Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Современные представления о проблеме врожденного синдрома удлиненного интервала QT

DOI:10.31550/1727-2378-2024-23-1-38-45
Для цитирования: Тедеев Т.Г., Черкашин Д.В., Кутелев Г.Г., Качнов В.А., Мирзоев Н.Т. Современные представления о проблеме врожденного синдрома удлиненного интервала QT. Доктор.Ру. 2024;23(1):38–45. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-1-38-45
21 марта 2024

Цель обзора. Обобщить имеющиеся в настоящее время сведения о механизмах развития, клинической картине, диагностике и терапевтических подходах при синдроме удлиненного интервала QT.

Основные положения. Врожденный синдром удлиненного интервала QT — наследственное заболевание, характеризующееся увеличением длительности фазы реполяризации желудочков сердца, а следовательно, удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Он сопровождается фатальными нарушениями ритма сердца, эпизодами синкопальных состояний и случаями внезапной сердечной смерти. Описаны шестнадцать генов, связанных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT, а генетическое тестирование стало неотъемлемой частью диагностики этой патологии и стратификации риска.

Заключение. Новые знания о структуре данных белков способствуют более глубокому пониманию проблемы каналопатий, в частности синдрома удлиненного интервала QT, который является наиболее хорошо изученным из этой группы заболеваний. Кроме того, продолжающийся прогресс в понимании генетических основ и механизмов развития синдрома удлиненного интервала QT приводит к появлению более эффективных, таргетных, основанных на индивидуальном подходе стратегий лечения синдрома.

Тедеев Тамерлан Геннадьевич — слушатель ординатуры по специальности «терапия» ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 5729-6473. https://orcid.org/0000-0002-0693-183X. E-mail: [email protected]

Черкашин Дмитрий Викторович — д. м. н., профессор, заслуженный врач РФ, начальник кафедры и клиники военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 198013, Россия, г. Санкт-Петербург, Загородный пр-т, д. 47. eLIBRARY.RU SPIN: 2781-9507. https://orcid.org/0000-0003-1363-6860. E-mail: [email protected]

Кутелев Геннадий Геннадьевич (автор для переписки) — д. м. н., старший преподаватель кафедры и клиники военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 198013, Россия, г. Санкт-Петербург, Загородный пр-т, д. 47. eLIBRARY.RU SPIN: 5139-8511. https://orcid.org/0000-0002-6489-9938. E-mail: [email protected]

Качнов Василий Александрович — д. м. н., преподаватель кафедры и клиники факультетской терапии ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева д. 6 лит А. eLIBRARY.RU SPIN: 2084-0290. https://orcid.org/0000-0002-6601-5366. E-mail: [email protected]

Мирзоев Никита Тагирович — слушатель ординатуры по специальности «терапия» ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 9826-5624. https://orcid.org/0000-0002-9232-6459. E-mail: [email protected]

Вклад авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого из авторов: Тедеев Т.Г., Мирзоев Н.Т., Качнов В.А. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста; Черкашин Д.В., Кутелев Г.Г. — написание текста, утверждение рукописи для публикации.

 

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Доктор.ру

Ежегодно в мире фиксируются сотни тысяч случаев внезапной сердечной смерти (ВСС). В Российской Федерации регистрируют около 200 000–250 000 случаев в год1. Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, приводящих к ВСС, является врожденный синдром удлиненного интервала QT (СУИQT; long QT syndrome, LQTS).

Первые упоминания о данном синдроме датируются 1957 г., когда А. Jervell и F. Lange-Nielsen описали заболевание с сочетанием врожденной глухоты, удлиненного интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и частых приступов потери сознания у нескольких членов одной семьи[1]. Затем в 1964 г. независимо друг от друга итальянский и ирландский педиатры С. Romano и О. Ward представили примеры случаев с аналогичной клинической картиной, но без врожденной глухоты[2, 3]. Несколько лет спустя, в 1975 г., был введен термин «синдром удлиненного интервала QT».

СУИQT — наследственное заболевание, в основе которого лежит дисфункция ионных каналов и насосов, проявляющееся удлинением интервала QT на ЭКГ (при отсутствии других причин, вызывающих это изменение), рецидивирующими синкопальными и пресинкопальными состояниями вследствие пароксизмов полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes, TdP), а также случаями ВСС[4].

Распространенность СУИQT в общей популяции составляет порядка 1 : 2000[5]. Необходимо заметить, что в это число входят больные, у которых зафиксировано удлинение интервала QTc (корригированного) на ЭКГ, и не учитывает тех, у кого был положительный генотип, по данным молекулярного скрининга, но нормальная длительность QTc. Следовательно, истинная распространенность патологии, вероятно, куда больше.


ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT

Молекулярная основа СУИQT вариабельна, и на сегодняшний день описаны мутации в 16 генах, ответственных за возникновение этого врожденного заболевания (табл. 1)[6]. Среди известных в настоящее время различных типов СУИQT наиболее распространены LQTS1, LQTS2 и LQTS3, в основе которых лежат дефекты генов KCNQ1, KCNH2 и SCN5A соответственно, кодирующих белки ион-селективных каналов; 75% всех случаев синдрома вызваны дефектами этих трех генов[6, 7].


Таблица 1. Молекулярно-генетические типы врожденного синдрома удлиненного интервала QT (СУИQT)[4]

t1_2024_24.png


LQTS1, JLNS1, JLNS2

LQTS1 — наиболее распространенный тип врожденного СУИQT, возникающий в результате мутации в гене KCNQ1, кодирующем α-субъединицу калиевого канала KV7.1[7]. Выяснилось, что для генерации медленного компонента тока ионов K+ (IKs), помимо порообразующей субъединицы KV7.1, необходимо наличие модуляторной β-субъединицы minK, кодируемой геном KCNE1 (рис. 1).


Рис. 1. Схематичное изображение кардиомиоцита, на котором представлена молекулярная структура только тех ионных каналов, которые участвуют в патогенезе синдрома удлиненного интервала QT[9]

r1_2024_11.png


Подавляющее большинство мутаций, возникающих в описанных генах, являются миссенс-мутациями. Нарушения ритма сердца у носителей таких генетических дефектов провоцируются адренергической стимуляцией, например эмоциональным стрессом и физической нагрузкой[8].

Отсутствие возможности адаптировать длину интервала QT к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время симпатической активации приводит к выраженному проаритмогенному состоянию.

Довольно редко встречаются гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в генах KCNQ1 и KCNE1, которые могут вызывать рецессивные формы заболевания — синдром Джервелла и Ланге-Нильсена 1 и 2 типов (JLNS1, JLNS2)[10]. Наследственные дефекты, изменяющие структуру и функции α- и β-субъединиц калиевых каналов, способны приводить к снижению ионных токов IKs не только в мембранах кардиомиоцитов, но и во внутреннем ухе. Если остаточная активность калиевых каналов внутреннего уха снизится на 10–20% от нормального, то этого будет достаточно для адекватного ионного гомеостаза эндолимфы, а следовательно, для нормального слуха — синдром Романо — Уорда. В случае, если уровень IKs снизится еще сильнее, вплоть до нуля, развивается нейросенсорная тугоухость, что характерно для JLNS1 и JLNS2[10].


LQTS2

Данный тип СУИQT столь же распространен, как и LQTS1, он встречается примерно у 35–40% пациентов с доказанной мутацией[11]. LQTS2 возникает в результате дефекта в гене KCNH2 (HERG), кодирующем α-субъединицу калиевого канала KV11.1, ответственного за быстрый компонент трансмембранного тока ионов K+ (IKr)[12].

Мутации в указанном гене нарушают функцию канала KV11.1, увеличивая продолжительность интервала QT. По данным различных авторов, около 29% синкопальных состояний возникают в покое либо во время сна и только 13% — во время физической нагрузки[11, 12]. Характерной особенностью этого типа СУИQT является наличие таких провоцирующих факторов, как внезапные громкие звуки, например звон будильника либо звонки в дверь[11].


LQTS3

LQTS3 — менее распространенный тип СУИQT, обусловленный мутацией по типу gain of function (усиление функции) в гене SCN5A, кодирующем α-субъединицу потенциал-зависимого Na+-канала (NaV1.5)[13].

LQTS3 вызван мутацией «усиления функции», которая нарушает быструю инактивацию α-субъединицы, что приводит к продолжающемуся входящему току ионов Na+ (INa) и, как следствие, к увеличению фазы реполяризации кардиомиоцитов. Около 39% пациентов с данным типом СУИQT испытывают большинство клинических проявлений во время сна либо отдыха, и около 13% событий происходят во время физической нагрузки[14].


LQTS4

LQTS4 развивается в результате мутации по типу loss of function (снижение функции) в гене ANK2, кодирующем анкирин B[15].

Анкирин B — цитоскелетный белок, играющий важную роль в обеспечении правильной локализации и стабилизации Na+/Ca2+-обменника, Na++-АТФазы, а также рецепторов IP3 (IP3R), которые опосредуют высвобождение ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцитов[15].

LQTS4 характеризуется внутриклеточной перегрузкой Ca2+, возникающей в результате нарушения транспорта ионов, что способствует увеличению интервала QT.


LQTS5

Совместная экспрессия генов KCNQ1 и KCNE1, кодирующих α- и β-субъединицы (MinK) калиевых каналов (KV7.1) соответственно, является ключом к генерации медленного компонента ионного тока IKs[10].

Из этого следует, что мутация в гене KCNE1 приводит к задержке реполяризации кардиомиоцитов из-за снижения генерации тока IKs, что выражается в удлинении интервала QT на ЭКГ.

Если способ наследования дефектного гена аутосомно-рецессивный, то развивается синдром Джервелла и Ланге-Нильсена 2 типа (JLNS2).


LQTS6

Данный тип СУИQT, обусловленный мутацией в гене KCNE2, кодирующем модуляторные β-субъединицы (MinK-родственные пептиды 1, MiRP1) калиевых каналов (KV7.1), встречается довольно редко[16].

Мутации в этом гене приводят к нарушениям быстрого компонента трансмембранного калиевого тока (IKr). Слуховые раздражители также могут провоцировать приступы синкопальных состояний у носителей дефектного гена KCNE2, подобно мутациям в KCNH2 [16].


LQTS7

Синдром Андерсена — Тавила (ATS) — довольно редкая форма заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, для которой характерно удлинение интервала QT в сочетании с наличием аномальной волны U, частыми пароксизмами полиморфной желудочковой тахикардии по типу TdP, двунаправленной желудочковой тахикардией[13].

Мутация по типу loss of function возникает в гене KCNJ2, который кодирует α-субъединицу калиевого канала Kir2.1, обеспечивающего трансмембранный ионный ток (IK1)[13].

При ATS также встречаются внешние признаки дисморфогенеза: гипертелоризм, гипоплазия нижней челюсти, низкое расположение ушных раковин, клинодактилия, сколиоз, низкорослость.


LQTS8

Причиной LQTS8 (синдрома Тимоти) является мутация по типу gain of function в гене CACNA1с, который кодирует порообразующую α-субъединицу потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа CaV1.2, генерирующего трансмембранный ток ионов Ca2+ (ICa-L)[17].

Данный тип СУИQT — чрезвычайно редкое генетическое мультисистемное заболевание, включающее, помимо выраженного удлинения интервала QT, синдактилию, черепно-лицевые аномалии, врожденные пороки сердца, а также аутизм.

Чаще всего синдром Тимоти возникает как миссенс-мутация de novo G406R в 8а экзоне гена CACNA1C. При этом резко нарушается потенциал-зависимая инактивация CaV1.2, что, в свою очередь, приводит к увеличению входящего тока ионов кальция, который продлевает трансмембранный потенциал действия, — классический вариант LQTS8[17].


LQTS9, LQTS10

В основе LQTS9 лежит мутация в гене CAV3, который кодирует белок кавеолин 3, образующий специальные мембранные домены — кавеолы. Кавеолин 3 связывается со множеством различных белковых структур, включая белки ионных каналов[14].

Ген SCN4B кодирует вспомогательную β-субъединицу (Nа4) натриевого канала, вызывая усиленный ток ионов Na+ через натриевый канал NаV1.5[14].

Подобно LQTS3, мутации в генах CAV3 и SCN4B приводят к увеличению входящего тока INa и, как следствие, к удлинению фазы реполяризации кардиомиоцитов.


LQTS11

Данный тип СУИQT развивается вследствие мутации в гене AKAP9, кодирующем якорный белок А-киназы, который путем взаимодействия с α-субъединицей калиевого канала KV7.1 приводит к угнетению медленного компонента тока ионов K+ (IKs)[6].


LQTS12

В основе этого типа СУИQT лежит мутация в гене SNTA1, который кодирует синтрофин α1, входящий в семейство каркасных цитоплазматических белков мембраны и регулирующий ток ионов Na+ (INa)[18].

G. Wu и соавт. проанализировали ген SNTA1 у 39 пациентов с СУИQT, у которых не было мутаций в 9 известных генах, связанных с LQTS, и выявили новую миссенс-мутацию у двух женщин и одного мальчика[18]. У 17-летнего мальчика был врожденный СУИQT с выраженным удлинением интервала QT (550 мс), которое зафиксировали на ЭКГ через 6 часов после рождения. В возрасте 3 лет у него случился обморок, и ему было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ, которое подтвердило удлинение интервала QT. У сестры пациента, матери, дяди и бабушки по материнской линии также наблюдалось удлинение интервала QT на ЭКГ (от 460 до 530 мс). Дядя, у которого в анамнезе были обмороки, внезапно умер в возрасте 25 лет во время физической нагрузки.


LQTS13

СУИQT 13 типа (LQTS13) вызывается гетерозиготной мутацией в гене KCNJ5 на хромосоме 11q24, который кодирует чувствительные к G-белку калиевые каналы Kir3.4[19].

Y. Yang и соавт. изучали большую китайскую семью в четырех поколениях с верифицированным СУИQT[19]. Пробандом была 62-летняя женщина с 40-летним анамнезом синкопальных эпизодов. По данным эхокардиографии, структурные или функциональные нарушения сердца не найдены, однако на ЭКГ удлинение интервала QT было очевидным (QTc 520 мс). Последующая оценка 49 членов семьи выявила 9 пациентов с СУИQT, характеризующихся сходными клиническими признаками. У женщины был младший брат, у которого после рождения была серия судорог и синкопальных эпизодов, и он внезапно умер на 7-е сутки жизни. Вскоре выполнили полногеномный анализ, по результатам которого обнаружена миссенс-мутация, локализованная в гене KCNJ5 на хромосоме 11q23.3-q23.4.


LQTS14, LQTS15, LQTS16

Кальмодулин — широко распространенный кальций-связывающий белок, способный регулировать большое количество различных молекулярных процессов в клетках. Три гена, CALM1, CALM2 и CALM3, имеют уникальные нуклеотидные последовательности, но кодируют идентичный протеин — кальмодулин. Индуцированная кальцием активация кальмодулина регулирует многие кальций-зависимые процессы и модулирует функцию ионных каналов сердца, включая CaV1.2, NaV1.5 и рианодиновый рецептор (RYR2)[20].

N. Boczek и соавт. выполнили геномное секвенирование 38 пациентов с СУИQT, у которых не было мутаций в 14 известных генах, связанных с LQTS, и выявили 5 (13,2%) пациентов, имеющих мутации в генах кальмодулина: трое в CALM1 (LQTS14) и двое в CALM2 (LQTS15)[20].


КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основными характерными клиническими проявлениями СУИQT являются синкопальные состояния (> 80%)[7]. ВСС происходит сравнительно редко (< 9%)[7]. Примерно у 50% из симптомных пациентов клинические признаки патологии сердца манифестируют к 12 годам и почти у 90% — к 40 годам[21]. Средний возраст постановки диагноза СУИQT у лиц с симптомами — первая или вторая декада жизни, тогда как у бессимптомных пациентов диагноз обычно верифицируется на третьем десятке лет жизни[21]. Большинство аритмий, возникающих в рамках СУИQT, имеют желудочковое происхождение[22].

TdP — особый вид полиморфной желудочковой тахикардии. Термин был впервые предложен F. Dessertenne, который описал характерную электрокардиографическую картину данного вида аритмии c непрерывно меняющейся морфологией комплексов QRS, напоминающих «пируэт». D. Roden и соавт. обратили внимание на то, что уменьшение ЧСС способствует возникновению TdP[23].

Наиболее типичной картиной, непосредственно предшествующей началу TdP, является последовательность, именуемая long-short-long, которая впервые описана G. Kay и соавт. следующим образом: «За преждевременным желудочковым сокращением следует компенсаторная пауза, после которой возникает наджелудочковая экстрасистола. Затем появление преждевременной желудочковой экстрасистолы инициирует запуск TdP»[24].

TdP часто провоцируется внешними раздражителями. Плавание в результате активации симпатической и парасимпатической систем может запускать катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию. Провоцирующим фактором для LQTS2 является острое возбуждение, инициируемое, к примеру, внезапным слуховым раздражителем[11]. Большинство клинических проявлений LQTS3 происходят в состоянии покоя или во время сна.

Как упоминалось ранее, гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене KCNQ1 могут привести к синдрому Джервелла и Ланге-Нильсена, для которого характерна, помимо удлинения интервала QT на ЭКГ, врожденная нейросенсорная тугоухость[10]. Описана связь между синдромом внезапной детской смерти (СВДС) и LQTS[26]. По самым последним данным, СУИQT является причиной до 5–10% всех СВДС[25].


ДИАГНОСТИКА

Постановка диагноза врожденного СУИQT сопряжена с определенными сложностями. В настоящее время существует тенденция к гипердиагностике СУИQT, который чаще всего ошибочно интерпретируют в контексте вазовагальных обмороков, ассоциированных с пограничной величиной интервала QT на ЭКГ, либо в рамках эпилепсии.

Для того чтобы правильно верифицировать диагноз, необходимы нижеперечисленные процедуры.

  • Тщательный сбор подробного анамнеза с особым вниманием к случаям потери сознания и ВСС у ближайших родственников[4].

  • Исключение развития приобретенного СУИQT (причины — электролитные нарушения, гипотиреоз, нарушение питания, внутричерепное кровоизлияние, интоксикация фосфорорганическими веществами, перенесенный инфаркт миокарда и др.)[4].

  • Анализ ЭКГ, в частности необходимо правильно интерпретировать интервал QT. Он измеряется от начала комплекса QRS до места пересечения касательной, проведенной через точку максимального наклона нисходящей части зубца Т, с изоэлектрической линией. Рекомендуется его оценивать в отведениях II или V5. Зубец U, который может следовать за зубцом T, не должен включаться в интервал QT. Для того чтобы нивелировать влияние ЧСС на длительность интервала QT, рекомендуется использовать величину корригированного интервала QT, рассчитанную по формуле Базетта: QTc = QT/√RR. Следует помнить, что определение QTc при ЧСС менее 60 либо более 100 в минуту осуществляется по формуле Sagie (Framingham): QT (QTc) = QT + (0,154 × (1 – RR)) × 1000[26].

  • Проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, имеющего ряд преимуществ, особенно в случаях с LQTS2 и LQTS3, которые часто манифестируют в ночное время[4].

  • Нужно рассмотреть использование провокационных проб в неоднозначных клинических ситуациях; парадоксальное удлинение интервала QT (> 30 мс) на фоне инфузии низких доз адреналина (0,05 мкг/кг/мин) имеет положительную прогностическую ценность в 75% случаев[4]. Что касается пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре, длительность QTc ≥ 460 мс во время фазы восстановления характерна для пациентов с LQTS1[4].

  • Молекулярно-генетическое тестирование помогает выявить около 80% пациентов с диагнозом LQTS, однако отрицательный результат, по данным этого метода, не позволяет с полной уверенностью исключить синдром, поскольку в 20% случаев не удается идентифицировать генетический профиль СУИQT[27].

  • Использование предложенных Р.J. Schwartz и соавт. в 1985 г. больших и малых диагностических критериев (обновлены в 1993 г., а затем в 2006 г.). Врожденный СУИQT с высокой долей вероятности диагностируется при сумме баллов ≥ 3,5 (табл. 2).


Таблица 2. Диагностические критерии врожденного синдрома удлиненного интервала QT (СУИQT)[28]

t1_2024_25.png

Примечания.

* При исключении вторичных факторов, способных увеличивать длительность интервала QT.

** Рассчитан по формуле Базетта.

*** Один и тот же член семьи не может быть засчитан в оба критерия.


ЛЕЧЕНИЕ


Модификация образа жизни

Здоровый образ жизни имеет большое значение в лечении пациентов с врожденным СУИQT. Рекомендации 36-й конференции, проведенной в г. Бифезда, ограничивают пациентов СУИQT в занятии таким видом спорта, как спортивная ходьба[29]. Необходимо также заметить, что, по рекомендациям Европейского общества кардиологов, предлагается дисквалифицировать из всех соревновательных видов спорта людей с величиной QTc более 440 мс у мужчин и 460 мс у женщин[30].

По многочисленным литературным данным, эмоциональный стресс, воздействие внезапного звукового раздражителя, нарушение сна увеличивают риск развития сердечных событий у пациентов с СУИQT[23, 25, 27].

Следует помнить, что различные электролитные нарушения, в частности гипокалиемия, способны вызывать увеличение интервала QT, поэтому очень важно избегать таких ситуаций, как голодание, обезвоживание, неукротимая рвота, диарея и др.[4]. Нужно исключить из рациона питания лакрицу и грейпфрутовый сок, усиливающие минералокортикоидный эффект гидрокортизона и, как следствие, снижающие уровень калия в крови.

Кроме того, должен быть полностью исключен прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Список таких лекарственных средств находится в открытом доступе и должен быть предоставлен пациенту и членам его семьи.


Медикаментозное лечение

Бета-адреноблокаторы (БАБ) являются основными препаратами выбора при лечении врожденного СУИQT, независимо от генотипа. Клинические данные Международного регистра СУИQT свидетельствуют о том, что БАБ более эффективны в предотвращении фатальных нарушений ритма и ВСС у пациентов с LQTS1 (81%), чем у больных с LQTS2 (59%) и LQTS3 (50%)[31]. Это связано с тем, что аритмии при LQTS1 чаще провоцируются усиленной симпатической стимуляцией.

БАБ снижают риск опасных для жизни сердечных событий при СУИQT у взрослых. Однако не все БАБ одинаково эффективны. В этом отношении пропранолол представляется предпочтительным лекарственным средством, благодаря своему блокирующему действию на натриевые каналы и незначительному влиянию на калиевые (рис. 2).


Рис. 2. Схема терапевтического выбора при синдроме удлиненного интервала QT (СУИQT) в соответствии с согласованным документом Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association/Asia Pacific Heart Rhythm Society от 2013 г.[32].

Примечание. БАБ — бета-адреноблокаторы, ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, LCSD — левосторонняя симпатическая денервация сердца (left cardiac sympathetic denervation)

r1_2024_12.png


J. Ahn и соавт. в своем метаанализе данных с участием 9727 пациентов продемонстрировали отношение рисков (HR) всех сердечных событий 0,49 (p < 0,001) при использовании БАБ. Эффект от этого класса препаратов наблюдался преимущественно при LQTS1 (HR = 0,59; p < 0,001) и LQTS2 (HR = 0,39; p < 0,001)[33].

Блокатор натриевых каналов мексилетин (в настоящее время не зарегистрирован в Российской Федерации) способен укорачивать интервал QT и снижать бремя сердечных событий у пациентов с LQTS3[12]. Данный препарат может быть рекомендован при абсолютных противопоказаниях к БАБ либо недостаточной их эффективности. Наиболее изученная доза мексилетина — 12–24 мг/кг/день[12].


Интервенционное лечение

Установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) показана при (класс рекомендаций I):

  • реанимации после остановки сердца;

  • рецидивирующих аритмогенных обмороках, обусловленных TdP, несмотря на терапию БАБ.

Относительные показания к имплантации ИКД включают (класс рекомендаций II):

  • наличие выраженного удлинения интервала QTc (> 550 мс) у бессимптомных лиц, особенно у женщин с LQTS2;

  • наличие абсолютных противопоказаний к приему БАБ.

Важно понимать, что установка ИКД не рекомендуется без предварительной оценки эффективности БАБ[34].


Хирургическое лечение

Альтернативным методом, который доказал свою эффективность, является левосторонняя симпатическая денервация сердца (left cardiac sympathetic denervation, LCSD).

LCSD можно рассматривать в следующих клинических ситуациях:

  • рецидивирующие разряды ИКД при желудочковой тахикардии (класс рекомендаций I);

  • продолжающиеся эпизоды синкопальных состояний, несмотря на оптимальную терапию БАБ (класс рекомендаций I);

  • продолжающееся удлинение интервала QTc > 500 мс у бессимптомных больных, несмотря на оптимальную терапию БАБ (класс рекомендаций IIb);

  • непереносимость БАБ или невозможность/нежелательность установки ИКД (класс рекомендаций IIa).

LCSD включает удаление грудных симпатических ганглиев (Т2–Т4) с сохранением верхней половины звездчатого ганглия (Т1) во избежание развития ятрогенного синдрома Горнера. Выполнение данной операции обосновано хорошим антифибрилляторным эффектом. Однако LCSD связана с повышенным риском развития послеоперационных осложнений, таких как сухость кожи, гипергидроз и покраснение лица по типу синдрома Арлекина[35].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ионные каналы представляют собой молекулярные образования, которые участвуют в поддержании разности потенциалов на мембранах кардиомиоцитов, обеспечивая нормальное распространение возбуждения и, как следствие, сокращение сердечной мышцы. Новые знания о структуре данных белков способствуют более глубокому пониманию проблемы каналопатий, в частности СУИQT, который является наиболее хорошо изученным из этой группы заболеваний. Кроме того, продолжающийся прогресс в понимании генетических основ и механизмов развития СУИQT приводит к появлению более эффективных, таргетных, основанных на индивидуальном подходе стратегий лечения синдрома.



Поступила: 13.04.2023

Принята к публикации: 19.09.2023


________

1 Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Бойцов С.А. и др. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М»; 2018. 247 с.

21 марта 12:07
ЛИТЕРАТУРА
  1. Jervell A., Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the QT interval, and sudden death. Am. Heart J. 1957;54(1):59–68. DOI: 10.1016/0002-8703(57)90079-0
  2. Romano C., Gemme G., Pongiglione R. Rare cardiac arrhythmias of the pediatric age. I. Repetitive paroxysmal tachycardia. Minerva Pediatr. 1963;15:1155–64.
  3. Ward O. A new familial cardiac syndrome in children. J. Ir. Med. Assoc. 1964;54:103–6.
  4. Миронов Н.Ю., Лайович Л.Ю., Голицын С.П. Желудочковые нарушения ритма сердца и внезапная сердечная смерть. М.: МИА; 2018. 112 с. Mironov N.Yu., Lajovich L.Yu., Golitsyn S.P. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. M.: MIA; 2018. 112 p. (in Russian)
  5. Mazzanti A., Maragna R., Vacanti G., Monteforte N. et al. Interplay between genetic substrate, QTc duration and arrhythmia risk in patients with long QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71(15):1663–71. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.01.078
  6. Bohnen M., Peng G., Robey S., Terrenoire C. et al. Molecular pathophysiology of congenital long QT syndrome. Physiol. Rev. 2017;97(1):89–134. DOI: 10.1152/physrev.00008.2016
  7. Barsheshet A., Dotsenko O., Goldenberg I. Congenital long QT syndromes: prevalence, pathophysiology and management. Paediatr. Drugs. 2014;16(6):447–56. DOI: 10.1007/s40272-014-0090-4
  8. Priori S., Napolitano C., Cantù F., Brown A.M. et al. Differential response to Na+ channel blockade, β-adrenergic stimulation and rapid pacing in a cellular model mimicking the SCN5A and HERG defects present in the long QT syndrome. Circ. Res. 1996;78(6):1009–15. DOI: 10.1161/01.res.78.6.1009
  9. Bhuiyan Z. Clinical and genetic spectrum of hereditary cardiac arrhythmia syndromes. PhD thesis. University of Amsterdam; 2016. 16 p.
  10. Barro-Soria R., Rebolledo S., Liin S.I., Perez M.E. et al. KCNE1 divides the voltage sensor movement in KCNQ1/KCNE1 channels into two steps. Nat. Commun. 2014;5:3750. DOI: 10.1038/ncomms4750
  11. Schwartz P.J., Gnecchi M., Dagradi F., Castelletti S. et al. From patient-specific induced pluripotent stem cells to clinical translation in long QT syndrome type 2. Eur. Heart J. 2019;40(23):1832–6. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz023
  12. Bos J.M., Crotti L., Rohatgi R.K., Castelletti S. et al. Mexiletine shortens the QT interval in patients with potassium channel-mediated type 2 long QT syndrome. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2019;12(5):e007280. DOI: 10.1161/CIRCEP.118.007280
  13. Adler A., Novelli V., Amin A.S., Abiusi E. et al. An international, multicentered reappraisal of genes reported to cause congenital long QT syndrome. Circulation. 2020;141(6):418–28. DOI: 10.1161/circulationaha.119.043132
  14. Antzelevitch C., Nesterenko V., Shryock J.S., Rajamani S. et al. The role of late INa in development of cardiac arrhythmias. Handb. Exp. Pharmacol. 2014;221:137–68. DOI: 10.1007/978-3-642-41588-3_7
  15. Mohler P.J., Schott J.J., Gramolini A.O., Dilly K.W. et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003;421(6923):634–9. DOI: 10.1038/nature01335
  16. Abbott G.W., Sesti F., Splawski I., Buck M.E. et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. Cell. 1999;97(2):175–87. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80728-x
  17. Bauer R., Timothy K., Golden A. Update on the molecular genetics of Timothy syndrome. Front. Pediatr. 2021;9:668546. DOI: 10.3389/fped.2021.668546
  18. Wu G., Ai T., Kim J.J., Mohapatra B. et al. Alpha-1-syntrophin mutation and the long-QT syndrome: a disease of sodium channel disruption. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2008;1(13):193–201. DOI: 10.1161/CIRCEP.108.769224
  19. Yang Y., Yang Y., Liang B., Liu J. et al. Identification of a Kir3.4 mutation in congenital long QT syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2010;86(6):872–80. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.04.017
  20. Boczek N.J., Gomez-Hurtado N., Ye D., Calvert M.L. et al. Spectrum and prevalence of CALM1-, CALM2- and CALM3-encoded calmodulin variants in long QT syndrome and functional characterization of a novel long QT syndrome-associated calmodulin missense variant, E141G. Circ. Cardiovasc. Genet. 2016;9(2):136–46. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.115.001323
  21. Rohatgi R.K., Sugrue A.M., Bos J.M., Cannon B.C. et al. Contemporary outcomes in patients with long QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;70(4):453–62. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.046
  22. Beach S.R., Celano C.M., Sugrue A.M., Adams C. et al. QT prolongation, Torsades de Pointes, and psychotropic medications: a 5-year update. Psychosomatics. 2018;59(2):105–22. DOI: 10.1016/j.psym.2017.10.009
  23. Roden D.M., Thompson K.A., Hoffman B.F., Woosley R.L. Clinical features and basic mechanisms of Quinidine-induced arrhythmias. J. Am. Coll. Cardiol. 1986;8(1 suppl.A):73A–78A. DOI: 10.1016/s0735-1097(86)80032-8
  24. Kay G.N., Plumb V.J., Arciniegas J.G., Henthorn R.W. et al. Torsades de Pointes: the long-short initiating sequence and other clinical features. Am. J. Cardiol. 1983;2(5):806–17. DOI: 10.1016/s0735-1097(83)80226-5
  25. Tester D., Wong L., Chanana P., Jaye A. et al. Cardiac genetic predisposition in sudden infant death syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71(11):1217–27. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.01.030
  26. Vink A., Neumann B., Lieve K. Determination and interpretation of the QT interval. Circulation. 2018;138(21):2345–58. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033943
  27. Etienne P., Huchet F., Gaborit N., Barc J. et al. Mental stress test: a rapid, simple, and efficient test to unmask long QT syndrome. Ep. Europace. 2018;20(12):2014–20. DOI: 10.1093/europace/euy078
  28. Schwartz P.J., Spazzolini C., Crotti L., Bathen J. et al. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation. 2006;113(6):783–90. DOI: 10.1093/eurheartj/ehl355
  29. Pelliccia A., Zipes D.P., Maron B.J. Bethesda Conference #36 and the European Society of Cardiology Consensus Recommendations revisited a comparison of U.S. and European criteria for eligibility and disqualification of competitive athletes with cardiovascular abnormalities. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52(24):1990–6. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.08.055
  30. Ackerman M.J., Zipes D.P., Kovacs R.J., Maron B.J. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: Task Force 10: the cardiac channelopathies: a scientific statement from the American Heart Association and American College of Cardiology. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(21):2424–8. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000246
  31. Han L., Liu F., Li Q., Qing T. et al. The efficacy of beta-blockers in patients with long QT syndrome 1–3 according to individuals’ gender, age, and QTc intervals: a network meta-analysis. Front. Pharmacol. 2020;11:579525. DOI: 10.3389/fphar.2020.579525
  32. Priori S.G., Wilde A.A., Horie M., Cho Y. et al. HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus Statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm. 2013;10(12):1932–63. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.05.014
  33. Ahn J., Kim H., Choi J-I., Lee K. et al. Effectiveness of beta-blockers depending on the genotype of congenital long-QT syndrome: a meta-analysis. PloS One. 2017;12(10):e0185680. DOI: 10.1371/journal.pone.0185680
  34. Olde Nordkamp L.R., Postema P.G., Knops R.E., van Dijk N. et al. Implantable cardioverter-defibrillator harm in young patients with inherited arrhythmia syndromes: a systematic review and meta-analysis of inappropriate shocks and complications. Heart Rhythm. 2016;13(2):443–54. DOI: 10.1016/j.hrthm.2015.09.010
  35. Waddell-Smith K.E., Ertresvaag K.N., Li J., Chaudhuri K. et al. Physical and psychological consequences of left cardiac sympathetic denervation in long-QT syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2015;8(5):1151–8. DOI: 10.1161/CIRCEP.115.003159

Похожие статьи

Новости

16 апреля 17:09
Эстетическая гинекология и anti-age медицина

19–20 апреля под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Аполихиной Инны Анатольевны (д. м. н., профессора) пройдет II Конгресс по эстетической гинекологии и anti-age медицине

15 апреля 10:00
Конгресс «Право на жизнь»

17–19 апреля под руководством члена редакционного совета и постоянного автора журнала «Доктор.Ру» академика РАН Сухих Геннадия Тихоновича пройдет всероссийский научно-образовательный конгресс «Право на жизнь»

12 апреля 10:07
Креативная эндокринология

Онлайн-конференция по креативной эндокринологии под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича (д. м. н., профессора) пройдет 16 апреля

11 апреля 11:05
Дайджест статей к Всемирному дню борьбы с болезнью Паркинсона

Болезнь Паркинсона является одним из наиболее значимых заболеваний в клинической неврологии и представляет существенную медицинскую и социально-экономическую проблему в связи с высокой распространенностью во всем мире и значительной инвалидизацией пациентов. К Всемирному дню борьбы с болезнью Паркинсона мы подготовили дайджест статей на эту тему.

10 апреля 10:00
«Трансляционная медицина» Конференция молодых ученых

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Аметов Александр Сергеевич (д. м. н., профессор) проведет онлайн-конференцию молодых ученых по трансляционной медицине 11 апреля

Все новости
Партнеры