно-мышечные боли. Отмечено, что сосудистая дисфункция, вызванная снижением уровней эстрогенов в менопаузе, играет ключевую роль в инициации и прогрессировании деструктивных заболеваний суставов, а именно возрастного остеоартрита. Проведено плацебо-контролируемое исследование влияния приема ресвератрола на интенсивность суставно-мышечных болей [27]. Все пациентки принимали одну капсулу транс-ресвератрола или соответствующее плацебо 2 раза в день в течение 14 недель.
Регулярный прием ресвератрола не только улучшил когнитивные и цереброваскулярную функции, но и благотворно повлиял на общее самочувствие и уменьшил жалобы на суставно-мышечные боли, испытываемые женщинами в постменопаузе. На фоне приема ресвератрола отмечено уменьшение интенсивности общей боли на 10% по сравнению с таковой в группе плацебо (по ВАШ с количественной оценкой интенсивности боли).
Предполагаемый механизм действия этого биоактивного питательного вещества заключается в первую очередь в снижении концентраций провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1β и ФНО-α, и ослаблении деградации матрикса и апоптоза хондроцитов.
In vitro показано, что ресвератрол уменьшает уровень ИЛ-1β в первичных суставных хондроцитах, подавляя κ-β-пути ядерного фактора.
Предполагается, что повышенное производство оксида азота эндотелиальными клетками из окружающих тканей после лечения ресвератролом может обратить вспять гипоксию в пораженных тканях, усилить вазодилатацию, тем самым улучшив обмен питательных веществ в пораженном суставе и способствуя заживлению [27].
ВЛИЯНИЕ РЕСВЕРАТРОЛА НА ПРОЯВЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА
В ряде исследований выявлено, что благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ультрафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе [20, 26, 29].
Не меньшее внимание привлекают косметические депигментирующие свойства ресвератрола. Ингибируя экспрессию тирозиназы, ключевого фермента меланогенеза, ресвератрол снижает синтез меланина и препятствует гиперпигментации кожи и ее фотостарению [26, 30]. Ресвератрол оказывает дозозависимое ингибирующее действие на эластазу, гиалуронидазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления, а также с возрастом. Замедление деградации коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты препятствует возрастным изменениям кожи, сопровождающимся потерей ее эластичности, упругости и влажности. Такой эффект ресвератрола крайне важен в комплексном воздействии на генитоуринарные симптомы и сухость кожи, проявляющиеся у женщин в менопаузе [3, 11, 38]4.
Таким образом, изучив многообразные свойства ресвератрола, можно предположить, что его потенциальное положительное влияние на продолжительность жизни и замедление старения может быть результатом суммирования его многообразных эффектов в отношении разных аспектов здоровья женщин.
В целом ресвератрол обладает потенциальной пользой для здоровья человека и проявляет защитные свойства против гликирования, выработки свободных радикалов, нейродегенерации, воспаления и развития опухолей. Имеются данные о том, что нейропротекторное воздействие также усиливается антиоксидантными и противовоспалительными свойствами ресвератрола [20, 24, 26].
Продлевающее жизнь влияние ресвератрола до сих пор спорно, однако есть данные, свидетельствующие о его антивозрастной активности [24, 25, 27, 33, 34, 36, 37]. Основные механизмы действия ресвератрола основаны на предотвращении апоптоза и продукции активных форм кислорода путем снижения экспрессии анти- или проапоптотических белков, участвующих в антиоксидантных барьерных системах, и на повышении митохондриальной активности [29, 35].
БЕЗОПАСНОСТЬ РЕСВЕРАТРОЛА
Поскольку свойства ресвератрола весьма многообразны, вполне закономерно возникает вопрос о наличии возможных неблагоприятных эффектов при его применении. Опубликованы исследования, свидетельствующие, что прием ресвератрола, как правило, хорошо переносится и относительно безопасен. При исследовании у добровольцев, которым назначали возрастающие дозы препарата, отмечалась лишь преходящая головная боль (2,5%). Серьезных нежелательных явлений не было [25, 31, 32]. Ресвератрол, по-видимому, не имеет побочных эффектов при дозах, не превышающих 1 г в сутки [28, 32, 35].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В современных исследованиях продемонстрирована высокая способность ресвератрола и комплексных препаратов, содержащих его, благотворно воздействовать на нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы [27, 36, 37], а также другие состояния, связанные со снижением уровней эстрогенов у женщин в пери- и постменопаузе [26, 29, 34]. Терапия менопаузальных расстройств должна быть комплексной и индивидуальной, с учетом потребностей каждой пациентки. Ресвератрол открывает широкие возможности персонифицированной менопаузальной фитотерапии, а его активная транс- форма может по праву называться фитоэстрогеном нового поколения благодаря своим фармакологическим свойствам и способности влиять на эстрогенодефицитные состояния.
Поступила: 12.04.2021
Принята к публикации: 25.05.2021
____________
1 Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015. URL: http://rpc.karelia.ru/docs/FilePath_408.pdf (дата обращения — 15.05.2021).
2 Там же.
3 Там же.
4 Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте. Клинические рекомендации (протокол лечения)
