В настоящее время большое внимание уделяется контролю и совершенствованию диагностики и рискстратификации пациентов с ОКС как с социально значимой патологией [1]. При этом особо выделяется обширная группа больных с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST). Это объясняется тенденцией к увеличению его доли в структуре ОКС, сложностями с постановкой диагноза, стратификацией риска и выбора оптимальной стратегии лечения, влияющего на прогноз. Известно, что больные ОКСбпST — более тяжелые по сравнению с пациентами с ОКС c подъемом сегмента ST — они старше, имеют бо’льшую коморбидность [2]. При этом пациенты с ОКСбпST чаще всего поступают в неинвазивные центры, их чаще, чем больных с ОКСпST, ведут не кардиологи, а врачи других специальностей [3]. Вполне закономерно эти факторы отражаются на прогнозе, особенно отдаленном [4].
В связи с актуальностью проблемы диагностики и лечения ОКСбпST в 2015 г. были обновлены европейские рекомендации по ведению таких больных [5]. Особое место в этих рекомендациях уделяется раннему назначению антикоагулянтов. В настоящее время при ОКСбпST применение антикоагулянтов имеет ранжированные уровни доказанности в зависимости от вида лекарственного средства. Однозначные преимущества в рекомендациях имеют препараты, высоко эффективные в профилактике повторных ишемических событий, применение которых связано с низким риском кровотечений, в частности фондапаринукс (Арикстра) [5]. Ранее было доказано, что следование этим рекомендациям ассоциировано с лучшими исходами заболевания [6].
Цель настоящего анализа состояла в том, чтобы на основании результатов российского регистра РЕКОРД3 оценить существующие подходы к назначению антикоагулянтов у пациентов с ОКСбпST в реальной клинической практике российских стационаров.
Материалы и методы
Российский регистр ОКС РЕКОРД3 проводился в 47 стационарах 37 городов России. В регистр включали всех последовательно поступивших больных с ОКС, госпитализированных в стационары — участники регистра — в мартеапреле 2015 г. Регистр ОКС РЕКОРД3 является общественным некоммерческим проектом, организованным без какойлибо финансовой и административной поддержки; 26 (55,3%) из 47 клинических центров имели возможность проводить коронарную ангиографию в течение 24 часов 7 дней в неделю. Критерии включения и исключения, а также основные принципы организации и проведения регистра изложены в публикации А. Д. Эрлиха и Н. А. Грацианского [7].
Всего в регистр РЕКОРД3 были включены 2370 пациентов, из них у 1502 (63,4%) был ОКСбпST. В окончательный анализ ОКСбпST вошли 1495 человек, у которых были собраны все сведения о госпитальном периоде заболевания.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью tтеста. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовался непараметрический критерий Манна — Уитни (Uкритерий). Сравнение дискретных величин проводилось с помощью критерия χ2 с поправкой на непрерывность по Йетсу. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Клиническая характеристика пациентов с ОКСбпST, вошедших в наше исследование, представлена в таблице 1. Средний возраст участников составил 65,8 ± 11,6 года.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST по основным показателям, n (%)
Обращает на себя внимание то, что это достаточно тяжелая категория пациентов пожилого возраста, имеющих выраженную сердечнососудистую коморбидность в виде наличия у большинства АГ, ХСН и стенокардии в анамнезе. У 19,7% больных был диагностированный ранее СД, а у 14,6% — фибрилляция предсердий. Все это говорит об очень высоком риске повторных сосудистых катастроф и о необходимости раннего назначения антикоагулянтов в соответствии с действующими руководствами уже при постановке диагноза ОКС [5].
По данным анализа регистра РЕКОРД3, антикоагулянты догоспитально (при постановке диагноза ОКС) назначали только 521 (34,9%) пациенту (табл. 2), в большинстве случаев — внутривенно болюсно нефракционированный гепарин. Однако у 110 пациентов он применялся подкожно, что не соответствует принятым для этого препарата правилам назначения при ОКС. Низкомолекулярный гепарин (эноксапарин) был использован на догоспитальном этапе лишь у 15 пациентов и только 6 больных получали фондапаринукс.
Таблица 2
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на разных этапах лечения, n (%)
В первые сутки госпитализации антикоагулянты применялись у 1199 (80,2%) пациентов с ОКСбпST. При этом большинству продолжали назначать нефракционированный гепарин, однако практических в 50% случаев его применения — некорректно, в форме подкожных инъекций. Увеличилось количество пациентов, получающих современные антикоагулянты эноксапарин и фондапариукс — 10,8% и 10,7% соответственно.
В течение госпитального периода 1093 (73%) человека продолжали получать лечение антикоагулянтами, хотя, согласно действующим европейским рекомендациям, после выполнения коронарной реваскуляризации у пациентов с ОКСбпST антикоагулянты следует отменить, если нет дополнительных показаний для их дальнейшего применения.
Следует отметить, что в большинстве случаев пролонгирование применения антикоагулянтов у пациентов с ОКС осуществлялось с нарушениями принятых стандартов назначения, а именно в виде подкожного введения нефрационированного гепарина (из 733 пациентов с ОКС, которым назначался нефракционированный гепарин, 613 (83,6%) он назначался подкожно). К позитивным данным следует отнести то, что 11,8% и 11,2% пациентов с ОКСбпST получали в качестве пролонгированной терапии антикоагулянтами эноксапарин и фондапаринукс соответственно.
Успешная коронарная эндоваскулярная реваскуляризация при ОКСбпST в течение госпитального периода лечения проведена всего у 299 (20,0%) больных. При анализе догоспитального назначения антикоагулянтов в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (табл. 3) выявлено, что немало пациентов с ЧКВ (11,7%) на догоспитальном этапе получали нефракционированный гепарин подкожно.
Таблица 3
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на догоспитальном этапе в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
Анализируя назначение антикоагулянтов пациентам с ОКСбпST в течение первых суток лечения (табл. 4) в зависимости от выполнения ЧКВ, мы отметили, что в случае выполнения этого вмешательства у больных статистически значимо чаще применялся корректный путь введения нефракционированного гепарина — внутривенный. Однако эноксапарин значимо реже назначали лицам с ОКСбпST и выполнением ЧКВ,а фондапаринукс получали почти равное относительное количество участников (10,9% и 9,7%).
Таблица 4
Назначение антикоагулянтов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в первые 24 часа госпитализации в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
После выполнения эффективного ЧКВ 163 больным с ОКСбпST продолжали вводить антикоагулянты, несмотря на то что в соответствии с рекомендациями их следует отменять, если нет дополнительных показаний для пролонгирования такой терапии (табл. 5). При этом большинство пациентов получали нефракционированный гепарин подкожно, хотя и в меньшем проценте случаев, чем пациенты с ОКСбпST без выполнения ЧКВ. Эноксапарин лицам с эффективной коронарной реваскуляризацией назначался реже, чем пациентам с ОКСбпST без ЧКВ, а фондапаринукс — одинаково часто вне зависимости от выполнения эндоваскулярной реперфузии.
Таблица 5
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после первых 24 часов госпитализации в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
Анализируя возможные различия при применении антикоагулянтов в течение госпитального периода лечения ОКСбпST в зависимости от окончательного диагноза (табл. 6), который должен быть установлен на вторые сутки пребывания пациента в стационаре, следует отметить, что из 1335 участников с уточненным диагнозом, подразумевающим наличие ОКС при поступлении (остальным 160 выставлены иные диагнозы, исключающие ОКС, — другие формы ИБС или некардиальная патология), 505 больным с подтвержденным диагнозом инфаркта миокарда в течение госпитального этапа лечения в большинстве случаев в качестве антикоагулянта назначался нефракционированный гепарин подкожно. Та же самая ситуация выявлена и у 830 пациентов с окончательным диагнозом нестабильной стенокардии.
Таблица 6
Назначение антикоагулянтов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после первых 24 часов госпитализации в зависимости от окончательного диагноза
Эноксапарин значимо чаще применялся у лиц с окончательным диагнозом инфаркта миокарда, а фондапаринукс — почти одинаково часто у пациентов обеих групп.
Обсуждение
В ранее опубликованных работах авторы всесторонне оценивали качество оказания медицинской помощи пациентам с ОКСбпST в российских стационарах по данным регистра РЕКОРД3 с позиции выполнения необходимого комплекса диагностических исследований, коронарографии, назначения препаратов, улучшающих прогноз [3]. Настоящий анализ посвящен актуальной теме — изучению аспектов, связанных с назначением одной из ключевых групп препаратов при лечении ОКСбпST — антикоагулянтов. Позиции действующих клинических руководств в отношении назначения антикоагулянтов при ОКС однозначны — раннее начало лечения эффективными препаратами с минимальным риском геморрагических осложнений и завершение после выполнения коронарной реваскуляризации, если нет иных показаний для пролонгирования антикоагулянтной терапии [8].
Доказано, что продолжительное введение гепарина после выполнения ЧКВ у пациентов с ОКСбпST не сопровождается снижением числа повторных ишемических событий, однако увеличивает риск развития геморрагических осложнений [9].
Нефракционированный гепарин традиционно широко используется у лиц с ОКС. Однако в настоящее время этот препарат имеет большое число доказанных ограничений применения (различия в эффективности у разных пациентов, обусловленные индивидуальными особенностями фармакокинетики и мало зависящие от применяемой дозы препарата; развитие геморрагических осложнений и гепарининдуцированной тромбоцитопении) [10].
В связи с этим общий тренд в лечении больных с ОКС — применение более современных парентеральных антикоагулянтов — низкомолекулярных гепаринов, бивалирудина и фондапаринукса.
Приоритетные позиции среди антикоагулянтов при назначении пациентам с ОКСбпST занимает препарат фондапаринукс — непрямой селективный ингибитор Хафактора, эффективный при внутривенном и подкожном введении, с началом действия через 2–3 часа при подкожном введении, временем полувыведения 17 часов, что позволяет его использовать один раз в сутки, с элиминацией почками и отсутствием необходимости метаболизма и активации на уровне печеночных ферментных систем. При этом фондапаринукс не вызывает гепарининдуцированной тромбоцитопении [11].
Препарат изучен в международном рандомизированном клиническом исследовании OASIS5 [12], в котором применение фондапаринукса по сравнению с таковым эноксапарина ассоциировалось со снижением риска геморрагических осложнений у пациентов с ОКСбпST. В исследование были рандомизированы 20 078 больных с ОКС в группы применения фондапаринукса (2,5 мг один раз в сутки) или эноксапарина (1 мг/кг массы тела два раза в сутки). Препараты участники получали в среднем на протяжении 6 дней, после чего на 9й день оценивалась частота летального исхода, инфаркта миокарда, рефрактерной ишемии (первичная конечная точка), значительного кровотечения или комбинации данных явлений. За пациентами велось наблюдение в течение 6 месяцев.
Количество больных, соответствующих критериям первичной конечной точки, было почти одинаковым в обеих группах (579 (5,8%) в группе фондапаринукса и 573 (5,7%) в группе эноксапарина; ОР в группе фондапаринукса — 1,01; 95%й ДИ: 0,90–1,13). Частота возникновения значительных кровотечений на 9й день наблюдения была существенно ниже в группе фондапаринукса, чем в группе эноксапарина (217 (2,2%) и 412 (4,1%); ОР = 0,52; р < 0,001). Совокупная оценка первичной конечной точки и значительных кровотечений на 9й день наблюдения — в пользу фондапаринукса (737 (7,3%) против 905 (9,0%); ОР = 0,81; р < 0,001).
Применение фондапаринукса ассоциировалось со значительно меньшим числом летальных исходов спустя 30 дней (295 против 352, р = 0,02) и 180 дней (574 против 638, р = 0,05) наблюдения. Был сделан вывод, что фондапаринукс аналогичен эноксапарину в отношении снижения риска ишемических явлений на 9й день наблюдения, однако он более существенно уменьшает риск значительных кровотечений и улучшает долгосрочный прогноз в отношении смертности и заболеваемости [12].
В последующем анализе OASIS5 была выявлена одна особенность применения фондапаринукса — повышение риска тромбоза катетера во время выполнения первичного ЧКВ (0,9%) по сравнению с применением эноксапарина (0,4%), что обусловило появление рекомендации о совместном с фондапаринуксом дополнительном болюсном введении нефракционированного гепарина во время проведения ЧКВ [13].
Согласно актуальным рекомендациям Европейского кардиологического общества по ведению пациентов с ОКСбпST 2016 г. фондапаринукс имеет оптимальное соотношение эффективности и безопасности и рекомендован пациентам с ОКСбпST вне зависимости от выбранной стратегии лечения в дозировке 2,5 мг подкожно один раз в день (I B), в случае невозможности назначения фондапаринукса рекомендован эноксапарин [5].
Остается только отметить, что по результатам проведенного анализа регистра РЕКОРД3 на догоспитальном этапе терапия антикоагулянтами используется совершенно недостаточно, российские стационары, занимающиеся лечением пациентов с ОКСбпST, также далеки от выполнения положений современных клинических рекомендаций в отношении назначения антикоагулянтов как по длительности терапии, так и по назначаемым препаратам. В большинстве случаев у больных с ОКСбпST опцией среди антикоагулянтов является нефракционированный гепарин, который применяется длительно, даже в случае эффективного выполнения ЧКВ, что может потенциально повышать риск геморрагических осложнений. Следует отметить, что нефракционированный гепарин в большинстве случаев назначается подкожно, а это не регламентировано клиническими руководствами.
Современные более эффективные и безопасные антикоагулянты используются у пациентов с ОКСбпST недостаточно часто — не более чем в 11–12% случаев. Выявленные тенденции подлежат оценке экспертным сообществом и свидетельствуют о необходимости принятия организационных мер для улучшения имеющейся практики и повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с ОКСбпST [14].
Ограничения исследования
Регистр РЕКРДОРД3 отражает ситуацию с лечением пациентов с ОКС только в стационарахучастниках, и его результаты не могут быть полностью экстраполированы на реальную клиническую практику всей страны [15].
Заключение
Медикаментозный ресурс в лечении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в настоящее время используют недостаточно, что подтверждает результаты ранее проведенных исследований в отдельных регионах России [16]. Сохраняется практика раннего назначения антикоагулянтной терапии и продолжительного применения антикоагулянтов в госпитальном периоде лечения заболевания даже после выполнения эффективной эндоваскулярной реваскуляризации, в основном используют нефракцинированный гепарин подкожно.
Список участников регистра РЕКОРД3
Координатор регистра РЕКОРД3: Эрлих Алексей Дмитриевич — д. м. н., старший научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУ «Федеральный научноклинический центр физикохимической медицины Федерального медикобиологического агентства России». Email: alexeyerlikh@gmail.com
Участники
Барнаул: Рудакова Д., Сукманова Д., Бочарова А., Бубнова Е., Рогачёва К., Гатальский К., Максакова Е., Фролова Ф., Бессонова А.,Нечаева Д., Павличенко О., Танана О., Харитонова Я., Вялова И., Лисоченко А.
Владимир: Панин А., Наумчик А., Фомин Ю., Саверова Ю.
Воронеж: Шевченко И., Будяк В., Елистратова О., Исламов Р., Костюков О., Козьмин М., Сафонов А., Федотов О., Фетисов Е., Филиппских Д., Дмитренко С., Испирьян А., Бородинова И., Ермилова М., Подрезова М.
Динская: Сергачёва И., Баркова А., Денисенко Е., Барков П.
Ейск: Костюковец Р., Семенюта Е., Мурашко Е., Щеглова Т., Савенко Д.
Казань: Галявич А., Мухаметгатова Д., Балеева Л.
Калининград: Медведев А., Данилов В., Шарохина Т.
Канаевская: Жукова А., Рокотянская Е., Белов А.
Кемерово: Барбараш О., Кашталап В., Тавлуева Е., Печёрина Т., Фёдорова Н., Кочергина А., Чичкова Т., Андрозянова А.
Краснодар: Космачёва Е., Сокаева З., Макухин В., Круберг Л., Рафф С., Кижватова Н., Прасолова С., Бабаян В., Волощенко М., Гинтер Ю., Веселенко М., Мерзлякова С.
Крымск: Матевосян А., Яготинова Л., Тигай С., Яцунова А., Ефимкина Л.
Кущёвка: Гиниятова М., Терновая С., Москаленко Л.
Лабинск: Исаева Н., Щербинина Е., Русов А.
Люберцы: Гинзбург М., Мешкова Е.
Москва: Гиляров М., Новикова Н., Чепкий Д., Нестеров А., Константинова Е., Ткаченко К., Козуб А., Семакина С., Тарасенко С., Зацаринная Е., Грачёва Е.
Нижний Новгород: Починка И., Ботова С., Гвоздулина М.
Одинцово: Харченко М., Шарафутдинова Д.
Омск: Ситников Г., Корсаков М., Пивень С.
Оренбург: Виноградова О., Захаров С., Дружинина Д.
Павловская: Маркосян М., Захарченко М., Дронова А., Борисов И.
Пермь: Сыромятников Л., Симончик А., Лапин О., Акулова М., Чижова А.
Починки: Шептунов О., Гагаев А., Быстрова Н.
Псков: Калашников С., Кудрявцева О., Шапошников А., Семёнова О., Романова Н.
Самара: Дупляков Д., Скуратова М., Глинина Е., Ахматова Ю., Лоцманова Е., Габерман О., Данилова Е., Рубаненко О., Андреева С.
СанктПетербург: Костенко В., Скородумова Е., Фёдоров А., Сиверина А.,
Сочи: Бочманова Ю., Зыков М., Смагин И., Селиванова Н., Мартиросян Е.
Сызрань: Мирошник Е., Якунин А., Мендель Я., Анисимова А., Антонова М., Кузьмина Н.
Тальменка: Наренкова С., Ковалёва О.
Выселки: Святенко О., Солоп И.
Tаруса: Охотин А., Осипов М., Осипов В.
Тверь: Алексеев Д., Разыграев Р., Шехаб Л., Яковлева М.
Тихорецк: Свистунов М., Циганет Л., Гончаров В.
Тольятти: Пухова А., Карбузов М.
Томск: Марков В., Сыркина А., Белокопытова Н.
Туапсе: Киселёв А., Поправко А.
УланУдэ: Донирова О., Сультимова И., Новокрещенных О.
УстьЛабинск: Туник Е.
Чита: Ларева Н., Романова Е., Хлуднев С., Маришкина К., Абрамова Л.
В связи с актуальностью проблемы диагностики и лечения ОКСбпST в 2015 г. были обновлены европейские рекомендации по ведению таких больных [5]. Особое место в этих рекомендациях уделяется раннему назначению антикоагулянтов. В настоящее время при ОКСбпST применение антикоагулянтов имеет ранжированные уровни доказанности в зависимости от вида лекарственного средства. Однозначные преимущества в рекомендациях имеют препараты, высоко эффективные в профилактике повторных ишемических событий, применение которых связано с низким риском кровотечений, в частности фондапаринукс (Арикстра) [5]. Ранее было доказано, что следование этим рекомендациям ассоциировано с лучшими исходами заболевания [6].
Цель настоящего анализа состояла в том, чтобы на основании результатов российского регистра РЕКОРД3 оценить существующие подходы к назначению антикоагулянтов у пациентов с ОКСбпST в реальной клинической практике российских стационаров.
Материалы и методы
Российский регистр ОКС РЕКОРД3 проводился в 47 стационарах 37 городов России. В регистр включали всех последовательно поступивших больных с ОКС, госпитализированных в стационары — участники регистра — в мартеапреле 2015 г. Регистр ОКС РЕКОРД3 является общественным некоммерческим проектом, организованным без какойлибо финансовой и административной поддержки; 26 (55,3%) из 47 клинических центров имели возможность проводить коронарную ангиографию в течение 24 часов 7 дней в неделю. Критерии включения и исключения, а также основные принципы организации и проведения регистра изложены в публикации А. Д. Эрлиха и Н. А. Грацианского [7].
Всего в регистр РЕКОРД3 были включены 2370 пациентов, из них у 1502 (63,4%) был ОКСбпST. В окончательный анализ ОКСбпST вошли 1495 человек, у которых были собраны все сведения о госпитальном периоде заболевания.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью tтеста. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовался непараметрический критерий Манна — Уитни (Uкритерий). Сравнение дискретных величин проводилось с помощью критерия χ2 с поправкой на непрерывность по Йетсу. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Клиническая характеристика пациентов с ОКСбпST, вошедших в наше исследование, представлена в таблице 1. Средний возраст участников составил 65,8 ± 11,6 года.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST по основным показателям, n (%)
Обращает на себя внимание то, что это достаточно тяжелая категория пациентов пожилого возраста, имеющих выраженную сердечнососудистую коморбидность в виде наличия у большинства АГ, ХСН и стенокардии в анамнезе. У 19,7% больных был диагностированный ранее СД, а у 14,6% — фибрилляция предсердий. Все это говорит об очень высоком риске повторных сосудистых катастроф и о необходимости раннего назначения антикоагулянтов в соответствии с действующими руководствами уже при постановке диагноза ОКС [5].
По данным анализа регистра РЕКОРД3, антикоагулянты догоспитально (при постановке диагноза ОКС) назначали только 521 (34,9%) пациенту (табл. 2), в большинстве случаев — внутривенно болюсно нефракционированный гепарин. Однако у 110 пациентов он применялся подкожно, что не соответствует принятым для этого препарата правилам назначения при ОКС. Низкомолекулярный гепарин (эноксапарин) был использован на догоспитальном этапе лишь у 15 пациентов и только 6 больных получали фондапаринукс.
Таблица 2
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на разных этапах лечения, n (%)
В первые сутки госпитализации антикоагулянты применялись у 1199 (80,2%) пациентов с ОКСбпST. При этом большинству продолжали назначать нефракционированный гепарин, однако практических в 50% случаев его применения — некорректно, в форме подкожных инъекций. Увеличилось количество пациентов, получающих современные антикоагулянты эноксапарин и фондапариукс — 10,8% и 10,7% соответственно.
В течение госпитального периода 1093 (73%) человека продолжали получать лечение антикоагулянтами, хотя, согласно действующим европейским рекомендациям, после выполнения коронарной реваскуляризации у пациентов с ОКСбпST антикоагулянты следует отменить, если нет дополнительных показаний для их дальнейшего применения.
Следует отметить, что в большинстве случаев пролонгирование применения антикоагулянтов у пациентов с ОКС осуществлялось с нарушениями принятых стандартов назначения, а именно в виде подкожного введения нефрационированного гепарина (из 733 пациентов с ОКС, которым назначался нефракционированный гепарин, 613 (83,6%) он назначался подкожно). К позитивным данным следует отнести то, что 11,8% и 11,2% пациентов с ОКСбпST получали в качестве пролонгированной терапии антикоагулянтами эноксапарин и фондапаринукс соответственно.
Успешная коронарная эндоваскулярная реваскуляризация при ОКСбпST в течение госпитального периода лечения проведена всего у 299 (20,0%) больных. При анализе догоспитального назначения антикоагулянтов в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (табл. 3) выявлено, что немало пациентов с ЧКВ (11,7%) на догоспитальном этапе получали нефракционированный гепарин подкожно.
Таблица 3
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на догоспитальном этапе в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
Анализируя назначение антикоагулянтов пациентам с ОКСбпST в течение первых суток лечения (табл. 4) в зависимости от выполнения ЧКВ, мы отметили, что в случае выполнения этого вмешательства у больных статистически значимо чаще применялся корректный путь введения нефракционированного гепарина — внутривенный. Однако эноксапарин значимо реже назначали лицам с ОКСбпST и выполнением ЧКВ,а фондапаринукс получали почти равное относительное количество участников (10,9% и 9,7%).
Таблица 4
Назначение антикоагулянтов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в первые 24 часа госпитализации в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
После выполнения эффективного ЧКВ 163 больным с ОКСбпST продолжали вводить антикоагулянты, несмотря на то что в соответствии с рекомендациями их следует отменять, если нет дополнительных показаний для пролонгирования такой терапии (табл. 5). При этом большинство пациентов получали нефракционированный гепарин подкожно, хотя и в меньшем проценте случаев, чем пациенты с ОКСбпST без выполнения ЧКВ. Эноксапарин лицам с эффективной коронарной реваскуляризацией назначался реже, чем пациентам с ОКСбпST без ЧКВ, а фондапаринукс — одинаково часто вне зависимости от выполнения эндоваскулярной реперфузии.
Таблица 5
Назначение антикоагулянтов пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после первых 24 часов госпитализации в зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), n (%)
Анализируя возможные различия при применении антикоагулянтов в течение госпитального периода лечения ОКСбпST в зависимости от окончательного диагноза (табл. 6), который должен быть установлен на вторые сутки пребывания пациента в стационаре, следует отметить, что из 1335 участников с уточненным диагнозом, подразумевающим наличие ОКС при поступлении (остальным 160 выставлены иные диагнозы, исключающие ОКС, — другие формы ИБС или некардиальная патология), 505 больным с подтвержденным диагнозом инфаркта миокарда в течение госпитального этапа лечения в большинстве случаев в качестве антикоагулянта назначался нефракционированный гепарин подкожно. Та же самая ситуация выявлена и у 830 пациентов с окончательным диагнозом нестабильной стенокардии.
Таблица 6
Назначение антикоагулянтов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после первых 24 часов госпитализации в зависимости от окончательного диагноза
Эноксапарин значимо чаще применялся у лиц с окончательным диагнозом инфаркта миокарда, а фондапаринукс — почти одинаково часто у пациентов обеих групп.
Обсуждение
В ранее опубликованных работах авторы всесторонне оценивали качество оказания медицинской помощи пациентам с ОКСбпST в российских стационарах по данным регистра РЕКОРД3 с позиции выполнения необходимого комплекса диагностических исследований, коронарографии, назначения препаратов, улучшающих прогноз [3]. Настоящий анализ посвящен актуальной теме — изучению аспектов, связанных с назначением одной из ключевых групп препаратов при лечении ОКСбпST — антикоагулянтов. Позиции действующих клинических руководств в отношении назначения антикоагулянтов при ОКС однозначны — раннее начало лечения эффективными препаратами с минимальным риском геморрагических осложнений и завершение после выполнения коронарной реваскуляризации, если нет иных показаний для пролонгирования антикоагулянтной терапии [8].
Доказано, что продолжительное введение гепарина после выполнения ЧКВ у пациентов с ОКСбпST не сопровождается снижением числа повторных ишемических событий, однако увеличивает риск развития геморрагических осложнений [9].
Нефракционированный гепарин традиционно широко используется у лиц с ОКС. Однако в настоящее время этот препарат имеет большое число доказанных ограничений применения (различия в эффективности у разных пациентов, обусловленные индивидуальными особенностями фармакокинетики и мало зависящие от применяемой дозы препарата; развитие геморрагических осложнений и гепарининдуцированной тромбоцитопении) [10].
В связи с этим общий тренд в лечении больных с ОКС — применение более современных парентеральных антикоагулянтов — низкомолекулярных гепаринов, бивалирудина и фондапаринукса.
Приоритетные позиции среди антикоагулянтов при назначении пациентам с ОКСбпST занимает препарат фондапаринукс — непрямой селективный ингибитор Хафактора, эффективный при внутривенном и подкожном введении, с началом действия через 2–3 часа при подкожном введении, временем полувыведения 17 часов, что позволяет его использовать один раз в сутки, с элиминацией почками и отсутствием необходимости метаболизма и активации на уровне печеночных ферментных систем. При этом фондапаринукс не вызывает гепарининдуцированной тромбоцитопении [11].
Препарат изучен в международном рандомизированном клиническом исследовании OASIS5 [12], в котором применение фондапаринукса по сравнению с таковым эноксапарина ассоциировалось со снижением риска геморрагических осложнений у пациентов с ОКСбпST. В исследование были рандомизированы 20 078 больных с ОКС в группы применения фондапаринукса (2,5 мг один раз в сутки) или эноксапарина (1 мг/кг массы тела два раза в сутки). Препараты участники получали в среднем на протяжении 6 дней, после чего на 9й день оценивалась частота летального исхода, инфаркта миокарда, рефрактерной ишемии (первичная конечная точка), значительного кровотечения или комбинации данных явлений. За пациентами велось наблюдение в течение 6 месяцев.
Количество больных, соответствующих критериям первичной конечной точки, было почти одинаковым в обеих группах (579 (5,8%) в группе фондапаринукса и 573 (5,7%) в группе эноксапарина; ОР в группе фондапаринукса — 1,01; 95%й ДИ: 0,90–1,13). Частота возникновения значительных кровотечений на 9й день наблюдения была существенно ниже в группе фондапаринукса, чем в группе эноксапарина (217 (2,2%) и 412 (4,1%); ОР = 0,52; р < 0,001). Совокупная оценка первичной конечной точки и значительных кровотечений на 9й день наблюдения — в пользу фондапаринукса (737 (7,3%) против 905 (9,0%); ОР = 0,81; р < 0,001).
Применение фондапаринукса ассоциировалось со значительно меньшим числом летальных исходов спустя 30 дней (295 против 352, р = 0,02) и 180 дней (574 против 638, р = 0,05) наблюдения. Был сделан вывод, что фондапаринукс аналогичен эноксапарину в отношении снижения риска ишемических явлений на 9й день наблюдения, однако он более существенно уменьшает риск значительных кровотечений и улучшает долгосрочный прогноз в отношении смертности и заболеваемости [12].
В последующем анализе OASIS5 была выявлена одна особенность применения фондапаринукса — повышение риска тромбоза катетера во время выполнения первичного ЧКВ (0,9%) по сравнению с применением эноксапарина (0,4%), что обусловило появление рекомендации о совместном с фондапаринуксом дополнительном болюсном введении нефракционированного гепарина во время проведения ЧКВ [13].
Согласно актуальным рекомендациям Европейского кардиологического общества по ведению пациентов с ОКСбпST 2016 г. фондапаринукс имеет оптимальное соотношение эффективности и безопасности и рекомендован пациентам с ОКСбпST вне зависимости от выбранной стратегии лечения в дозировке 2,5 мг подкожно один раз в день (I B), в случае невозможности назначения фондапаринукса рекомендован эноксапарин [5].
Остается только отметить, что по результатам проведенного анализа регистра РЕКОРД3 на догоспитальном этапе терапия антикоагулянтами используется совершенно недостаточно, российские стационары, занимающиеся лечением пациентов с ОКСбпST, также далеки от выполнения положений современных клинических рекомендаций в отношении назначения антикоагулянтов как по длительности терапии, так и по назначаемым препаратам. В большинстве случаев у больных с ОКСбпST опцией среди антикоагулянтов является нефракционированный гепарин, который применяется длительно, даже в случае эффективного выполнения ЧКВ, что может потенциально повышать риск геморрагических осложнений. Следует отметить, что нефракционированный гепарин в большинстве случаев назначается подкожно, а это не регламентировано клиническими руководствами.
Современные более эффективные и безопасные антикоагулянты используются у пациентов с ОКСбпST недостаточно часто — не более чем в 11–12% случаев. Выявленные тенденции подлежат оценке экспертным сообществом и свидетельствуют о необходимости принятия организационных мер для улучшения имеющейся практики и повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с ОКСбпST [14].
Ограничения исследования
Регистр РЕКРДОРД3 отражает ситуацию с лечением пациентов с ОКС только в стационарахучастниках, и его результаты не могут быть полностью экстраполированы на реальную клиническую практику всей страны [15].
Заключение
Медикаментозный ресурс в лечении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в настоящее время используют недостаточно, что подтверждает результаты ранее проведенных исследований в отдельных регионах России [16]. Сохраняется практика раннего назначения антикоагулянтной терапии и продолжительного применения антикоагулянтов в госпитальном периоде лечения заболевания даже после выполнения эффективной эндоваскулярной реваскуляризации, в основном используют нефракцинированный гепарин подкожно.
Список участников регистра РЕКОРД3
Координатор регистра РЕКОРД3: Эрлих Алексей Дмитриевич — д. м. н., старший научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУ «Федеральный научноклинический центр физикохимической медицины Федерального медикобиологического агентства России». Email: alexeyerlikh@gmail.com
Участники
Барнаул: Рудакова Д., Сукманова Д., Бочарова А., Бубнова Е., Рогачёва К., Гатальский К., Максакова Е., Фролова Ф., Бессонова А.,Нечаева Д., Павличенко О., Танана О., Харитонова Я., Вялова И., Лисоченко А.
Владимир: Панин А., Наумчик А., Фомин Ю., Саверова Ю.
Воронеж: Шевченко И., Будяк В., Елистратова О., Исламов Р., Костюков О., Козьмин М., Сафонов А., Федотов О., Фетисов Е., Филиппских Д., Дмитренко С., Испирьян А., Бородинова И., Ермилова М., Подрезова М.
Динская: Сергачёва И., Баркова А., Денисенко Е., Барков П.
Ейск: Костюковец Р., Семенюта Е., Мурашко Е., Щеглова Т., Савенко Д.
Казань: Галявич А., Мухаметгатова Д., Балеева Л.
Калининград: Медведев А., Данилов В., Шарохина Т.
Канаевская: Жукова А., Рокотянская Е., Белов А.
Кемерово: Барбараш О., Кашталап В., Тавлуева Е., Печёрина Т., Фёдорова Н., Кочергина А., Чичкова Т., Андрозянова А.
Краснодар: Космачёва Е., Сокаева З., Макухин В., Круберг Л., Рафф С., Кижватова Н., Прасолова С., Бабаян В., Волощенко М., Гинтер Ю., Веселенко М., Мерзлякова С.
Крымск: Матевосян А., Яготинова Л., Тигай С., Яцунова А., Ефимкина Л.
Кущёвка: Гиниятова М., Терновая С., Москаленко Л.
Лабинск: Исаева Н., Щербинина Е., Русов А.
Люберцы: Гинзбург М., Мешкова Е.
Москва: Гиляров М., Новикова Н., Чепкий Д., Нестеров А., Константинова Е., Ткаченко К., Козуб А., Семакина С., Тарасенко С., Зацаринная Е., Грачёва Е.
Нижний Новгород: Починка И., Ботова С., Гвоздулина М.
Одинцово: Харченко М., Шарафутдинова Д.
Омск: Ситников Г., Корсаков М., Пивень С.
Оренбург: Виноградова О., Захаров С., Дружинина Д.
Павловская: Маркосян М., Захарченко М., Дронова А., Борисов И.
Пермь: Сыромятников Л., Симончик А., Лапин О., Акулова М., Чижова А.
Починки: Шептунов О., Гагаев А., Быстрова Н.
Псков: Калашников С., Кудрявцева О., Шапошников А., Семёнова О., Романова Н.
Самара: Дупляков Д., Скуратова М., Глинина Е., Ахматова Ю., Лоцманова Е., Габерман О., Данилова Е., Рубаненко О., Андреева С.
СанктПетербург: Костенко В., Скородумова Е., Фёдоров А., Сиверина А.,
Сочи: Бочманова Ю., Зыков М., Смагин И., Селиванова Н., Мартиросян Е.
Сызрань: Мирошник Е., Якунин А., Мендель Я., Анисимова А., Антонова М., Кузьмина Н.
Тальменка: Наренкова С., Ковалёва О.
Выселки: Святенко О., Солоп И.
Tаруса: Охотин А., Осипов М., Осипов В.
Тверь: Алексеев Д., Разыграев Р., Шехаб Л., Яковлева М.
Тихорецк: Свистунов М., Циганет Л., Гончаров В.
Тольятти: Пухова А., Карбузов М.
Томск: Марков В., Сыркина А., Белокопытова Н.
Туапсе: Киселёв А., Поправко А.
УланУдэ: Донирова О., Сультимова И., Новокрещенных О.
УстьЛабинск: Туник Е.
Чита: Ларева Н., Романова Е., Хлуднев С., Маришкина К., Абрамова Л.
