Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждевременной недостаточности яичников и в период менопаузального перехода

Библиографическая ссылка: Тапильская Н. И., Хамошина М. Б., Шестакова И. Г. Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждевременной недостаточности яичников и в период менопаузального перехода // Доктор.Ру. 2016. № 8 (125) — № 9 (126). С. 47–51.
Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждевременной недостаточности яичников и в период менопаузального перехода
15 Сентября 00:00
 
7-tihomirov.jpg

Тапильская Наталья Игоревна

Профессор кафедры акушерства и гинекологии, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, д. м. н., профессор

 
7-tihomirov.jpg

Хамошина Марина Борисовна

Профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», доктор медицинских наук, профессор

 
7-tihomirov.jpg

Шестакова Ирина Геннадьевна

К. м. н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»


На сегодняшний день менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является частью общей стратегии сохранения здоровья женщины в зрелом возрасте. В рекомендациях Международного общества по менопаузе обозначены показания для назначения МГТ [6]:

  • вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;

  • симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция;

  • профилактика и лечение остеопороза;

  • низкое качество жизни, связанное с климактерием (артралгии, мышечные боли, ухудшение памяти);

  • преждевременная и ранняя менопауза;

  • овариоэктомия.

Особого внимания в контексте персонифицированного подхода к выбору препарата на амбулаторном приеме заслуживают женщины, предъявляющие жалобы на нарушение сексуальной функции, пациентки с диагнозами ранней менопаузы и преждевременной недостаточности яичников. Безусловно, у таких пациенток сексуальная дисфункция ухудшает качество жизни [2].

Минимальная эффективная доза эстрогенного компонента препаратов МГТ как при преждевременной недостаточности функции яичников, так и в период менопаузального перехода, составляет 2 мг эстрадиола [13].

Применение эстроген-прогестаген-содержащих препаратов, назначаемых в окно терапевтических возможностей, позволяет провести профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, болезни Альцгеймера [2]. В рекомендациях Международного общества по менопаузе отдельно обсуждаются сексуальные дисфункции, в частности гипоактивное расстройство сексуального влечения, как один из распространенных симптомов менопаузального перехода [3].

Основные принципы Международного общества по менопаузе, касающиеся МГТ:

  • МГТ остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии;

  • рассмотрение возможности МГТ должно быть частью общей стратегии поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе;

  • другие жалобы, связанные с менопаузой, например боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна и сексуальная дисфункция, могут уменьшиться на фоне МГТ;

  • назначение индивидуально подобранной МГТ (в том числе препаратов андрогенов, если это необходимо) может улучшить как сексуальность, так и общее качество жизни, однако препараты, содержащие андрогены, не зарегистрированы для лечения симптомов менопаузального перехода [3];

  • МГТ должна быть индивидуализирована и адаптирована в зависимости от симптомов и необходимости профилактики, анамнеза, результатов исследований, предпочтений женщины;

  • риски и преимущества МГТ для женщин в периоде менопаузального перехода отличаются от таковых для более пожилых пациенток.

В ряду гестагенов, зарегистрированных на территории Российской Федерации, левоноргестрел имеет высокую гестагенную активность и 100%-ную биодоступность. Более того, он демонстрирует положительное влияние на метаболический профиль [13]. По данным трех рандоминизированных плацебо-контролируемых исследований, добавление левоноргестрела к монотерапии эстрогенами у женщин в постменопаузе достоверно приводит к улучшению липидного профиля и не оказывает значительного влияния на параметры коагулограммы и активность фибринолиза [23].

Недавние революционные исследования, опубликованные в авторитетных международных изданиях, продемонстрировали, что нейрогенез в гиппокампе происходит всю жизнь [1]. Другими словами, в гипокампе на протяжении всей жизни вновь синтезируются нейроны, ответственные за память, обучение, концентрацию внимания [19]. Однако механизмы, стимулирующие это чрезвычайно важное для организма явление, до конца не ясны [4]. Синтезирующиеся в организме эстрогены и прогестерон обладают выраженным антиамнестическим, анксиолитическим, противосудорожным, антидепрессивным действием [12] (рис.).

Рис. Нейропротективные эффекты эстрогенов и гестагенов

r9_1.jpg

К сожалению, одной из неблагоприятных особенностей менопаузального перехода является снижение интенсивности стероидогенеза [11].

Эстрогены, полученные извне в условиях формирующегося эстрогенного дефицита, обладают цитопротективным эффектом в отношении холинергических нейронов, которые, в свою очередь, отвечают за память, эмоции и познавательную деятельность [3, 7]. МГТ может оказывать позитивное влияние на когнитивную функцию женщин с хирургической менопаузой, если ее начали сразу после овариоэктомии, но в случае начала и применения ее у женщин старше среднего возраста, она не снижает риск деменции. МГТ же, начатая в среднем возрасте, снижает риск болезни Альцгеймера и деменции. Она может облегчить симптоматику или повысить вероятность ремиссии при депрессии в период менопаузального перехода.

Показано, что левоноргестрел (на культуре нейронов цереброкортикальной культуры 17-дневных эмбрионов крыс Спрег-Доули) усиливает экспрессию эстрогеновых рецепторов и нейротропного фактора, тем самым снижая интенсивность апоптоза и увеличивая выживаемость нейронов (табл. 1) [12].

Таблица 1

Влияние прогестагенов на экспрессию рецепторов стероидных гормонов и нейропротективное действие на культуре клеток [12]

9_1.jpg

В ряде исследований сообщается, что дефицит эстрогенов в перименопаузе приводит к ухудшению когнитивных функций ЦНС, что является преморбидным фоном для формирования тревожно-депрессивных расстройств [18]. По данным метаанализа, терапия эстрогенами в перименопаузе обладает дополнительным антидепрессантным эффектом [20].

Тревожно-депрессивное расстройство ассоциировано со снижением либидо, классифицируемым как гипоактивное расстройство сексуальной функции, оно становится одним из ведущих симптомов у пациенток с дефицитом половых гормонов и проявляется в период менопаузального перехода.

Несмотря на известную взаимосвязь между дефицитом андрогенов и снижением либидо у женщин, по данным анкетирования на 16-м Конгрессе Европейского общества сексуальной медицины (Стамбул, 2014) только 43% и 53% врачей назначают андрогены для повышения либидо женщинам в пери- и постменопаузе соответственно [14]. Основные проявления синдрома дефицита андрогенов у женщин — сексуальная дисфункция, уменьшение физической активности, астения, усиление стрессовой реакции, ухудшение комму-никативности [5, 8].

Левоноргестрел, обладая остаточной андрогенной активностью, является прогестагеном выбора при климактерическом синдроме с выраженной астенодепрессивной симптоматикой [13]. Характерные жалобы: плохое настроение, усталость, вялость, подавленность, снижение работоспособности и когнитивных функций [5]. При диалоге с врачом обнаруживаются [8, 14]:

  • рост уровня депрессии по шкале Бека;

  • расстройство сексуальной функции (снижение либидо);

  • вялый тургор кожи, уменьшение мышечного тонуса, низкая толерантность к физическим нагрузкам;

  • высокая частота остеопении [8].

Крайне важным остается вопрос безопасности назначаемой МГТ. Необходимо понимать, что не все гестагены одинаково влияниют на систему гемостаза [22]. На 14-м Конгрессе 2-й Глобальной конференции Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью (Базель, Швейцария, 4–7 мая 2016 г.) были представлены данные о риске возникновения венозных тромбоэмболий, ассоциированных с различными типами гестагенов, входящих в состав КОК с одинаковым эстрогенным компонентом. При стратификации рисков выяснилось, что левоноргестрел как представитель высокоандрогенных прогестинов занимает первое место, демонстрируя наименьший риск тромбоэмболических осложнений (тромбозов как артериального, так и венозного происхождения) [24].

Препарат Климонорм®, содержащий левоноргестрел и эстрадиола валерат [13], рекомендуется в период менопаузального перехода, а также при:

  • преждевременной менопаузе;

  • состояниях, связанных с искусственно вызванной менопаузой;

  • синдроме после искусственной менопаузы (N95.3 по МКБ-10);

  • гипогонадизме.

Кроме того, существует особый контингент пациенток, которым показаны моноэстрогены как средства МГТ. Так, например, ежегодно в США выполняется более 617 тыс. гистерэктомий, из которых около 428 тыс. не связаны с онкологическими заболеваниями репродуктивной системы. Из них в 43% случаев выполняется двусторонняя сальпинговариоэктомия, и в результате у таких женщин развивается синдром после искусственной менопаузы [9, 16].

Международное общество по менопаузе декларирует тот факт, что использование моноэстрогенов в качестве МГТ связано со снижением риска инвазивного рака молочной железы (РМЖ). Эксперты считают, что необходимо принципиально различать риск РМЖ при монотерапии эстрогенами и при использовании комбинаций эстрогенов и прогестина. В 2015 г. были определены новые факторы риска РМЖ: раннее менархе, поздняя первая беременность, закончившаяся родами, количество родственников первой линии родства, заболевших РМЖ, РМЖ в анамнезе, атипическая гиперплазия ткани молочной железы по данным биопсии, расовая принадлежность [10].

Итак, почему терапия моноэстрогенами не повышает риск РМЖ, а наоборот, способствует его уменьшению до уровня ниже популяционного? Возможное объяснение подсказывают современные представления о стволовых раковых клетках и пренишах, т. е. РМЖ является самостоятельным заболеванием: это означает, что не существует предраковых болезней молочной железы и все ее доброкачественные заболевания (фибромы, кисты и др.) не малигнизируются [17]. С точки зрения стохастической теории возникновения рака, появление РМЖ объясняется в основном мутациями de novo, а клиническая и генетическая гетерогенность обусловлена дополнительными мутациями в генах, ассоциированных с опухолевым ростом и опухолевой прогрессией [10]. С точки зрения клональной теории возникновения рака, стволовые клетки рака молочной железы — в основном негативные по экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестагенам, однако существует популяция стероид-чувствительных стволовых клеток (СЧСК), богатых этими рецепторами и участвующих в формировании опухолевой микросреды (прениши). В репродуктивный период СЧСК сенсибилизированы к высоким уровням эстрогенов и прогестерона, но в постменопаузе на фоне резкого дефицита эстрогенов начинают активировать фермент ароматазу в пределах «ростовых» протоковых зон, поддерживая высокие локальные уровни эстрогенов. При этом заместительная терапия моноэстрогенами по принципу обратной связи подавляет активность ароматазы [17].

Более того, согласно новой клинической классификации, очевиден факт гетерогенности злокачественного новообразования молочной железы: не каждая клиническая форма РМЖ гормонозависима, природа опухоли ассоциирована с совершенно иными механизмами [10].

В эпидемиологическом сравнительном исследовании по типу «случай — контроль» среди женщин-носительниц мутаций в генах, ассоциированных с наследственным РМЖ (BRCA1 или BRCA2), имеющих сохраненную матку (n = 1110), МГТ только эстрогенами ассоциировалась со снижением риска рака эндометрия в несколько раз, в то же время МГТ только гестагенами — с повышением данного риска в 4–6 раз (табл. 2) [21].

Таблица 2

Факторы риска развития рака эндометрия [21]

9_2.jpg

По результатам анализа канцерорегистра Великобритании с 1988 по 2011 г. установлено, что назначение МГТ связано со значительно меньшим риском возникновения рака печени (ОР = 0,58; 95%-ный ДИ: 0,37–0,90), особенно среди получающих МГТ моноэстрогенами (ОР = 0,44; 95%-ный ДИ: = 0,22–0,88) [15].

Безусловно, у эстрогенов существуют и иные терапевтические ниши. Так, препарат Прогинова, содержащий 2 мг эстрадиола валерата, показан при лечении врожденного и приобретенного гипогонадизма.

Назначение малых доз эстрогенов в послеоперационном периоде при лечении синдрома Ашермана улучшает процессы репарации базального и функционального слоев эндометрия.

Назначение Прогиновы пациенткам с тонким эндометрием в дозе 15–18 мг в день с 5-дневным введением прогестерона 1 раз в 120 дней (общий период лечения составил 240 дней) позволило у 87 пациенток из 101 достичь М-эха толщиной > 8 мм. Это дало возможность осуществить перенос эмбрионов в криопротоколе в следующем менструальном цикле. Применение эстрогенов в программах ВРТ нашло отражение в научно-практических рекомендациях 2015 г. Рациональной тактикой отмены эстрогенов во время наступившей беременности является постепенное снижение дозы не ранее 8–12 недель гестации.

Еще одна терапевтическая ниша Прогиновы — назначение ее после тотальной или субтотальной гистерэктомии с обеими придатками. Препарат становится средством выбора для купирования климактерических симптомов у пациенток:

  • с наследственным анамнезом РМЖ (монотерапия эстрогенами снижает риск РМЖ);

  • с сахарным диабетом 2 типа (монотерапия эстрогенами снижает риск первичного рака печени);

  • с болезнью Альцгеймера в семейном анамнезе (нейропротективный эффект эстрогенов в период менопаузального перехода и в возрасте ранней постменопаузы).

У пациенток с интактной маткой Прогинова показана в комплексной терапии климактерических симптомов при использовании внутриматочной левоноргестрелсодержащей рилизинг-системы в период перименопаузы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Персонифицированный подход к назначению менопаузальной гормональной терапии (МГТ) базируется на выборе лекарственного средства, содержащего гестагенный компонент с изученными дополнительными свойствами, а именно влиянием того или иного типа гестагена на когнитивные функции и возможностью коррекции сексуальной дисфункции. Более того, подбор МГТ в период менопаузального перехода осуществляется с учетом соматического статуса пациентки и существующих рисков тромбоэмболических осложнений. Безусловно, привлекает метаболическая нейтральность гестагена, входящего в состав препарата Климонорм. Одним из последних аргументов, определяющим выбор, является тот факт, что препарат занимает выгодные позиции по соотношению стоимости и эффективности.

Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждевременной недостаточности яичников и в период менопаузального перехода
15 Сентября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Бабичев В. Н. Половые гормоны и центральная нервная система // Рос. хим. журн. 2005. № 60. С. 94–103.
  2. О направлении клинических рекомендаций (протокола лечения) «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте». Письмо Минздрава России от 02.10.2015 15-4/10/2-5804. М., 2015. 29 с.
  3. Baber R. J., Panay N., Fenton A.; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women`s midlife health and menopause hormon therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19. N 2. P. 109–150.
  4. Christian K. M., Song H., Ming G. L. Functions and dysfunctions of adult hippocampal neurogenesis // Annu Rev. Neurosci. 2014. Vol. 37. P. 243–262.
  5. Davis S. R., Wahlin-Jacobsen S. Testosterone in women — the clinical significance // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. N 12. P. 980–992.
  6. de Villiers T. J., Pines A., Panay N., Gambacciani M. et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health // Climacteric. 2013. Vol. 16. N 3. P. 316–337.
  7. Engler-Chiurazzia E. B., Singhc M., Simpkinsa J. W. From the 90-s to now: A brief historical perspective on more than two decades of estrogen neuroprotection // Brain Res. 2016. Vol. 1645. P. 79–82.
  8. Fonseca H. P., Scapinelli A., Aoki T., Aldrighi J. M. Androgen deficiency in women // Rev. Assoc. Med. Bras. 2010. Vol. 56. N 5. P. 579–582.
  9. Gierach G. L., Pfeiffer R. M., Patel D. A., Black A. et al. Long-term overall and disease-specific mortality associated with benign gynecologic surgery performed at different ages // Menopause. 2014. Vol. 21. N 6. P. 592–601.
  10. Gradishar W. J., Anderson B. O., Balassanian R., Blair S. L. et al. Breast Cancer Version 2.2015 // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2015. Vol. 13. N 4. P. 448–475.
  11. Gut P., Zweckstetter M., Banati R. B. Lost in translocation: the functions of the 18-kD translocator protein // Trends Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 26. N 7. P. 349–356.
  12. Jayaraman A., Pike C. J. Differential effects of synthetic progestagens on neuron survival and estrogen neuroprotection in cultured neurons // Mol. Cell Endocrinol. 2014. Vol. 84. N 1–2. P. 52–60.
  13. Lello S., Cavani A. Ethynilestradiol 20 mcg plus Levonorgestrel 100 mcg: clinical pharmacology // Int. J. Endocrinol. 2014. Article ID: 102184.
  14. Lowenstein L., Shechter A., Porst H., Tripodi F. et al. Physicians' attitudes towards androgen replacement therapy for male and female sexual dysfunction // Int. J. Impot. Res. 2016. Vol. 28. N 2. P. 57–60.
  15. McGlynn K. A., Hagberg K., Chen J., Braunlin M. et al. Menopausal hormone therapy use and risk of primary liver cancer in the clinical practice research datalink // Int. J. Cancer. 2016. Vol. 138. N 9. P. 2146–2153.
  16. Mikhail E., Salemi J. L., Mogos M. F., Hart S. et al. National trends of adnexal surgeries at the time of hysterectomy for benign indication, United States, 1998–2011 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. N 5. P. 713.e1–13.
  17. Mousa N. A., Casper R. F. Menopausal estrogen deprivation activates steroid sensitive stem cells (3SC) and local estrogen biosynthesis: A model for breast cancer development // Biosc. Hypoth. 2009. Vol. 2. N 4. P. 252–256.
  18. Newhouse P., Albert K. Estrogen, stress, and depression: a neurocognitive model // JAMA Psychiatry. 2015. Vol. 72. N 7. P. 727–729.
  19. Robertson C. L., Fidan E., Stanley R. M., Noje C. et al. Progesterone for neuroprotection in pediatric traumatic brain injury // Pediatr. Crit. Care Med. 2015. Vol. 16. N 3. P. 236–244.
  20. Rubinow D. R., Johnson S. L., Schmidt P. J., Girdler S. et al. Efficacy of estradiol in perinenopausal depression: so much promise and so few answers // Depress. Anxiety. 2015. Vol. 32. N 8. P. 539–549.
  21. Segev Y., Rosen B., Lubinski J., Gronwald J. et al. Risk factors for endometrial cancer among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation: a case control study // Fam. Cancer. 2015. Vol. 14. N 3. P. 383–391.
  22. Skouby S. O. Menopause weight gain: the influence of TSEC intervention // Menopause. 2016. Vol. 23. N 4. P. 357–358.
  23. Terauchi M., Honjo H., Mizunuma H., Aso T. Effects of oral estradiol and levonorgestrel on cardiovascular risk markers in postmenopausal women // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 285. N 6. P. 1647–1656.
  24. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases // BMJ. 2015. Vol. 350: h2135.
Доктор.ру
 
7-tihomirov.jpg

Тапильская Наталья Игоревна

Профессор кафедры акушерства и гинекологии, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, д. м. н., профессор

 
7-tihomirov.jpg

Хамошина Марина Борисовна

Профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», доктор медицинских наук, профессор

 
7-tihomirov.jpg

Шестакова Ирина Геннадьевна

К. м. н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»


На сегодняшний день менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является частью общей стратегии сохранения здоровья женщины в зрелом возрасте. В рекомендациях Международного общества по менопаузе обозначены показания для назначения МГТ [6]:

  • вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;

  • симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция;

  • профилактика и лечение остеопороза;

  • низкое качество жизни, связанное с климактерием (артралгии, мышечные боли, ухудшение памяти);

  • преждевременная и ранняя менопауза;

  • овариоэктомия.

Особого внимания в контексте персонифицированного подхода к выбору препарата на амбулаторном приеме заслуживают женщины, предъявляющие жалобы на нарушение сексуальной функции, пациентки с диагнозами ранней менопаузы и преждевременной недостаточности яичников. Безусловно, у таких пациенток сексуальная дисфункция ухудшает качество жизни [2].

Минимальная эффективная доза эстрогенного компонента препаратов МГТ как при преждевременной недостаточности функции яичников, так и в период менопаузального перехода, составляет 2 мг эстрадиола [13].

Применение эстроген-прогестаген-содержащих препаратов, назначаемых в окно терапевтических возможностей, позволяет провести профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, болезни Альцгеймера [2]. В рекомендациях Международного общества по менопаузе отдельно обсуждаются сексуальные дисфункции, в частности гипоактивное расстройство сексуального влечения, как один из распространенных симптомов менопаузального перехода [3].

Основные принципы Международного общества по менопаузе, касающиеся МГТ:

  • МГТ остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии;

  • рассмотрение возможности МГТ должно быть частью общей стратегии поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе;

  • другие жалобы, связанные с менопаузой, например боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна и сексуальная дисфункция, могут уменьшиться на фоне МГТ;

  • назначение индивидуально подобранной МГТ (в том числе препаратов андрогенов, если это необходимо) может улучшить как сексуальность, так и общее качество жизни, однако препараты, содержащие андрогены, не зарегистрированы для лечения симптомов менопаузального перехода [3];

  • МГТ должна быть индивидуализирована и адаптирована в зависимости от симптомов и необходимости профилактики, анамнеза, результатов исследований, предпочтений женщины;

  • риски и преимущества МГТ для женщин в периоде менопаузального перехода отличаются от таковых для более пожилых пациенток.

В ряду гестагенов, зарегистрированных на территории Российской Федерации, левоноргестрел имеет высокую гестагенную активность и 100%-ную биодоступность. Более того, он демонстрирует положительное влияние на метаболический профиль [13]. По данным трех рандоминизированных плацебо-контролируемых исследований, добавление левоноргестрела к монотерапии эстрогенами у женщин в постменопаузе достоверно приводит к улучшению липидного профиля и не оказывает значительного влияния на параметры коагулограммы и активность фибринолиза [23].

Недавние революционные исследования, опубликованные в авторитетных международных изданиях, продемонстрировали, что нейрогенез в гиппокампе происходит всю жизнь [1]. Другими словами, в гипокампе на протяжении всей жизни вновь синтезируются нейроны, ответственные за память, обучение, концентрацию внимания [19]. Однако механизмы, стимулирующие это чрезвычайно важное для организма явление, до конца не ясны [4]. Синтезирующиеся в организме эстрогены и прогестерон обладают выраженным антиамнестическим, анксиолитическим, противосудорожным, антидепрессивным действием [12] (рис.).

Рис. Нейропротективные эффекты эстрогенов и гестагенов

r9_1.jpg

К сожалению, одной из неблагоприятных особенностей менопаузального перехода является снижение интенсивности стероидогенеза [11].

Эстрогены, полученные извне в условиях формирующегося эстрогенного дефицита, обладают цитопротективным эффектом в отношении холинергических нейронов, которые, в свою очередь, отвечают за память, эмоции и познавательную деятельность [3, 7]. МГТ может оказывать позитивное влияние на когнитивную функцию женщин с хирургической менопаузой, если ее начали сразу после овариоэктомии, но в случае начала и применения ее у женщин старше среднего возраста, она не снижает риск деменции. МГТ же, начатая в среднем возрасте, снижает риск болезни Альцгеймера и деменции. Она может облегчить симптоматику или повысить вероятность ремиссии при депрессии в период менопаузального перехода.

Показано, что левоноргестрел (на культуре нейронов цереброкортикальной культуры 17-дневных эмбрионов крыс Спрег-Доули) усиливает экспрессию эстрогеновых рецепторов и нейротропного фактора, тем самым снижая интенсивность апоптоза и увеличивая выживаемость нейронов (табл. 1) [12].

Таблица 1

Влияние прогестагенов на экспрессию рецепторов стероидных гормонов и нейропротективное действие на культуре клеток [12]

9_1.jpg

В ряде исследований сообщается, что дефицит эстрогенов в перименопаузе приводит к ухудшению когнитивных функций ЦНС, что является преморбидным фоном для формирования тревожно-депрессивных расстройств [18]. По данным метаанализа, терапия эстрогенами в перименопаузе обладает дополнительным антидепрессантным эффектом [20].

Тревожно-депрессивное расстройство ассоциировано со снижением либидо, классифицируемым как гипоактивное расстройство сексуальной функции, оно становится одним из ведущих симптомов у пациенток с дефицитом половых гормонов и проявляется в период менопаузального перехода.

Несмотря на известную взаимосвязь между дефицитом андрогенов и снижением либидо у женщин, по данным анкетирования на 16-м Конгрессе Европейского общества сексуальной медицины (Стамбул, 2014) только 43% и 53% врачей назначают андрогены для повышения либидо женщинам в пери- и постменопаузе соответственно [14]. Основные проявления синдрома дефицита андрогенов у женщин — сексуальная дисфункция, уменьшение физической активности, астения, усиление стрессовой реакции, ухудшение комму-никативности [5, 8].

Левоноргестрел, обладая остаточной андрогенной активностью, является прогестагеном выбора при климактерическом синдроме с выраженной астенодепрессивной симптоматикой [13]. Характерные жалобы: плохое настроение, усталость, вялость, подавленность, снижение работоспособности и когнитивных функций [5]. При диалоге с врачом обнаруживаются [8, 14]:

  • рост уровня депрессии по шкале Бека;

  • расстройство сексуальной функции (снижение либидо);

  • вялый тургор кожи, уменьшение мышечного тонуса, низкая толерантность к физическим нагрузкам;

  • высокая частота остеопении [8].

Крайне важным остается вопрос безопасности назначаемой МГТ. Необходимо понимать, что не все гестагены одинаково влияниют на систему гемостаза [22]. На 14-м Конгрессе 2-й Глобальной конференции Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью (Базель, Швейцария, 4–7 мая 2016 г.) были представлены данные о риске возникновения венозных тромбоэмболий, ассоциированных с различными типами гестагенов, входящих в состав КОК с одинаковым эстрогенным компонентом. При стратификации рисков выяснилось, что левоноргестрел как представитель высокоандрогенных прогестинов занимает первое место, демонстрируя наименьший риск тромбоэмболических осложнений (тромбозов как артериального, так и венозного происхождения) [24].

Препарат Климонорм®, содержащий левоноргестрел и эстрадиола валерат [13], рекомендуется в период менопаузального перехода, а также при:

  • преждевременной менопаузе;

  • состояниях, связанных с искусственно вызванной менопаузой;

  • синдроме после искусственной менопаузы (N95.3 по МКБ-10);

  • гипогонадизме.

Кроме того, существует особый контингент пациенток, которым показаны моноэстрогены как средства МГТ. Так, например, ежегодно в США выполняется более 617 тыс. гистерэктомий, из которых около 428 тыс. не связаны с онкологическими заболеваниями репродуктивной системы. Из них в 43% случаев выполняется двусторонняя сальпинговариоэктомия, и в результате у таких женщин развивается синдром после искусственной менопаузы [9, 16].

Международное общество по менопаузе декларирует тот факт, что использование моноэстрогенов в качестве МГТ связано со снижением риска инвазивного рака молочной железы (РМЖ). Эксперты считают, что необходимо принципиально различать риск РМЖ при монотерапии эстрогенами и при использовании комбинаций эстрогенов и прогестина. В 2015 г. были определены новые факторы риска РМЖ: раннее менархе, поздняя первая беременность, закончившаяся родами, количество родственников первой линии родства, заболевших РМЖ, РМЖ в анамнезе, атипическая гиперплазия ткани молочной железы по данным биопсии, расовая принадлежность [10].

Итак, почему терапия моноэстрогенами не повышает риск РМЖ, а наоборот, способствует его уменьшению до уровня ниже популяционного? Возможное объяснение подсказывают современные представления о стволовых раковых клетках и пренишах, т. е. РМЖ является самостоятельным заболеванием: это означает, что не существует предраковых болезней молочной железы и все ее доброкачественные заболевания (фибромы, кисты и др.) не малигнизируются [17]. С точки зрения стохастической теории возникновения рака, появление РМЖ объясняется в основном мутациями de novo, а клиническая и генетическая гетерогенность обусловлена дополнительными мутациями в генах, ассоциированных с опухолевым ростом и опухолевой прогрессией [10]. С точки зрения клональной теории возникновения рака, стволовые клетки рака молочной железы — в основном негативные по экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестагенам, однако существует популяция стероид-чувствительных стволовых клеток (СЧСК), богатых этими рецепторами и участвующих в формировании опухолевой микросреды (прениши). В репродуктивный период СЧСК сенсибилизированы к высоким уровням эстрогенов и прогестерона, но в постменопаузе на фоне резкого дефицита эстрогенов начинают активировать фермент ароматазу в пределах «ростовых» протоковых зон, поддерживая высокие локальные уровни эстрогенов. При этом заместительная терапия моноэстрогенами по принципу обратной связи подавляет активность ароматазы [17].

Более того, согласно новой клинической классификации, очевиден факт гетерогенности злокачественного новообразования молочной железы: не каждая клиническая форма РМЖ гормонозависима, природа опухоли ассоциирована с совершенно иными механизмами [10].

В эпидемиологическом сравнительном исследовании по типу «случай — контроль» среди женщин-носительниц мутаций в генах, ассоциированных с наследственным РМЖ (BRCA1 или BRCA2), имеющих сохраненную матку (n = 1110), МГТ только эстрогенами ассоциировалась со снижением риска рака эндометрия в несколько раз, в то же время МГТ только гестагенами — с повышением данного риска в 4–6 раз (табл. 2) [21].

Таблица 2

Факторы риска развития рака эндометрия [21]

9_2.jpg

По результатам анализа канцерорегистра Великобритании с 1988 по 2011 г. установлено, что назначение МГТ связано со значительно меньшим риском возникновения рака печени (ОР = 0,58; 95%-ный ДИ: 0,37–0,90), особенно среди получающих МГТ моноэстрогенами (ОР = 0,44; 95%-ный ДИ: = 0,22–0,88) [15].

Безусловно, у эстрогенов существуют и иные терапевтические ниши. Так, препарат Прогинова, содержащий 2 мг эстрадиола валерата, показан при лечении врожденного и приобретенного гипогонадизма.

Назначение малых доз эстрогенов в послеоперационном периоде при лечении синдрома Ашермана улучшает процессы репарации базального и функционального слоев эндометрия.

Назначение Прогиновы пациенткам с тонким эндометрием в дозе 15–18 мг в день с 5-дневным введением прогестерона 1 раз в 120 дней (общий период лечения составил 240 дней) позволило у 87 пациенток из 101 достичь М-эха толщиной > 8 мм. Это дало возможность осуществить перенос эмбрионов в криопротоколе в следующем менструальном цикле. Применение эстрогенов в программах ВРТ нашло отражение в научно-практических рекомендациях 2015 г. Рациональной тактикой отмены эстрогенов во время наступившей беременности является постепенное снижение дозы не ранее 8–12 недель гестации.

Еще одна терапевтическая ниша Прогиновы — назначение ее после тотальной или субтотальной гистерэктомии с обеими придатками. Препарат становится средством выбора для купирования климактерических симптомов у пациенток:

  • с наследственным анамнезом РМЖ (монотерапия эстрогенами снижает риск РМЖ);

  • с сахарным диабетом 2 типа (монотерапия эстрогенами снижает риск первичного рака печени);

  • с болезнью Альцгеймера в семейном анамнезе (нейропротективный эффект эстрогенов в период менопаузального перехода и в возрасте ранней постменопаузы).

У пациенток с интактной маткой Прогинова показана в комплексной терапии климактерических симптомов при использовании внутриматочной левоноргестрелсодержащей рилизинг-системы в период перименопаузы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Персонифицированный подход к назначению менопаузальной гормональной терапии (МГТ) базируется на выборе лекарственного средства, содержащего гестагенный компонент с изученными дополнительными свойствами, а именно влиянием того или иного типа гестагена на когнитивные функции и возможностью коррекции сексуальной дисфункции. Более того, подбор МГТ в период менопаузального перехода осуществляется с учетом соматического статуса пациентки и существующих рисков тромбоэмболических осложнений. Безусловно, привлекает метаболическая нейтральность гестагена, входящего в состав препарата Климонорм. Одним из последних аргументов, определяющим выбор, является тот факт, что препарат занимает выгодные позиции по соотношению стоимости и эффективности.

Партнеры