Почечная дисфункция (ПД) у больных ИБС встречается значительно чаще, чем в общей популяции, ее частота составляет 30-40% [47]. Пациенты с нарушением функции почек до сих пор остаются малоисследованной группой, поскольку они зачастую попадают под критерии исключения во многих рандомизированных клинических исследованиях.
Цель статьи: помочь врачу более аргументированно и рационально назначить терапию пациентам с ИБС в сочетании с нарушением функции почек.
ПД имеет сложный механизм негативного влияния на прогноз у пациентов с ИБС, компонентами которого являются назначение менее интенсивного лечения [10] и изменения фармакокинетики/фармакодинамики препаратов [21]. Поэтому для улучшения прогноза у данной категории больных необходим комплексный подход, включающий изменение образа жизни, снижение протеинурии, нормализацию АД, коррекцию дислипидемии, анемии, инсулинорезистентности, гиперсимпатикотонии, гиперурикемии. Больным ИБС в сочетании с ПД важно обеспечить как кардио-, так и нефропротекцию, поскольку патологии сердечно-сосудистой системы и почек образуют порочный круг.
Эффективность и безопасность ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) у пациентов с ПД и сердечно-сосудистыми заболеваниями исследуются достаточно давно, поскольку доказано прогрессирование обеих патологий на фоне активации РААС [7]. Активация РААС приводит к высвобождению ренина почками с последующим каскадом физиологических реакций. Ренин катализирует образование ангиотензина I, который затем при помощи АПФ конвертируется в активный ангиотензин II, обладающий целым рядом биологически активных свойств. Негативное влияние ангиотензина II на почки и сердечно-сосудистую систему сложно и заключается в повышении системного и внутриклубочкового давления, стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, мезангия и фибробластов почечных клубочков, процесса ремоделирования сердца, а также в активации синтеза альдостерона, высвобождения медиаторов воспаления с развитием эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса [7].
Нефропротективный эффект иАПФ/БРА реализуется не только посредством снижения АД, но и благодаря самостоятельному антипротеинурическому действию ввиду уменьшения концентраций ангиотензина II и альдостерона. В национальных рекомендациях по кардио- и нефропротекции 2014 г. подробно описана стратегия назначения иАПФ и БРА, которые были отнесены к препаратам первой линии. Стоит отметить, что выдвинутая теория повышения благоприятного эффекта при комбинировании АПФ и БРА не нашла подтверждения, и такая комбинация не была рекомендована к широкому применению [5].
Не столь однозначные результаты получены при изучении третьей группы лекарственных средств, блокирующих РААС, — прямых ингибиторов ренина (препарат алискирен). С одной стороны, показано, что добавление алискирена к стандартной терапии иАПФ или БРА не улучшает сердечно-сосудистые и почечные исходы [19]. С другой стороны, имеются исследования, выявившие значительное снижение уровня натрийуретического пептида при одновременном приеме алискирена и иАПФ или БРА [30]. Алискирен как в монотерапии, так и при сочетании с иАПФ или БРА, статистически значимо уменьшает экскрецию альбумина с мочой и замедляет развитие тубулоинтерстициального фиброза [48].
В эксперименте на животных обнаружено, что алискирен снижает выраженность тубулярной атрофии [37], почечный фиброз и апоптоз после хронической почечной ишемии, а также отложение интерстициального коллагена I [43]. Показано, что как самостоятельный прием алискирена, так и комбинация его с лозартаном в сравнении с монотерапией лозартаном статистически значимо (p < 0,02) уменьшают концентрацию альдостерона [34], который повреждает эндотелий и ассоциируется с повышенным риском инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, неблагоприятным их исходом [2]. Имеются данные, что прием алискирена сопровождается статистически значимым снижением уровней маркеров повреждения почек (в том числе липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов) и предотвращает развитие нефрофиброза [22].
Все вышеперечисленные исследования являются мелкомасштабными. В 2012 г. были опубликованы результаты крупномасштабного исследования применения алискирена Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints (ALTITUDE), включившего более 8000 пациентов, в котором сочетанный прием алискирена и иАПФ или БРА не только не улучшал прогноз, но и приводил к увеличению риска развития нежелательных явлений [29]. Данные именно этого исследования легли в основу рекомендаций, согласно которым комбинация алискирена с иАПФ или БРА нецелесообразна. Однако стоит отметить, что результаты исследования ALTITUDE могут быть обусловлены высокими дозами алискирена (300 мг/сут), иАПФ и БРА.
Необходимость дальнейшего изучения прямого ингибитора ренина диктуется тем, что получены данные о самостоятельной негативной роли ренина/проренина, которая реализуется при связывании данных веществ с рецепторами ренина/проренина и проявляется фиброзом, гипертрофией и апоптозом клеток. При этом вышеописанные механизмы действуют на фоне приема иАПФ или БРА [12]. Есть также данные, что терапия иАПФ или БРА ведет к компенсаторному увеличению концентрации ренина/проренина [40]. Его прямой ингибитор не только снижает активность ренина сыворотки с уменьшением образования ангиотензина I, II и альдостерона, но и связывает плазменный проренин, препятствует соединению ренина/проренина со специфическими рецепторами [1].
Остальные лекарственные средства, такие как антагонисты альдостерона, блокаторы кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторы (БАБ), петлевые и тиазидные диуретики, отнесены, согласно российским рекомендациям, к препаратам вспомогательного ряда [5], которые обеспечивают нефропротекцию благодаря нормализации АД. Однако стоит отметить, что все эти группы препаратов имеют и самостоятельные эффекты.
Известно, что при хронической болезни почек (ХБП) происходит задержка солей и жидкости, приводящая к повышению АД, что делает применение диуретиков патогномоничным. Назначение диуретиков в дополнение к иАПФ или БРА статистически значимо снижает уровни АД и альбуминурии. Но следует помнить, что у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2 эффективность тиазидных диуретиков значительно уменьшается и растет риск развития неблагоприятных эффектов. Пациентам с выраженной ПД необходимо назначать петлевые диуретики [5].
БАБ блокируют действие симпатоадреналовой системы, которое ведет к усугублению ПД, она избыточно активирована у пациентов с ХБП и ИБС [33]. При приеме БАБ также снижается активность РААС благодаря блокированию адренергических рецепторов юкстагломерулярного аппарата почки и уменьшению выработки ренина. Эти действия в большей степени выражены у карведилола [32]. С другой стороны, известны эффекты БАБ, ухудшающие почечную перфузию, что может усугублять ПД [35]. Скорее всего, столь неоднозначные результаты исследований обусловлены различиями в фармакологических свойствах БАБ, которые по-разному влияют на почечную гемодинамику, и рядом других свойств [32]. Липофильные БАБ подвергаются метаболизму в печени и в незначительном количестве экскретируются почками, тогда как гидрофильные, напротив, выделяются преимущественно почками, что может приводить к значительному колебанию их концентрации в крови у пациентов с ПД [3].
Антагонисты альдостерона необходимо назначать пациентам с ПД с осторожностью, поскольку их прием способен привести к гипотонии и гиперкалиемии, что требует тщательного мониторинга АД и уровней электролитов крови [17]. Показано, что антагонисты альдостерона оказывают антиальбуминурическое, антигипертензивное и антифибротическое действия, благодаря чему снижают скорость прогрессирования ПД. Эффективность данной группы препаратов может объясняться и альдостероновым «провалом» на фоне приема иАПФ или БРА, характеризующимся возвращением к исходной концентрации альдостерона у 50% пациентов после месяца регулярного приема иАПФ или БРА [6].
Нефропротективный эффект БКК обусловлен в основном снижением системного АД. Однако имеются данные, что внутриклеточный кальций влияет на ряд процессов, участвующих в возникновении нефропатии. Известно, что при повышении концентрации внутриклеточного кальция усиливается пролиферативное и гемодинамическое действие некоторых цитокинов и ангиотензина II, что ведет к развитию гломерулосклероза. Повреждение плазматических мембран (например, под воздействием ишемии) приводит к перегрузке клеток кальцием, а это ухудшает клеточное дыхание, вызывает повреждение и апоптоз клеток с развитием некроза почечной ткани.
Применение БКК способно снижать интенсивность указанных процессов, поскольку данные препараты блокируют попадание кальция в клетку. Описано влияние БКК на почечную гемодинамику, которое отличается у дигидро- и недигидропиридиновых БКК. Дигидропиридиновые БКК расширяют афферентные артериолы почечных клубочков, при этом повышается гидростатическое давление в капиллярах клубочков и усугубляется протеинурия. Данный эффект нивелируется применением иАПФ. Недигидропиридиновые БКК в меньшей степени влияют на тонус афферентных артериол и не приводят к усилению протеинурии. Имеются данные, что независимо от снижения АД недигидропиридиновые БКК уменьшают проницаемость гломерулярной базальной мембраны для макромолекул [9]. БКК дигидропиридинового ряда также стимулируют симпатическую активность, которая негативно сказывается на функции почек [33].
Известно, что повреждение почек сопровождается дислипидемией, возрастанием в крови уровней провоспалительных цитокинов, дисфункцией эндотелия, оказывающими негативное действие на сердечно-сосудистую систему [4, 17]. Есть данные о связи ПД с нестабильным фенотипом атеросклеротической бляшки и более выраженным атеросклерозом [20]. Липотоксичность обсуждается как один из возможных механизмов повреждения почек [39]. Все это делает актуальным анализ возможности приема статинов больными ИБС в сочетании с ПД, поскольку именно этот класс препаратов не только благоприятно влияет на липидный профиль крови, но и обладает рядом плейотропных эффектов.
Показано протективное действие статинов в отношении развития сердечно-сосудистых и ренальных неблагоприятных исходов у больных ХБП [42]. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, результаты исследований не столь однозначны [38]. Ряд авторов предприняли попытки объяснить отсутствие эффекта от приема статинов у больных терминальной ХБП. Имеются исследования, установившие в экспериментах на животных, что в условиях уремии активность и экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы не изменены в печени, но значительно снижены в почках и стенках сосудов [26]. Возможно, что основными причинами прогрессирования и неблагоприятного течения атеросклероза у данной категории больных являются оксидативный стресс, воспаление, дефицит ЛПВП и их дисфункция [4, 17]. Есть также сведения о развитии резистентности к статинам в условиях воспаления [14].
При изучении дозировок статинов получены противоречивые данные. С одной стороны, при ПД существует риск развития статин-индуцированной миопатии [18], что требует уменьшения дозы статинов. С другой стороны, I. Holme и соавт. (2010) отметили различное действие высоких доз статинов у пациентов с ПД и без нее [23]. Результаты метаанализа в популяции больных ХБП показали эффективность и безопасность приема высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) и розувастатина (20-40 мг/сут) для снижения риска инсульта у пациентов с ПД, не находящихся на заместительной терапии. В плане предотвращения смерти, ИМ, сердечной недостаточности однозначных данных не получено [49]. В исследовании Treating to New Targets, в которое включали больных ИБС с ПД (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), показана бо́льшая эффективность аторвастатина в дозе 80 мг/сут в сравнении с 10 мг/сут для предотвращения смерти/ИМ/инсульта. К тому же доза 80 мг/сут оказывала статистически значимо лучший прогностический эффект у пациентов с ХБП, чем у лиц с нормальной функцией почек (частота неблагоприятных исходов снижалась в группе ХБП на 32%, в группе без ХБП — на 15%). Статистически значимых различий в развитии побочных эффектов аторвастатина в зависимости от дозы и наличия либо отсутствия ХБП не выявлено [41]. В исследовании Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, в которое были включены 12 064 пациента с ИМ в анамнезе, применение симвастатина в дозе 80 мг/сут не показало статистически значимого преимущества перед таковым в дозе 20 мг/сут для предотвращения смерти/ИМ/инсульта/реваскуляризации в течение 6-7 лет наблюдения. Отмечено также повышение риска развития миопатии на фоне приема высоких доз симвастатина с 0,03% до 0,9% [11].
Среди всех представителей класса статинов наиболее часто используются симвастатин, аторвастатин и розувастатин. Необходимо отметить, что симвастатин относится к пролекарствам и требует гидролиза в печени при помощи изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 для образования активной формы, тогда как аторва- и розувастатин являются активными формами. Это дает основание предполагать различную эффективность перечисленных статинов у пациентов с ПД, поскольку у больных ХБП снижены активность и экспрессия ферментов Р450 (в том числе CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) [50]. По данным M. Natsuaki и соавт. (2012), прием статинов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) статистически значимо (p = 0,0002) уменьшает частоту смерти/ИМ/инсульта в группах пациентов не только с нормальной, но и со сниженной (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) функцией почек [31]. Показано, что аторвастатин имеет ряд преимуществ перед розувастатином у больных ИБС в сочетании с ПД [16].
Существует определенный алгоритм назначения препаратов для снижения уровня липидов крови у больных ХБП, разработанный экспертами Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO). Больным в возрасте ≥ 50 лет с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (кроме пациентов на диализе или после трансплантации почки) показан сочетанный прием низких доз статинов (симвастатина 20 мг/сут) с эзетимибом в дозе 10 мг/сут, поскольку это приводит к статистически значимому снижению уровня ЛПНП и частоты неблагоприятных атеросклеротических событий (в основном инсультов и реваскуляризации миокарда) [17].
К другим группам препаратов, изучаемым как средства для улучшения липидного профиля у больных ХБП, относятся фибраты, никотиновая кислота, ω3-полиненасыщенные кислоты. Однако они не нашли широкого применения.
В настоящее время активно исследуется новый класс препаратов — ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). PCSK9 связывает рецепторы ЛПНП, что ведет к снижению уровня их метаболизма и повышению концентрации в крови. Ингибитор PCSK9, соответственно, блокирует данную конвертазу, усиливает метаболизм ЛПНП и уменьшает их уровень в крови. Изучение этого класса препаратов особенно важно для больных ИБС в сочетании с ПД, поскольку снижение концентрации ЛПНП имеет важнейшее протективное значение в отношении не только развития и течения сердечно-сосудистых заболеваний, но и прогрессирования ПД [15]. Исследование ингибиторов PCSK9 также представляется актуальным ввиду имеющихся данных о повышении концентрации сывороточной PCSK9 как на фоне приема высоких доз статинов [45], так и на фоне ПД [24]. В настоящее время блокаторы PCSK9 показали свою эффективность и для улучшения липидного профиля крови [13, 28], и для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, высоким риском их развития и неэффективностью статинов в максимально переносимой дозе [36].
Еще одним фактором, значительно отягощающим прогноз у больных ИБС и ПД, является анемия [27], что делает необходимой коррекцию уровня гемоглобина у данной категории пациентов. Патогенез нефрогенной анемии достаточно сложен и связан с дефицитом или неэффективностью эритропоэтина, дефицитом железа, повреждающим воздействием уремических токсинов, кровопотерей и др. Снижение выработки почками эритропоэтина играет основную роль в возникновении анемии при ХБП. Анемия, являясь причиной гипоксии тканей, ухудшает функцию почек и сердечно-сосудистой системы. По данным Российских национальных рекомендаций по диагностике и лечению анемии при ХБП в редакции 2014 г., целевой уровень гемоглобина для всех пациентов с ХБП установлен в диапазоне 10-12 г/дл, а лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином следует начинать лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл [8].
В настоящее время в кардиологии активно используются методы визуализации коронарных артерий с применением контрастных веществ, которые, по сведениям многих авторов, приводят к ухудшению функции почек ввиду развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН). Частота КИН в среднем составляет 10,5%. ХБП — основной фактор риска появления КИН. Внимание к данной патологии обусловлено ее связью с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов после ЧКВ [25]. Экспертами KDIGO (2012) был разработан алгоритм профилактики КИН, включающий назначение максимальных доз статинов, а также проведение гидратации (особенно если исходная СКФ < 40 мл/мин/1,73 м2) изотоническим раствором хлорида натрия, начиная примерно за 12 часов до процедуры, связанной с введением контрастного вещества, и продолжая как минимум 24 часа после нее, что может предотвратить как нарушения внутрипочечной гемодинамики, так и прямое тубулотоксическое действие рентген-контрастного препарата. Гидратация также способствует подавлению секреции вазопрессина, ингибированию РААС, повышению синтеза почечных простагландинов, ограничению повреждения клеток за счет разведения контраста [25]. Важными немедикаментозными факторами, влияющими на риск развития острого поражения почек, являются выбранный тип контрастного препарата и его объем [44]. Однако стоит отметить, что в настоящее время данные о частоте развития КИН завышены, поскольку ухудшение функции почек после коронароангиографии и ЧКВ может быть обусловлено как временными нарушениями гемодинамики, так и микроэмболиями в почку из-за микротравм аорты при введении катетера. Не исключается, что пациенты, подвергшиеся интервенционному вмешательству, изначально имеют более тяжелый соматический статус [46].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании приведенных выше современных данных можно сделать вывод о наличии важных особенностей действия основных групп препаратов, применяемых для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), у больных с нарушением функции почек. Ввиду сложного механизма развития ИБС необходим комплексный подход к терапии данной категории пациентов, учитывающий изменения в эффектах лекарственных средств в условиях почечной дисфункции. В данной работе не рассматривалось назначение антитромботических препаратов, так как эта не менее актуальная тема будет представлена в следующем обзоре.