Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Эффективность левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда и хронической ишемией головного мозга

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-5-19-23
Библиографическая ссылка: Лебедева Н.Б., Чеснокова Л.Ю. Эффективность левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда и хронической ишемией головного мозга. Доктор.Ру. 2020; 19(5): 19–23. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-5-19-23
Эффективность левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда и хронической ишемией головного мозга
22 Июля 17:35

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности левосимендана (ЛС) у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), осложненным левожелудочковой недостаточностью, развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга (ХИГМ).

Дизайн: рандомизированное исследование.

Материалы и методы. Обследованы182 пациента с Q-позитивным ИМ и ХИГМ, с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%: 149 (81,9%) мужчин и 33 (18,1%) женщины, возраст — 60,4 (53; 69) года. Группу I составили 49 больных, получавших стандартную терапию, группу II — 133 пациента, получивших ЛС. Участников осматривал ангионевролог, проводились эхокардиография, цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ЦДС БЦА), когнитивные тесты, тест 6-минутной ходьбы.

Результаты. Осложнения ИМ были у 16 (32,7%) больных в группе I и у 27 (20,3%) в группе II. Гипотония наблюдалась у 10 (20,4%) человек в группе I и у 31 (23,3%) в группе II; желудочковые нарушения ритма — у 15 (30,6%) и 34 (25,6%), гипокалиемия — у 7 (14,3%) и 12 (9%) пациентов соответственно. ФВ ЛЖ перед выпиской в группе I — 39,34% (37%; 43%), в группе II — 44,7% (38%; 48%) (р = 0,007). В группе II после введения ЛС, по данным ЦДС БЦА, на 13,1% увеличился диаметр внутренней сонной артерии (ВСА) (р = 0,001), на 25,1% — средняя скорость кровотока ВСА (р = 0,001), индекс резистентности ВСА снизился на 12% (р = 0,001). Продолжительность госпитализации составила 19,24 (17; 20) койко-дня в группе I и 15,21 (12; 18) койко-дня в группе II (р = 0,001).

Заключение. Применение ЛС при ИМ, развившемся на фоне ХИГМ и осложненном левожелудочковой недостаточностью, безопасно, гемодинaмически и клинически эффективно и фармaкоэкономически оправданно.

Вклад авторов: Лебедева Н.Б. — разработка дизайна исследования, интерпретация и обобщение полученных данных, проверка критически важного содержания, утверждение окончательного текста рукописи; Чеснокова Л.Ю. — сбор клинического материала, статистическая обработка, анализ и интерпретация данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Лебедева Наталия Борисовна (автор для переписки) — д. м. н., доцент, старший научный сотрудник лаборатории реабилитации ФГБНУ НИИ КПССЗ. 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2769-3807. E-mail: lebenb@mail.ru

Чеснокова Лариса Юрьевна — к. м. н., лаборант-исследователь ФГБНУ НИИ КПССЗ. 650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7471-786Х. E-mail: chesnоkova@mail.ru

ВВЕДЕНИЕ

Острые формы ИБС стойко занимают первое место в структуре причин смертности от болезней системы кровообращения[1]. Известно, что ближайший и отдаленный прогноз при инфаркте миокарда (ИМ) во многом зависит от сохранности фракции выброса (ФВ) ЛЖ[2]. Однако, несмотря на широкое внедрение методов реваскуляризации, у 25–35% пациентов в течение острого периода ИМ осложняется развитием левожелудочковой сердечной недостаточности (СН)[3].

Пациенты со снижением ФВ ЛЖ менее 40%, особенно при необходимости инотропной поддержки, составляют группу наиболее высокого риска плохого исхода при ИМ[4, 5]. Известно, что 3-летняя выживаемость больных, перенесших ИМ, осложненный левожелудочковой СН, составляет менее 80%[6].

В настоящее время несомненны успехи медикаментозного лечения, направленного на профилдактику развития и прогрессирования СН, и современная медицина имеет большой арсенал средств с классом доказательности IA[7]. Вместе с тем при лечении острой и декомпенсированной СН врач не располагает ни широкой доказательной базой, ни новыми эффективными препаратами[7, 8].

Все инотропные препараты, которые приходится назначать при СН для улучшения сократительной функции миокарда и стабилизации гемодинамки, хотя и позволяют достичь непосредственного результата, небезопасны в долгосрочной перспективе и отрицательно влияют на выживаемость пациентов, особенно при ИМ[7–9]. Единственным инотропным средством, как минимум не показавшим неблагоприятного влияния на прогноз, а возможно, и повышающим выживаемость, является сенситизатор кальция левосимендан (ЛС)[10].

Следует отметить, что применение ЛС для инотропной поддержки именно при ИМ особенно обосновано, поскольку этот препарат обладает доказанным кардиопротективным эффектом и способен уменьшать зоны ишемизированного и «оглушенного» миокарда, действуя на АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий кардиомиоцитов[11, 12]. В условиях ишемизированного миокарда ЛС не повышает потребление кислорода и не влияет на электрофизиологию сердечной мышцы[13, 14].

При наличии сопутствующей хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) важно, чтобы используемые препараты не ухудшали церебральную перфузию, а в идеале — улучшали ее. С этих позиций ЛС также имеет преимущества, поскольку может улучшать церебральную перфузию как за счет повышения ФВ ЛЖ, так и за счет дилатации краниальных артерий [3].

Кроме того, в последние годы накапливаются данные о непосредственном нейроптротективном эффекте ЛС при ишемических повреждениях головного и спинного мозга[15, 16].

С учетом важности баланса клинической эффективности и безопасности любой проводимой терапии, особенно при коморбидных состояниях, целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения ЛС у пациентов с ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточностью, развившимся на фоне ХИГМ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе инфарктного отделения МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» в 2010–2016 гг. В исследование последовательно включили 182 пациентов с Q-позитивным ИМ и сопутствующей ХИГМ, с ФВ ЛЖ менее 40%, в возрасте от 45 до 75 лет, из них 149 (81,9%) мужчин и 33 (18,1%) женщины. Медиана возраста составила 60,4 (53; 69) года.

Перед включением в исследование участники подписывали информированное согласие, форма которого, как и протокол самого исследования, были одобрены локальным этическим комитетом в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

В исследование не включали пациентов с Q-необразующим ИМ, СН IV класса по Killip, со стойкими нарушениями ритма и проводимости, стенозами клапанов, наличием СД 1 типа, тяжелым СД 2 типа, хроническими заболеваниями с выраженной функциональной недостаточностью органов, а также не подписавшие информированное согласие.

Диагноз ИМ устанавливали на основании Консенсуса по универсальному определению ИМ (2007). Наличие СН оценивали по классификации Killip (1967), в последующем — по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Диагноз ХИГМ подтверждали после осмотра ангионевролога до включения в исследование.

Всем пациентам перед включением в исследование и в динамике на 10-е сутки ИМ проводили ЭхоКГ для оценки ФВ ЛЖ и цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ЦДС БЦА) (Sonos 2500, Hewlett Packard, США). Когнитивный статус оценивали на 2-е сутки и на 10–12 сутки ИМ с помощью нейропсихологической шкалы Mini-Mental State Examination и теста цифровой последовательности. На 5–6-е и 10–12-е сутки ИМ производили тест 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Пациентов включали в исследование на 1–2-е сутки ИМ путем рандомизации методом конвертов на две группы. В контрольную группу (группу I) вошли 49 человек, получавших стандартную терапию, согласно существующим рекомендациям, в основную группу (группу II) — 133 пациента, которым в остром периоде ИМ вводился ЛС.

Участники сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту, основным клинико-анамнестическим параметрам, поражению коронарного русла, реваскуляризации инфаркт-связанной артерии (табл.).

Таблица
Клиническая характеристика пациентов

t3_1.jpg

По результатам ЦДС БЦА у всех пациентов толщина комплекса интима-медиа составила более 0,1 см. У 68 (37,3%) участников выявлялись стенозы внутренней сонной артерии, из них у 47 (25,8%) — односторонние, у 21 (11,5%) — двусторонние, во всех случаях степень стеноза не превышала 50%.

Различий по медикаментозной терапии между группами сравнения не было (рис. 1).

Рис. 1. Медикаментозная терапия в контрольной (I) и основной (II) группах, n (%)

r3_1.jpg

Инфузия ЛС пациентам основной группы проводилась на 1–2-е сутки ИМ в периферическую вену, согласно официальной инструкции: 10-минутный болюс из расчета 12 мкг/кг, затем инфузия с начальной скоростью введения 0,1 мкг/кг/мин.

При развитии гипотонии менее 100/70 мм рт. ст. скорость введения уменьшали до 0,05 мкг/кг/мин. Медиана продолжительности инфузии составила 17,3 (12,2; 47,4) часа, скорости инфузии — 0,088 (0,064; 0,092) мг/кг/мин.

Для статистической обработки материала применяли стандартный пакет программ Statistica 8.0 for Windows фирмы StartSoft (США) и IBM SRSS Statistics 20.0 (США). Проверка гипотезы о нормальности распределения значений количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. С учетом отсутствия нормальности распределения применялись методы непараметрической статистики, для описания количественных признаков — медиана (Ме) и межквартильный размах (Q25; Q75).

Различие количественных параметров в независимых группах оценивали по критерию Манна — Уитни, динамику числовых параметров во времени — по критерию Вилкоксона. Для сравнения частот использовался критерий соответствия Пирсона χ2. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ частоты развития госпитальных осложнений не выявил различий между группами сравнения: 16 (32,7%) в группе I и 27 (20,3%) в группе II (р = 0,063). Умерли в стационаре 1 (2,0%) пациент в группе I и 4 (3%) в группе II (р = 0,724). Во всех случаях смерть наступила в подостром периоде ИМ в результате рецидива ИМ. Желудочковые нарушения ритма (ЖНР) по прикроватному монитору зарегистрированы у 15 (30,6%) и 34 (25,6%) больных соответственно (р = 0,738). У 3 (6,1%) участников группы I и у 5 (3,8%) из группы II в остром периоде ИМ развилась фибрилляция желудочков (р = 0,792). Тромбоз стента возник у 1 (2,0%) человека в группе I и у 3 (2,2%) в группе II (р = 0,621).

Отмечены 10 (20,4%) случаев гипотонии в группе I и 31 (23,3%) в группе II (р = 0,678). Повторных эпизодов острой СН на стационарном этапе лечения ИМ не было ни у кого из пациентов. С учетом возможности развития гипокалиемии при применении ЛС была проанализирована частота случаев ее регистрации: 7 (14,3%) и 12 (9,0%) в группах I и II соответственно (р = 0,304).

Суточное мониторирование ЭКГ проведено 148 (81,3%) пациентам, 49 (100%) из группы I и 99 (74,4%) из группы II. Значимые различия по частоте регистрации и видам нарушения ритма между группами не выявлены.

В обеих группах на ЭКГ чаще всего регистрировались наджелудочковая экстрасистолия — 41 (83,7%) и 71 (71,7%) — и желудочковая экстрасистолия (высоких градаций по Лауну) — 15 (30,6) и 34 (34,3%) случая в группах I и II соответственно. Пароксизмы фибрилляции предсердий были у 4 (8,2%) и у 6 (6,1%) пациентов групп I и II (р = 0,403).

Следует отметить, что медиана койко-дня в группе II оказалась существенно меньше, чем в группе I — 19,24 (17; 20) и 15,21 (12; 18) соответственно (р = 0,001), что можно связать с более полной коррекцией левожелудочковой недостаточности. Так, медиана ФВ ЛЖ перед выпиской у больных, получавших ЛС, составила 44,7% (38%; 48%), а в группе контроля — 39,34% (37%; 43%) (р = 0,007). Соответственно, и клиническая тяжесть СН перед выпиской, оцененная по результатам ТШХ, в группе II была меньше, а прирост дистанции ТШХ по сравнению с исходным значением — больше (рис. 2).

Рис. 2. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы в группах сравнения

r3_2.jpg

С учетом наличия ХИГМ проводилась оценка влияния ЛС на параметры экстракраниального кровотока методом ЦДС БЦА. На 10-е сутки ИМ по сравнению с исходными значениями отмечено увеличение диаметра внутренней сонной артерии (ВСА) на 13,1% (р = 0,001), максимальной скорости кровотока — на 14,2% (р = 0,001), средней скорости кровотока по ВСА — на 25,1% (р = 0,001), а также снижение индекса резистентности на 12% (р = 0,001). На 10-е сукти ИМ исследуемые параметры в группе I не изменились.

Когнитивные показатели в группе II после введения ЛС значительно улучшились как по сравнению с исходными показателями, так и по сравнению с результатами группы I (рис. 3). При включении в исследование значимых различий между группами не было (р = 0,074), полученные показатели соответствовали установленной степени ХИГМ (см. рис. 3).

Рис. 3. Результаты когнитивных тестов в группах сравнения

r3_3.jpg

ОБСУЖДЕНИЕ

Из инструкции к препарату следует, что основными побочными эффектами применения ЛС являются гипотония, ЖНР и гипокалиемия. Все эти состояния потенциально способны ухудшить прогноз при остром ИМ, особенно при низкой ФВ ЛЖ и проблемах с церебральным кровотоком в условиях ХИГМ[4–6].

Как показали результаты проведенной работы, применение ЛС в исследуемой когорте больных не сопровождалось учащением случаев гипотонии, гипокалиемии и регистрации ЖНР, что свидетельствует в пользу гемодинамической и аритмической безопасности препарата в условиях коморбидной патологии. О клинической эффективности препарата говорят существенный прирост ФВ ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, что приводит к сокращению сроков стационарного лечения.

Использование ЛС при ИМ и сопутствующей ХИГМ может давать дополнительные преимущества, связанные с улучшением параметров церебрального кровотока, как показали результаты исследования. Улучшение церебральной перфузии после введения ЛС находит клиническое отражение в снижении когнитивного дефицита, что немаловажно с позиций прогноза дальнейшего течения заболевания. Можно предположить, что улучшение церебральной перфузии связано как с увеличением ФВ ЛЖ, так и с непосредственным влиянием ЛС на мозговой кровоток.

Известно, что ЛС вызывает вазодилатацию, в частности сосудов головного мозга, а также оптимизирует ауторегуляцию мозгового кровотока[13–15]. Существуют работы, показавшие, что применение инотропной стимуляции ЛС благоприятно влияет на количественные показатели церебральной недостаточности, в том числе у пожилых пациентов[17].

Полученные результаты позволяют предположить, что включение ЛС в схемы лечения систолической дисфункции при ИМ у пациентов с ХИГМ потенциально способно предупредить прогрессирование неврологического дефицита, что требует дальнейшего изучения в специально спланированных исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из полученных данных следует, что применение левосимендана в качестве средства инотропной миокардиальной поддержки у пациентов с инфарктом миокарда, развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга и осложненным левожелудочковой недостаточностью, является безопасным, гемодинaмически и клинически эффективным и фармaкоэкономически оправданным, поскольку позволяет снизить сроки стационарного лечения.

Поступила: 31.03.2020
Принята к публикации: 24.06.20

Эффективность левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда и хронической ишемией головного мозга
22 Июля 17:35
ЛИТЕРАТУРА
  1. Бойцов С.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможные механизмы ее изменения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018; 118(8): 98–103. [Boytsov S.A., Shal'nova S.A., Deev A.D. Mortality from cardiovascular diseases in the Russian Federation and possible mechanisms for its change. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018; 118(8): 98–103. (in Russian)]. DOI: 10.17116/jnevro201811808198
  2. Lam C.S.P., Gamble G.D., Ling L.H. Sim D. Mortality associated with heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a prospective international multi-ethnic cohort study. Eur. Heart J. 2018; 39(20): 1770–80. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy005
  3. Ложкина Н.Г., Глебченко Е.А., Хасанова М.Х., Козик В.А., Куимов А.Д. Выделение факторов риска летального исхода у больных с острым коронарным синдромом на госпитальном этапе лечения. Современные проблемы науки и образования. 2016; 6. [Lozhkina N.G., Glebchenko E.A., Khasanova M.Kh., Kozik V.A., Kuimov A.D. Risk factors of the lethal outcome in patients with acute coronary syndrome on stationary stage. Modern problems of science and education. 2016; 6. (in Russian)]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26026 (дата обращения — 15.05.2020).
  4. Михайлова З.Д., Шаленкова М.А., Шубин Л.Б., Климкин П.Ф. Предикторы осложненного течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST в госпитальном периоде. Сердце. 2016; 2(88): 104–10. [Mikhaylova Z.D., Shalenkova M.A., Shubin L.B., Klimkin P.F. Predictors for complicated course of non-ST elevation coronary syndrome during in-hospital period. Heart. 2016; 2(88): 104–10. (in Russian)]. DOI: 10.18087/rhj.2016.2.2172
  5. Межонов Е.М., Вялкина Ю.А., Вакульчик К.А., Шалаев С.В. Предикторы развития острой сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы после чрескожного коронарного вмешательства. Кардиология. 2018; 58(S8): 20–8. [Mezhonov E.M., Vyalkina Yu.A., Vakulchik K.A., Shalaev S.V. Predictors of acute heart failure in patients with ST-segment elevation myocardial infarction of the electrocardiogram after PCI. Cardiology. 2018; 58(S8): 20–8. (in Russian)]. DOI:10.18087/cardio.2493
  6. Hou L., Gao C., Feng J., Chen Z.-F., Zhang J., JiangY.-J. et al. Prognostic factors for in-hospital and long-term survival in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after percutaneous coronary intervention. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 242(1): 27–35. DOI: 10.1620/tjem.242.27
  7. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Баграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность. 2017; 1: 3–40. [Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T., Arutjunov G.P., Bagrambekova Yu.L., Belenkov Yu.N. et al. Clinical recommendations. Chronic heart failure. Heart Failure. 2017; 1: 3–40. (in Russian)]. DOI: 10.18087/ rhfj.2017.1.2346
  8. Nieminen M.S., Buerke M., Cohen-Solál A., Costa S., Édes I., Erlikh A. et al. Role of levosimendan in the treatment of acute heart failure complicating the acute coronary syndrome: review and consensus of experts. Int. J. Cardiol. 2016; 218: 150–7. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.05.009
  9. Maack C., Eschenhagen T., Hamdani N. Treatments targeting inotropy. Eur. Heart J. 2019; 40(44): 3626–44. DOI:10.1093/eurheartj/ehy600
  10. Kivikko M., Pollesllo P., Tarvasmäki T., Sarapohja T., Nieminen M.S., Harjola V.-P. Effect of baseline characteristics on mortality in the SURVIVE trial on the effect of levosimendan vs dobutamine in acute heart failure: sub-analysis of the Finnish patients. Int. J. Сardiol. 2016; 215: 26–31. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.04.064
  11. Pollesello P., Papp Z. The cardioprotective effects of levosimendan: preclinical and clinical evidence. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007; 50(3): 257–63. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3180986230
  12. Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(12): 2177–82. DOI:10.1016/j.jacc.2004.02.052
  13. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S., Greenberg B.H., Haeusslein E., Hare J. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation. 2000; 102(18): 2222–7. DOI: 10.1161/01.cir.102.18.2222
  14. Еременко А.А., Рыбка М.М. Противоишемические и кардиопротекторные эффекты левосимендана. Вестник интенсивной терапии. 2016; 4: 27–33. [Eremenko A.A., Rybka M.M. Anti-ischemic and cardioprotective effects of levosimendan. Annals of Critical Care. 2016; 4: 27–33. (in Russian)]
  15. Ломиворотов В.В., Бобошко В.А. Плейотропные эффекты левосимендана на сердце и другие органы. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017; 21(2): 14–28. [Lomivorotov V.V., Boboshko V.A. Pleiotropic effects of levosimendan on the heart and other organs. Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2017; 21(2): 14–28. (in Russian)]. DOI: 10.21688/1681-3472-2017-2-14-28
  16. Roehl A.B., Zoremba N., Kipp M., Schiefer J., Goetzenich A., Bleilevens C. et al. The effects of levosimendan on brain metabolism during initial recovery from global transient ischaemia/hypoxia. BMC Neurol. 2012; 12: 81. DOI: 10.1186/1471-2377-12-81
  17. Исаков Л.К., Синькова М.Н., Лебедева Н.Б., Тарасов Н.И., Ватутин М.К., Месяц Л.А. Пожилой пациент с осложненным инфарктом миокарда: акцент на инотропную стимуляцию и цитопротекцию. Вестник современной клинической медицины. 2016; 9(6): 47–51. [Isakov L.K., Sinkova M.N., Lebedeva N.B., Tarasov N.I., Vatutin M.K., Mesyats L.A. An elderly patient withcomplicated myocardial infarction: focus on inotropic stimulation and cytoprotection. Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2016; 9(6): 47–51. (in Russian)]. DOI: 10.20969/VSKM.2016.9(6).47-51
Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Острые формы ИБС стойко занимают первое место в структуре причин смертности от болезней системы кровообращения[1]. Известно, что ближайший и отдаленный прогноз при инфаркте миокарда (ИМ) во многом зависит от сохранности фракции выброса (ФВ) ЛЖ[2]. Однако, несмотря на широкое внедрение методов реваскуляризации, у 25–35% пациентов в течение острого периода ИМ осложняется развитием левожелудочковой сердечной недостаточности (СН)[3].

Пациенты со снижением ФВ ЛЖ менее 40%, особенно при необходимости инотропной поддержки, составляют группу наиболее высокого риска плохого исхода при ИМ[4, 5]. Известно, что 3-летняя выживаемость больных, перенесших ИМ, осложненный левожелудочковой СН, составляет менее 80%[6].

В настоящее время несомненны успехи медикаментозного лечения, направленного на профилдактику развития и прогрессирования СН, и современная медицина имеет большой арсенал средств с классом доказательности IA[7]. Вместе с тем при лечении острой и декомпенсированной СН врач не располагает ни широкой доказательной базой, ни новыми эффективными препаратами[7, 8].

Все инотропные препараты, которые приходится назначать при СН для улучшения сократительной функции миокарда и стабилизации гемодинамки, хотя и позволяют достичь непосредственного результата, небезопасны в долгосрочной перспективе и отрицательно влияют на выживаемость пациентов, особенно при ИМ[7–9]. Единственным инотропным средством, как минимум не показавшим неблагоприятного влияния на прогноз, а возможно, и повышающим выживаемость, является сенситизатор кальция левосимендан (ЛС)[10].

Следует отметить, что применение ЛС для инотропной поддержки именно при ИМ особенно обосновано, поскольку этот препарат обладает доказанным кардиопротективным эффектом и способен уменьшать зоны ишемизированного и «оглушенного» миокарда, действуя на АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий кардиомиоцитов[11, 12]. В условиях ишемизированного миокарда ЛС не повышает потребление кислорода и не влияет на электрофизиологию сердечной мышцы[13, 14].

При наличии сопутствующей хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) важно, чтобы используемые препараты не ухудшали церебральную перфузию, а в идеале — улучшали ее. С этих позиций ЛС также имеет преимущества, поскольку может улучшать церебральную перфузию как за счет повышения ФВ ЛЖ, так и за счет дилатации краниальных артерий [3].

Кроме того, в последние годы накапливаются данные о непосредственном нейроптротективном эффекте ЛС при ишемических повреждениях головного и спинного мозга[15, 16].

С учетом важности баланса клинической эффективности и безопасности любой проводимой терапии, особенно при коморбидных состояниях, целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения ЛС у пациентов с ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточностью, развившимся на фоне ХИГМ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе инфарктного отделения МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» в 2010–2016 гг. В исследование последовательно включили 182 пациентов с Q-позитивным ИМ и сопутствующей ХИГМ, с ФВ ЛЖ менее 40%, в возрасте от 45 до 75 лет, из них 149 (81,9%) мужчин и 33 (18,1%) женщины. Медиана возраста составила 60,4 (53; 69) года.

Перед включением в исследование участники подписывали информированное согласие, форма которого, как и протокол самого исследования, были одобрены локальным этическим комитетом в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

В исследование не включали пациентов с Q-необразующим ИМ, СН IV класса по Killip, со стойкими нарушениями ритма и проводимости, стенозами клапанов, наличием СД 1 типа, тяжелым СД 2 типа, хроническими заболеваниями с выраженной функциональной недостаточностью органов, а также не подписавшие информированное согласие.

Диагноз ИМ устанавливали на основании Консенсуса по универсальному определению ИМ (2007). Наличие СН оценивали по классификации Killip (1967), в последующем — по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Диагноз ХИГМ подтверждали после осмотра ангионевролога до включения в исследование.

Всем пациентам перед включением в исследование и в динамике на 10-е сутки ИМ проводили ЭхоКГ для оценки ФВ ЛЖ и цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ЦДС БЦА) (Sonos 2500, Hewlett Packard, США). Когнитивный статус оценивали на 2-е сутки и на 10–12 сутки ИМ с помощью нейропсихологической шкалы Mini-Mental State Examination и теста цифровой последовательности. На 5–6-е и 10–12-е сутки ИМ производили тест 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Пациентов включали в исследование на 1–2-е сутки ИМ путем рандомизации методом конвертов на две группы. В контрольную группу (группу I) вошли 49 человек, получавших стандартную терапию, согласно существующим рекомендациям, в основную группу (группу II) — 133 пациента, которым в остром периоде ИМ вводился ЛС.

Участники сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту, основным клинико-анамнестическим параметрам, поражению коронарного русла, реваскуляризации инфаркт-связанной артерии (табл.).

Таблица
Клиническая характеристика пациентов

t3_1.jpg

По результатам ЦДС БЦА у всех пациентов толщина комплекса интима-медиа составила более 0,1 см. У 68 (37,3%) участников выявлялись стенозы внутренней сонной артерии, из них у 47 (25,8%) — односторонние, у 21 (11,5%) — двусторонние, во всех случаях степень стеноза не превышала 50%.

Различий по медикаментозной терапии между группами сравнения не было (рис. 1).

Рис. 1. Медикаментозная терапия в контрольной (I) и основной (II) группах, n (%)

r3_1.jpg

Инфузия ЛС пациентам основной группы проводилась на 1–2-е сутки ИМ в периферическую вену, согласно официальной инструкции: 10-минутный болюс из расчета 12 мкг/кг, затем инфузия с начальной скоростью введения 0,1 мкг/кг/мин.

При развитии гипотонии менее 100/70 мм рт. ст. скорость введения уменьшали до 0,05 мкг/кг/мин. Медиана продолжительности инфузии составила 17,3 (12,2; 47,4) часа, скорости инфузии — 0,088 (0,064; 0,092) мг/кг/мин.

Для статистической обработки материала применяли стандартный пакет программ Statistica 8.0 for Windows фирмы StartSoft (США) и IBM SRSS Statistics 20.0 (США). Проверка гипотезы о нормальности распределения значений количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. С учетом отсутствия нормальности распределения применялись методы непараметрической статистики, для описания количественных признаков — медиана (Ме) и межквартильный размах (Q25; Q75).

Различие количественных параметров в независимых группах оценивали по критерию Манна — Уитни, динамику числовых параметров во времени — по критерию Вилкоксона. Для сравнения частот использовался критерий соответствия Пирсона χ2. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ частоты развития госпитальных осложнений не выявил различий между группами сравнения: 16 (32,7%) в группе I и 27 (20,3%) в группе II (р = 0,063). Умерли в стационаре 1 (2,0%) пациент в группе I и 4 (3%) в группе II (р = 0,724). Во всех случаях смерть наступила в подостром периоде ИМ в результате рецидива ИМ. Желудочковые нарушения ритма (ЖНР) по прикроватному монитору зарегистрированы у 15 (30,6%) и 34 (25,6%) больных соответственно (р = 0,738). У 3 (6,1%) участников группы I и у 5 (3,8%) из группы II в остром периоде ИМ развилась фибрилляция желудочков (р = 0,792). Тромбоз стента возник у 1 (2,0%) человека в группе I и у 3 (2,2%) в группе II (р = 0,621).

Отмечены 10 (20,4%) случаев гипотонии в группе I и 31 (23,3%) в группе II (р = 0,678). Повторных эпизодов острой СН на стационарном этапе лечения ИМ не было ни у кого из пациентов. С учетом возможности развития гипокалиемии при применении ЛС была проанализирована частота случаев ее регистрации: 7 (14,3%) и 12 (9,0%) в группах I и II соответственно (р = 0,304).

Суточное мониторирование ЭКГ проведено 148 (81,3%) пациентам, 49 (100%) из группы I и 99 (74,4%) из группы II. Значимые различия по частоте регистрации и видам нарушения ритма между группами не выявлены.

В обеих группах на ЭКГ чаще всего регистрировались наджелудочковая экстрасистолия — 41 (83,7%) и 71 (71,7%) — и желудочковая экстрасистолия (высоких градаций по Лауну) — 15 (30,6) и 34 (34,3%) случая в группах I и II соответственно. Пароксизмы фибрилляции предсердий были у 4 (8,2%) и у 6 (6,1%) пациентов групп I и II (р = 0,403).

Следует отметить, что медиана койко-дня в группе II оказалась существенно меньше, чем в группе I — 19,24 (17; 20) и 15,21 (12; 18) соответственно (р = 0,001), что можно связать с более полной коррекцией левожелудочковой недостаточности. Так, медиана ФВ ЛЖ перед выпиской у больных, получавших ЛС, составила 44,7% (38%; 48%), а в группе контроля — 39,34% (37%; 43%) (р = 0,007). Соответственно, и клиническая тяжесть СН перед выпиской, оцененная по результатам ТШХ, в группе II была меньше, а прирост дистанции ТШХ по сравнению с исходным значением — больше (рис. 2).

Рис. 2. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы в группах сравнения

r3_2.jpg

С учетом наличия ХИГМ проводилась оценка влияния ЛС на параметры экстракраниального кровотока методом ЦДС БЦА. На 10-е сутки ИМ по сравнению с исходными значениями отмечено увеличение диаметра внутренней сонной артерии (ВСА) на 13,1% (р = 0,001), максимальной скорости кровотока — на 14,2% (р = 0,001), средней скорости кровотока по ВСА — на 25,1% (р = 0,001), а также снижение индекса резистентности на 12% (р = 0,001). На 10-е сукти ИМ исследуемые параметры в группе I не изменились.

Когнитивные показатели в группе II после введения ЛС значительно улучшились как по сравнению с исходными показателями, так и по сравнению с результатами группы I (рис. 3). При включении в исследование значимых различий между группами не было (р = 0,074), полученные показатели соответствовали установленной степени ХИГМ (см. рис. 3).

Рис. 3. Результаты когнитивных тестов в группах сравнения

r3_3.jpg

ОБСУЖДЕНИЕ

Из инструкции к препарату следует, что основными побочными эффектами применения ЛС являются гипотония, ЖНР и гипокалиемия. Все эти состояния потенциально способны ухудшить прогноз при остром ИМ, особенно при низкой ФВ ЛЖ и проблемах с церебральным кровотоком в условиях ХИГМ[4–6].

Как показали результаты проведенной работы, применение ЛС в исследуемой когорте больных не сопровождалось учащением случаев гипотонии, гипокалиемии и регистрации ЖНР, что свидетельствует в пользу гемодинамической и аритмической безопасности препарата в условиях коморбидной патологии. О клинической эффективности препарата говорят существенный прирост ФВ ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, что приводит к сокращению сроков стационарного лечения.

Использование ЛС при ИМ и сопутствующей ХИГМ может давать дополнительные преимущества, связанные с улучшением параметров церебрального кровотока, как показали результаты исследования. Улучшение церебральной перфузии после введения ЛС находит клиническое отражение в снижении когнитивного дефицита, что немаловажно с позиций прогноза дальнейшего течения заболевания. Можно предположить, что улучшение церебральной перфузии связано как с увеличением ФВ ЛЖ, так и с непосредственным влиянием ЛС на мозговой кровоток.

Известно, что ЛС вызывает вазодилатацию, в частности сосудов головного мозга, а также оптимизирует ауторегуляцию мозгового кровотока[13–15]. Существуют работы, показавшие, что применение инотропной стимуляции ЛС благоприятно влияет на количественные показатели церебральной недостаточности, в том числе у пожилых пациентов[17].

Полученные результаты позволяют предположить, что включение ЛС в схемы лечения систолической дисфункции при ИМ у пациентов с ХИГМ потенциально способно предупредить прогрессирование неврологического дефицита, что требует дальнейшего изучения в специально спланированных исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из полученных данных следует, что применение левосимендана в качестве средства инотропной миокардиальной поддержки у пациентов с инфарктом миокарда, развившимся на фоне хронической ишемии головного мозга и осложненным левожелудочковой недостаточностью, является безопасным, гемодинaмически и клинически эффективным и фармaкоэкономически оправданным, поскольку позволяет снизить сроки стационарного лечения.

Поступила: 31.03.2020
Принята к публикации: 24.06.20

Партнеры