В последние десятилетия отмечается непрерывный рост числа лиц, имеющих хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [1]. Это связано с увеличением доли старших возрастных групп среди населения, а также повышением выживаемости пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в результате совершенствования оказания медицинской помощи [1].
ХСН не является исключительно кардиологической проблемой, заболевание имеет ряд междисциплинарных аспектов. Поэтому важную задачу в лечении таких больных представляют своевременная диагностика и коррекция состояний, усугубляющих тяжесть сердечной недостаточности. Одним из них является анемия.
Цель данного обзора — анализ современных взглядов на проблему анемии при хронической сердечной недостаточности, на основные патогенетические механизмы ее формирования и возможности медикаментозной коррекции.
Анемический синдром довольно широко распространен у пациентов с ХСН. По данным многочисленных клинических исследований (SOLVD, ELITE II, ValHeFT, COPERNICUS, COMET), анемия встречается у 7–79% лиц с сердечной недостаточностью [2]. Значительный разброс показателей ее распространенности объясняется отсутствием единого подхода к диагностике анемий, неоднородностью их причин, различиями в степени тяжести ХСН, в демографических данных пациентов, а также коморбидности у исследуемых. Замечено, что распространенность анемии увеличивается с утяжелением сердечной недостаточности [3, 4]. Ее чаще выявляли у пожилых больных [5]. Есть данные о большей встречаемости анемии у женщин с ХСН [6]. При этом замечено, что среди людей молодого возраста она чаще развивается у женщин, тогда как в возрасте старше 85 лет — у мужчин. Так, в возрастной категории старше 85 лет у мужчин анемию регистрировали в 27–40% случаев, а среди женщин — лишь в 16–21% [7].
Исследователи признают негативный вклад анемии в клиническую картину, течение, скорость прогрессирования ХСН и даже считают ее независимым предиктором смерти. Есть данные, что клиническая картина у пациентов с ХСН, имеющих анемию, характеризуется усугублением систолической и диастолической дисфункции сердца, утяжелением функционального класса (ФК) ХСН, быстрым темпом снижения функции почек, ухудшением качества жизни и низким ИМТ [8, 9]. При этом некоторые авторы все же не находят достоверной связи анемии с состоянием фракции сердечного выброса [10].
Фремингемское исследование одним из первых продемонстрировало, что анемия является важным фактором риска у лиц с ХСН [11]. А результаты исследования SOLVD показали отрицательную обратную связь уровня гематокрита со смертностью при ХСН. Так, за 33 месяца наблюдения смертность больных составила 22%, 27% и 34% для гематокрита 40–44%, 35–39% и менее 35% соответственно [12].
В работе D. Silverberg отмечено, что при снижении гематокрита на 1% риск смерти у пациентов с ХСН III–IV ФК возрастает на 11% [13]. А по данным 3-летнего наблюдения итальянских исследователей, смертность от кардиальных причин среди лиц с ХСН и анемией превышала таковую у больных без анемии и чаще приводила к развитию тяжелых коронарных событий (39 % и 27% соответственно) [14]. Найдена зависимость между наличием анемии у пациентов с ХСН, частотой госпитализаций по поводу ее декомпенсации и стоимостью лечения. По результатам анализа 91 316 историй болезни лиц, госпитализированных в связи с декомпенсацией ХСН, анемия оказалась более сильным предиктором необходимости ранней повторной госпитализации, чем ишемическая болезнь сердца с хирургической пластикой коронарных артерий или артериальная гипертензия [15].
Для большинства больных ХСН характерно легкое течение анемии. С учетом единства некоторых патогенетических механизмов анемии и ХСН целесообразно предполагать прогрессирование анемии с увеличением степени декомпенсации ХСН. Такая закономерность показана в ряде исследований. При этом редко отмечается, что анемия достигает средней или тяжелой степени, чаще речь идет о большей встречаемости анемии легкой степени при нарастании степени тяжести и ФК ХСН [16].
Судя по данным литературы, негативное влияние на течение сердечной недостаточности оказывает именно патогенетически связанная, возникшая как ее следствие анемия. Исследование P.R. Сarla, включавшее пациентов с недавно возникшей сердечной недостаточностью, которая еще не могла привести к анемии (n = 552), показало, что прогноз заболевания не зависит от наличия снижения гемоглобина [17].
На сегодняшний день патогенез анемического синдрома у пациентов с ХСН до конца не ясен. Среди механизмов, лежащих в основе развития анемии, рассматриваются нарушение функции почек, гемодилюция, ятрогенные факторы (применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторов (БАБ), ацетилсалициловой кислоты), влияние провоспалительных цитокинов и синдром мальабсорбции. Кроме того, имеет место непосредственное угнетение работы костного мозга вследствие его гипоперфузии при нарушении насосной функции сердца [10].
Механизмы снижения уровня гемоглобина у пациентов с ХСН условно можно разделить на две категории: ведущие к анемии хронического заболевания (АХЗ) (кардиоренальный анемический синдром, влияние провоспалительных цитокинов) и способствующие развитию дефицита железа (воздействие лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, сердечная кахексия). Удельный вес этих механизмов у пациентов с ХСН неодинаков.
При рассмотрении причин анемического синдрома среди больных ХСН авторы отмечают различную структуру анемий. Крупное канадское исследование, посвященное эпидемиологии анемического синдрома при ХСН (n = 12 065), показало превалирование железодефицитной анемии (ЖДА) — 58%. В 27% случаев была выявлена В12-дефицитная анемия, в 8% — фолиеводефицитная, и лишь в 7% наблюдений имелись признаки АХЗ без дефицита железа [18].
J. Ezekowitz и соавт. описывают дефицит железа как причину анемии у 21% пациентов, дефицит других гемопоэтических факторов — у 8%; АХЗ и иные уточненные формы анемии фигурировали в диагнозе у 58% и 13% пациентов соответственно [18].
По данным отечественных и украинских ученых, у 24–40% пациентов анемия расценивалась как железодефицитная, у 4–7% — как В12-дефицитная, у 4–11% больных имелись другие уточненные причины анемии. У 46–69% пациентов анемия не была уточнена, однако соответствовала критериям АХЗ [5, 19]. Согласно Г.П. Арутюнову при ХСН около 50% анемий могут расцениваться как АХЗ [20].
АХЗ чаще всего имеет нормохромный нормоцитарный характер, реже может быть умеренно гипохромной или гипохромно-нормоцитарной. Уровень ретикулоцитов при этом нормальный или сниженный. Костный мозг характеризуется нормальным или сниженным количеством эритрокариоцитов, макрофагами с гемосидериновыми включениями и высоким содержанием сидеробластов. Отмечаются также умеренное снижение уровня сывороточного железа или нормальное его содержание (10–18 мг/л), снижение значений общей железосвязывающей способности сыворотки, трансферрина, насыщения трансферрина железом (< 20%) и повышение или нормальный уровень ферритина (40–300 мкг/л), т. е. имеет место перераспределительный (функциональный) дефицит железа. Другими словами, показатели обмена железа при АХЗ могут варьировать в довольно широком интервале [21].
Согласно данным литературы, у пациентов с АХЗ в большинстве случаев повышен уровень гепсидина [21]. Гепсидин — острофазовый белок со свойствами универсального гуморального отрицательного регулятора метаболизма железа в организме, блокирующий экспрессию белка ферропортина на мембране клеток-депо железа (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов) [22]. Ферропортин отвечает за транспорт железа из клетки в кровь — уменьшение его содержания способствует снижению высвобождения железа из депо и развитию гипоферремии. Синтез гепсидина усиливается при воспалении и в условиях перегрузки железом. Таким образом, при АХЗ суммарные биологические эффекты гепсидина направлены на уменьшение количества железа за счет снижения всасывания железа в тонкой кишке и вследствие его секвестрации в макрофагах, гепатоцитах [23].
ЖДА имеет микроцитарный гипохромный характер, показатели метаболитов железа снижены (железо сыворотки крови ≤ 10 мкмоль/л, ферритин сыворотки ≤ 14 мкг/л), уровень трасферрина повышен, отмечаются сниженный процент насыщения трансферрина железом и повышенные концентрации растворимых трансферриновых сывороточных рецепторов. Содержание гепсидина при ЖДА в большинстве случаев снижено — 20–25 пг/мл [24].
У пациентов с ХСН часто имеет место сочетание АХЗ и ЖДА. У таких больных наблюдается умеренное снижение уровней железа сыворотки крови, трансферрина и насыщения трансферрина железом, содержание сывороточного ферритина умеренно снижено или в пределах нормы, концентрации растворимых рецепторов умеренно повышены или в норме. Дифференциальная диагностика этих состояний имеет принципиальное практическое значение: она определяет адекватную терапевтическую тактику и позволяет избежать назначения препаратов железа пациентам с возможной перегрузкой им и риском развития вторичного гемосидероза [25].
По данным разных источников, дефицит железа определяется у 5–42% больных ХСН [2–7]. Патофизиологическими предпосылками для этого являются синдром мальабсорбции, сердечная кахексия, связанная с компенсаторной гиподинамией и неполноценным питанием, а также скрытые желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты, и даже протеинурия [16].
Среди пациентов с ХСН при анемии встречается как абсолютный, так и относительный (функциональный, перераспределительный) дефицит железа. При функциональном дефиците железо становится недоступным для эритропоэза даже при нормальном его уровне, так как находится в макрофагальном депо; такое состояние характерно для АХЗ [2]. По мере прогрессирования заболевания клетки в костном мозге продолжают расходовать железо на свои нужды. В результате плазменный пул железа истощается, что на фоне нарушения его всасывания в энтероцитах вызывает гипоферремию [26]. Этим объясняется то, что по мере нарастания степени тяжести анемии при ХСН чаще встречается сочетание АХЗ и ЖДА, а также появляется категория пациентов с изолированной ЖДА [3, 27].
Кроме того, есть группа больных ХСН со сниженным содержанием железа сыворотки крови, но с нормальным уровнем гемоглобина (латентный дефицит железа). По данным литературы, эта группа составляет около 32% [28]. В многопараметрических регрессионных исследованиях доказано, что у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина, но сниженным содержанием железа сыворотки крови качество жизни по шкале HRQoL (англ. Health-Related Quality of Life — Шкала качества жизни, связанного со здоровьем) ниже, чем у сопоставимой группы пациентов без железодефицита [29]. Сниженное содержание железа сыворотки крови при отсутствии анемии является независимым фактором, определяющим уровень субмаксимальной нагрузки у пациентов с ХСН [30]. Таким образом, нормальный уровень гемоглобина не исключает дефицита железа, такое состояние следует выявлять у всех больных ХСН для своевременной медикаментозной коррекции.
Известно, что при ХСН нередко развивается почечная дисфункция. В настоящее время большое внимание уделяют возможному вкладу поражения почек как органа-мишени при ХСН в развитие анемии [31]. Понимание прочной взаимозависимости между ХСН, почечной недостаточностью и анемией позволяет объединить все три состояния в понятие кардиоренального анемического синдрома, предложенное D.S. Silverberg и соавт. в 2003 г. [13, 31]. Сердечная недостаточность способствует развитию дисфункции почек, в первую очередь в связи со снижением фракции выброса и ухудшением перфузии ткани почек, с последующим развитием анемии [32]. Нарастающая ишемия эндотелиоцитов перитубулярных капилляров и фибробластов, локализующихся в тубулоинтерстиции, приводит к их фиброзу и снижению синтеза ими эритропоэтина (ЭПО) [3, 33]. В то же время представлены данные, что у пациентов с ХСН имеет место повышенный синтез ЭПО как реакция почек на гипоксию, при этом существующий анемический синдром рассматривается как проявление резистентности к ЭПО [20].
У пациентов с ХСН функциональный резерв почек снижается задолго до уменьшения сократительной функции сердца. На начальных этапах формирования сердечной недостаточности почки становятся неспособными поддерживать адекватный натриевый баланс при его излишнем поступлении. Затем уменьшаются перфузия почек и скорость клубочковой фильтрации, а далее параллельно прогрессированию сердечной недостаточности формируется тяжелая почечная дисфункция [34]. На сегодняшний день сложилось мнение, что состояние почек может быть чувствительным маркером сердечной функции, а анемия — показателем работы почек у больных ХСН [2, 34].
Одной из возможных причин анемии является синтез большого количества патологических провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и -6, фактора некроза опухоли, С-реактивного белка, фибриногена) при ХСН, что приводит к АХЗ [35].
АХЗ при ХСН рассматривается рядом авторов как воспалительный аутоиммунный процесс c иммунологическими нарушениями, являющийся одним из пусковых механизмов заболевания либо возникающий на фоне выраженного атероматозного деструктивного поражения эндотелия сосудов. Предполагается роль инфекции (цитомегаловируса, вируса простого герпеса, Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae) в развитии атеросклероза и формировании ХСН [36]. В целом воспаление и возникающий при этом цитокиновый каскад могут играть значимую роль в возникновении анемического синдрома при ХСН, но пока изучены недостаточно. Еще предстоит оценить реальный вклад провоспалительных цитокинов и гепсидина в развитие АХЗ у пациентов с ХСН. Отсутствуют исследования о роли цитокиновой агрессии и гепсидина в патогенезе кардиоренального анемического синдрома. Возможно, именно гепсидин может стать маркером, определяющим тактику ведения и лечения этих пациентов.
Особую роль играет угнетение эритропоэза на фоне приема препаратов для лечения ХСН: иАПФ и БРА. Известно, что ренин-ангиотензинная система играет важную роль в регуляции числа эритроцитов и объема плазмы [37]. Увеличение концентрации ангиотензина II (АТ-II) в плазме крови приводит к снижению перитубулярного парциального давления кислорода в фибробластах коркового вещества почек. Это способствует возрастанию концентрации активных форм кислорода внутри клетки, которые активируют фактор гипоксии HIF-1 (англ. hypoxia-inducible factor), увеличивая экспрессию гена ЭПО. Замечено и прямое стимулирующее воздействие АТ-II на эритроидный росток костного мозга [38]. Вклад иАПФ в развитие анемии продемонстрирован в исследовании А. Ishani и соавт. Оно подтвердило, что на фоне приема эналаприла в течение года у больных ХСН с изначально нормальными показателями гематокрита увеличивается частота выявления анемии. Однако выживаемость пациентов, которые получали эналаприл, была выше даже при развитии анемии, поэтому, несмотря на способность вызывать анемию, иАПФ остаются препаратами первого ряда в терапии ХСН [39].
Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты является одной из патофизиологических предпосылок для формирования дефицита железа и последующего развития анемии у больных ХСН. Заболевания желудочно-кишечного тракта, способные вызвать ЖКК, имеются у 18,5–62% больных ХСН, причем развитие ЖКК при ХСН тесно связано с наличием хронической патологии желудочно-кишечного тракта и декомпенсацией в результате сахарного диабета или перенесенного инфаркта миокарда [40].
Нельзя не указать на данные о влиянии БАБ на эритропоэз. Как отмечено в работе В.Ю. Ахматова и соавт. [41], продемонстрированное в исследовании COMET (англ. Carvedilol Or Metoprolol eUropean Trial) достоверное снижение уровня гемоглобина при применении карведилола объяснялось блокадой β2-адренорецепторов клеток эритроидного ряда и β2-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата, приводившей к снижению выработки ЭПО.
Кроме сокращения количества эритроцитов (истинная анемия), у пациентов с ХСН нередко имеет место гемодилюционная (относительная) анемия, при которой снижение показателей гемоглобина и гематокрита возникает в связи с ростом объема плазмы. Есть данные, что объем плазмы повышен у всех пациентов с систолической ХСН и у 71% — с диастолической ХСН. При этом истинный дефицит эритроцитов при систолической и диастолической ХСН имел место у 59% и 88% пациентов с анемией соответственно, у остальных больных наблюдалась гемодилюционная анемия [42]. В исследованиях A.S. Androne и соавт. истинная анемия была выявлена только у 54% больных ХСН. Немаловажно, что группа пациентов с гемодилюцией отличалась худшей выживаемостью. Интересно также отметить, что уровень гематокрита при истинной анемии был достоверно ниже, чем при относительной [43].
Известно, что у многих пациентов с ХСН существенно нарушено всасывание пищевых веществ (белков, жиров, углеводов и микронутриентов, в том числе витаминов и железа) в кишечнике вследствие серьезных гемодинамических сдвигов, ведущих к снижению секреторной и абсорбционной активности пищеварительного тракта. Поэтому при эквивалентной энергетической ценности и физической нагрузке у пациентов с ХСН, в сравнении с лицами без ХСН, значительно (на 40% и более) снижена «биодоступность» пищевых калорий, что приводит к отрицательному энергетическому и азотистому балансу [44]. Дефицит железа и белка, возникающий в связи с мальабсорбцией, также усугубляет анемию.
Доказано, что у больных ХСН и хронической болезнью почек имеет место нарушение трофологического статуса, проявляющееся в виде снижения уровней маркеров белкового обмена, которое коррелирует с тяжестью анемии. В исследованиях обнаружена закономерность: чем больше удельный вес потерь белка в тонкой кишке, тем ниже уровень гемоглобина. Так, у пациентов с гемоглобином менее 100 г/л потери белка были в 2 раза выше, чем у лиц с гемоглобином 120–130 г/л, что также свидетельствует о существенной роль мальабсорбции в формировании анемического синдрома [7].
Учитывая значимость описанного в данном обзоре негативного вклада анемии в прогноз при ХСН, необходимость ее коррекции не вызывает сомнений. Но единая стратегия лечения анемии у пациентов с ХСН на сегодняшний день отсутствует. Многообразие этиопатогенетических механизмов формирования анемического синдрома у этих больных затрудняет выбор тактики лечения. Существующие подходы к терапии анемического синдрома при ХСН больше связаны с АХЗ и ЖДА, а также с их сочетанием.
Задачами медикаментозной коррекции анемического синдрома у пациентов с ХСН являются снижение риска фатальных событий, улучшение прогноза, уменьшение потребности в диуретиках, снижение частоты госпитализаций и улучшение качества жизни [20].
В настоящее время в качестве возможных методов лечения анемии у пациентов с ХСН рассматриваются препараты железа (преимущественно внутривенно), препараты ЭПО и их сочетания [45]. Необходимо помнить также о стандартной терапии ХСН, в результате которой в разной степени нивелируется гемодилюция и повышается гематокрит [5].
При применении препаратов железа требуется контролировать уровень гемоглобина и показатели феррокинетики, чтобы избежать перегрузки железом и ятрогенного гемосидероза. Дозы препаратов и длительность их назначения индивидуальны и зависят от степени дефицита железа и тяжести анемии. В целом получен положительный опыт при лечении анемического синдрома препаратами железа в комплексной терапии ХСН. У таких пациентов повышался уровень гемоглобина, улучшались показатели насосной деятельности сердца, увеличивались переносимость физических нагрузок и выживаемость [29, 46].
Эффективность лечения препаратами ЭПО подтверждена достаточно большим клиническим опытом. Кроме того, известно, что ЭПО не только стимулирует гемопоэз, но и оказывает прямое кардиопротекторное действие, приводя к уменьшению перекисного апоптоза, объема некроза сердечной мышцы и способствуя защите кардиомиоцитов от ишемического повреждения [47]. Однако в рутинной клинической практике использование ЭПО у больных ХСН крайне ограниченно. Это связано, в первую очередь, с повышением риска острых кардиоваскулярных событий и смерти у пациентов с терминальной стадией ХСН при увеличении гематокрита более 35% [48]. Сдерживающими факторами являются также высокая стоимость и большая длительность лечения (12 месяцев и более). Как правило, средства этой группы назначают пациентам с ІІІ–IV ФК ХСН при наличии резистентности к терапии препаратами железа и с преимущественным нормохромным и нормоцитарным характером анемического синдрома, т. е. при АХЗ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обобщая вышеизложенное, можно констатировать, что анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН) встречается часто и имеет важное клиническое и прогностическое значение. Вместе с тем патогенетические механизмы ее развития многообразны и до конца не изучены, до настоящего времени четко не определены пути медикаментозной коррекции анемического синдрома при ХСН. Все это определяет актуальность исследований в данном направлении.
