Поражения желудочно-кишечного тракта при длительном приеме ацетилсалициловой кислоты у больных со стабильной ишемической болезнью сердца и возможности их коррекции

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться основной причиной смертности во всем мире. Они обусловливают до 31,5% всех смертей населения планеты[1, 2]. В Российской Федерации ССЗ становятся причиной до 50% летальных исходов[3]. Наиболее распространенной формой ССЗ является ишемическая ИБС, которая регистрируется у 40% населения во всех развитых странах[4].

Для профилактики ИБС необходим постоянный прием антитромбоцитарных препаратов, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты (АСК). С 1971 г. АСК используется как дезагрегант для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов со всеми вариантами ИБС[5]. Это наиболее изученный антиагрегант, который является «золотым стандартом» профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Данный факт доказан в исследованиях, таких как VA, RISC, ISIS-2. Показано, что применение АСК в остром периоде инфаркта миокарда снижает сердечно-сосудистую смертность до 23%, а назначение АСК при стабильных формах ИБС, в свою очередь, уменьшает риск инфаркта миокарда и внезапной смерти до 34%[2, 6]. Поэтому для практического врача обозначена важность применения АСК при лечении больных ИБС[7, 8].

На протяжении последних ста лет АСК остается одним из самых применяемых препаратов во всем мире[9]. Ее антитромбоцитарный эффект обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1), что приводит к уменьшению образования тромбоксана А2, который является проагрегантом и мощным вазоконстриктором. Блокада ЦОГ-1 тромбоцитов необратима. Только синтез новых тромбоцитов может восстановить агрегационную активность крови. Установлено, что АСК стимулирует фибринолиз и блокирует синтез фибрина, а также стабилизирует атеросклеротическую бляшку посредством подавления воспалительных процессов, способствующих ее разрыву[10, 11].

Применение АСК зачастую влечет за собой ряд осложнений. В первую очередь это касается поражения слизистой оболочки ЖКТ почти на всем его протяжении, от пищевода до прямой кишки. Чаще всего страдают верхние отделы: желудок и двенадцатиперстная кишка (ДПК)[12]. У пациентов, длительно принимающих АСК, частота развития эрозивного эзофагита может достигать 22%, язв пищевода — 0,9%, эрозий желудка и/или ДПК — 63,1%, язв желудка и/или ДПК — 40%. При этом риск гастродуоденальных кровотечений достигает 8%[12, 13]. Патогенез данных осложнений обусловлен блокадой ЦОГ-1 — фермента, участвующего в синтезе простагландинов. Простагландины — это группа липидных физиологически активных веществ, образующихся в организме ферментативным путем из некоторых незаменимых жирных кислот.Они повышают активность защитных механизмов слизистой оболочки ЖКТ посредством снижения секреции соляной кислоты, повышения секреции слизи и бикарбонатных анионов, усиления кровотока в слизистой оболочке и клеточной пролиферации поверхностных клеток слизистой ЖКТ[14]. При назначении антитромбоцитарной терапии АСК больным ИБС перед врачами-клиницистами встает вопрос о возможном риске желудочно-кишечных осложнений и кровотечений.

Сопутствующим фактором риска желудочно-кишечных кровотечений при терапии АСК является одновременный прием непрямых антикоагулянтов, кортикостероидов, антитромбоцитарных препаратов.

Факторами риска также становятся пожилой возраст, наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и/или ДПК, инфекции Helicobacter pylori до начала антитромбоцитарной терапии, тяжелых сопутствующих заболеваний, высокие дозы АСК[15].

Очевидно, изложенное побуждает проводить профилактику АСК-индуцированных поражений и кровотечений ЖКТ[16]. Поиск путей снижения риска повреждения ЖКТ при лечении пациентов АСК ведется давно. Существует мнение о дозозависимости ульцерогенного эффекта АСК. Данная гипотеза подтверждена рядом исследований[17]. Авторы доказали, что риск кровотечений уменьшается по мере снижения дозировки АСК. При этом наблюдается двукратное снижение риска кровотечений, перфораций и других серьезных осложнений при уменьшении суточной дозы АСК менее 150 мг в сутки[18]. При проведении длительной антитромбоцитарной терапии наиболее предпочтительны минимально эффективные дозы АСК (75–81 мг)[19]. На данный момент широко используются лекарственные формы АСК в кишечнорастворимой оболочке. Они считаются более безопасными, так как, минуя желудок, растворяются и всасываются в щелочной среде тонкого кишечника[20]. Их безопасность и переносимость подтверждены многоцентровым исследованием в Германии, в котором сравнивались побочные эффекты АСК у 1156 больных, принимавших кишечнорастворимые формы, и у 1570 пациентов, принимавших обычные формы АСК. Оказалось, что кишечнорастворимые формы АСК при длительном приеме лучше переносились пациентами. Было меньше жалоб на диспепсию, изжогу, чувство переполнения и боли в желудке[21]. Однако влияние кишечнорастворимых форм на развитие таких тяжелых осложнений, как эрозивно-язвенные кровотечения и возможность перфораций, не доказано.

Крупные сравнительные рандомизированные исследования кишечнорастворимых, буферных и обычных форм АСК до сих пор не проводились.

Опубликованные исследования типа «случай — контроль» показали, что частота развития осложнений примерно одинакова при терапии различными формами АСК. Так, W. Kubler, H. Darius (2015) проанализировали 2105 случаев острого кровотечения и перфораций за пять лет у пациентов, поступающих в мадридские клиники, в том числе принимающих защищенные формы АСК, и сравнили их с 11 500 контрольных случаев при приеме обычной формы АСК. В первой группе 287 (13,6%) человек длительно принимали АСК в кишечнорастворимой оболочке, во второй группе — 837 (7,3%) человек получали простые формы АСК. Оказалось, что при длительной терапии кишечнорастворимыми формами АСК тяжелые осложнения в ЖКТ в данном исследовании наблюдались даже чаще, чем при терапии обычной АСК[22]. Таким образом, становится очевидным, что применение кишечнорастворимых форм АСК не решает полностью проблему ее побочных действий. Это во многом может быть также связано с системными эффектами АСК, такими как индукция апоптоза клеток, повышение окислительного стресса, снижение синтеза простагландинов, защищающих слизистую ЖКТ[23].

Для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ в клинических рекомендациях 2014 г. Гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка, вызванных приемом НПВП, предлагались Н₂-блокаторы. При этом отмечено, что Н₂-блокаторы и мизопростол менее эффективны, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП)[24]. Замечено, что данные средства оказались действенными при язвенном эзофагите, способствуя также заживлению язв ДПК[25]. В лечении АСК-индуцированных язв желудка они не проявили своей эффективности. Более того, было показано, что Н2-блокаторы могут уменьшать симптоматику язвенного процесса, тем самым способствуя прогрессированию данного вида поражений, и увеличивать риск кровотечений[26]. С учетом вышеизложенного необходимы дальнейшие исследования для уточнения эффективности Н2-блокаторов в лечении АСК-индуцированных поражений ЖКТ.

Такие препараты, как ИПП, на сегодняшний день занимают лидирующие позиции в лечении любых эрозивных и язвенных поражений ЖКТ, включающих АСК-индуцированные гастроэнтеропатии и другие гастропатии, вызванные НПВП[27]. Эффективность ИПП доказана многими крупными исследованиями. В рандомизированном исследовании ASRONAUT было обнаружено преимущество ИПП перед Н₂-блокаторами[28]. В это исследование включены 535 пациентов с язвами и эрозиями верхних отделов ЖКТ, находящиеся на постоянной терапии НПВП. Через 8 недель заживление поражений ЖКТ на фоне приема ИПП наблюдалось в 87% случаев против 67% при использовании Н2-блокаторов[29].

Доказано, что ИПП являются довольно эффективными препаратами в лечении поражений желудка, вызванных приемом АСК. Но в то же время их действие при поражениях тонкого кишечника практически не изучено. В некоторых экспериментальных работах был обнаружен превентивный эффект ИПП вместе с приемом АСК или НПВП в отношении повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника[30, 31]. Но другие клинические исследования не подтвердили их эффективность[32]. Более того, показано, что совместный прием ИПП с НПВП или АСК может привести к более тяжелым поражениям тонкой кишки[33]. Это связано с неблагоприятным влиянием такой комбинации на кишечную микрофлору[34]. В то же время со снижением выработки соляной кислоты происходит компенсаторное усиление выделения гастрина.

По мнению некоторых авторов, подобный эффект может приводить к перестройке эпителия слизистой оболочки ЖКТ с развитием атрофического гастрита, а также повышать риск образования злокачественных опухолей[35].

В настоящее время хорошо себя зарекомендовали такие препараты, как синтетические аналоги простагландина Е1 (ПГЕ1), например мизопростол[36]. Целью его создания были профилактика и лечение НПВП-гастропатий[36, 37]. Считается, что он особенно эффективен при гипоацидных состояниях, когда применение Н₂-блокаторов и ИПП нерационально. Возможность использования аналогов ПГЕ1 наряду с ИПП была подтверждена в метаанализе 33 рандомизированных исследований, опубликованном в Cochrane Library в 2000 г.[38]. Исследования показали, что данные препараты ничем не уступают ИПП в профилактике и лечении НПВП-гастропатий. Однако в реальной клинической практике, к сожалению, они используются редко. Это связано с их высокой стоимостью, неудобством применения (необходимость приема 4 раза в день), а также большим количеством побочных эффектов, приводящих к отмене препаратов[39, 40]. В 2016 году на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат — ребамипид (Ребагит), производства PRO.MED.CS Praha a.s., Чешская Республика, он пока не имеет аналогов в России. Это эффективный гастро- и энтеропротектор. Первые сообщения о ребамипиде появились еще в начале 1980-х гг.

Большинство экспериментальных работ проводилось японскими учеными. В опытах на крысах ребамипид показал превосходное заживление язвенных дефектов ЖКТ различного генеза. Одновременно он предотвращал развитие подобной патологии, при этом не ингибируя выработку соляной кислоты[36].

В 2013 г. S. Zhang и соавт. представили анализ, в котором ребамипид оказался более эффективным, чем плацебо, не уступая ИПП. Одновременно он продемонстрировал снижение риска развития эрозивно-язвенных изменений ЖКТ по сравнению с плацебо[41]. Существуют работы, где ребамипид сравнивался с мизопростолом. Интересны данные рандомизированного клинического исследования STORM, в котором проведено сравнение профилактического эффекта мизопростола и ребамипида у 332 пациентов, регулярно принимающих НПВП. Результаты профилактики оценили после 12-недельного приема препаратов при помощи эзофагогастродуоденоскопии, которую проводили до и после него. В результате препараты оказались аналогичными по эффективности. Частота развития язв желудка и ДПК при использовании мизопростола составила 4%, а при приеме ребамипида не превышала 3,9%[42]. В четырехнедельном исследовании сравнивалось терапевтическое действие ребамипида и плацебо у пациентов с НПВП-энтеропатией. Больным выполнялась видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) до и после лечения. В результате в основной группе уменьшилось количество язв и эрозий тонкого кишечника, в то время как в группе контроля оно возросло [36]. К положительным эффектам ребамипида относят стимуляцию выработки эндогенного ПГЕ2 и повышение секреции слизи в слизистой ЖКТ, улучшение кровотока в стенке ЖКТ. Препарат оказывает противовоспалительное, антиоксидантное действие, защищает слизистую от бактерий, в том числе от H. pylori[43]. Ребамипид уменьшает воспалительную реакцию, связанную с действием ФНО-α, уменьшает активацию ядерного фактора каппа-B, тем самым стабилизируя клеточную линию макрофагов и снижая выработку воспалительных интерлейкинов[44].

Несколько недавних исследований показали высокую эффективность ребамипида для первичной профилактики повреждений слизистой желудка и кишечника, вызванных приемом низких доз АСК[45]. ВКЭ показала, что количество повреждений слизистой оболочки желудка и тонкой кишки в группе ребамипида значительно меньше, чем в группе плацебо[46]. В крупном рандомизированном исследовании с участием пациентов, получающих 100 мг АСК в кишечнорастворимой оболочке, при помощи ВКЭ были обнаружены разные повреждения в тонкой кишке (язвы, эрозии). Далее пациентам назначали ребамипид либо плацебо. Через 8 недель лечения в группе пациентов, получающих ребамипид, значительно уменьшилось количество повреждений слизистой тонкого кишечника по сравнению с группой плацебо[42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Можно констатировать, что ребамипид — современный гастро- и энтеропротектор, не уступающий по эффективности ингибиторам протонной помпы и мизопростолу, с небольшим количеством побочных эффектов. Его защитные свойства распространяются на все отделы ЖКТ. Препарат показал свою высокую эффективность при длительном лечении НПВП и ацетилсалициловой кислотой (АСК). Можно предполагать, что препарат найдет широкое применение не только при лечении гастроэнтерологических пациентов, но и больных со стабильной ИБС, которым требуется длительный, практически пожизненный прием АСК.