Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Аффективно-респираторные приступы у ребенка с фенилкетонурией: вопросы дифференциальной диагностики

DOI:10.31550/1727-2378-2018-155-11-31-34
Библиографическая ссылка: Лукушкина Е.Ф., Карпович Е.И., Колбасова Е.В., Конурина О.В., Аксянова Х.Ф., Долганова Е.М. Аффективно-респира­торные приступы у ребенка с фенилкетонурией: вопросы дифференциальной диагностики // Доктор.Ру. 2018. № 11 (155). С. 31–34. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-155-11-31-34
Аффективно-респираторные приступы у ребенка с фенилкетонурией: вопросы дифференциальной диагностики
6 Декабря 15:32

Цель статьи: представить клиническое наблюдение ребенка, больного фенилкетонурией (ФКУ), с аффективно-респираторными приступами (АРП), сопровождающимися эпизодами длительной асистолии.

Основные положения. С учетом сходства кинематики пароксизмов с эпилептическими приступами и выявленной региональной эпилептиформной активности проведена дифференциальная диагностика с эпилепсией. При холтеровском мониторировании во время приступа зафиксированы паузы ритма по типу «ареста» синусового узла до 15 секунд. В ходе двухлетнего наблюдения выявлено, что уровень фенилаланина (ФА) часто опускается ниже нормы.

Заключение. АРП с длительной асистолией могут иметь клиническое сходство с эпилептическими приступами. На фоне наследственного обменного заболевания возможна общая биоэлектрическая нестабильность нейронов головного мозга и проводящей системы сердца. Снижение уровня ФА у пациентов с ФКУ может быть звеном патогенеза нейрокардиогенных расстройств.

Лукушкина Елена Федоровна — д. м. н., профессор кафедры факультетской и поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, врач — педиатр-кардиолог ГБУЗ НО НОДКБ. 603136, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 211. E-mail: fpediatr@nizhgma.ru

Карпович Екатерина Ильинична — д. м. н., профессор кафедры факультетской и поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, врач-эпилептолог, заведующая отделением нейрофизиологии отдела инструментально-диагностических методов исследования консультативно-диагностического центра ГБУЗ НО НОДКБ, главный внештатный детский невролог Нижегородской области. 603136, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 211. E-mail: paradis5@yandex.ru

Колбасова Елена Валентиновна — к. м. н., врач — детский кардиолог-аритмолог, заведующая кабинетом исследований сердечно-сосудистой системы отдела инструментально-диагностических методов исследования консультативно-диагностического центра ГБУЗ НО НОДКБ. 603136, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 211. E-mail: drikk@.mail.ru

Конурина Ольга Викторовна — к. м. н., врач — невролог-эпилептолог ГБУЗ НО ДГКБ № 1. 603081, г. Нижний Новгород, пр-т Гагарина, д. 76. E-mail: pediatrnn@list.ru

Аксянова Хасяня Фатиховна — врач-генетик, заведующая медико-генетической консультацией консультативно-диагностического центра ГБУЗ НО НОДКБ. 603136, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 211. E-mail: hasvanva@mail.ru

Долганова Екатерина Михайловна — врач — невролог-нейрофизиолог отделения нейрофизиологии отдела инструментально-диагностических методов исследования консультативно-диагностического центра ГБУЗ НО НОДКБ. 603136, г. Нижний Новгород, ул. Ванеева, д. 211. E-mail: eka-kudryashova@yandex.ru

Аффективно-респираторные приступы (АРП) у детей относятся к пароксизмальным событиям неэпилептической природы, характеризуются, как правило, доброкачественным течением и проходят с возрастом. Частота встречаемости АРП в детской популяции варьирует от 0,1% до 4,7% [1]

Несмотря на достаточно широкую распространенность данных нарушений, этиология АРП до настоящего времени остается предметом дискуссий. Рассматриваются такие этиологические факторы, как задержка процессов миелинизации в стволе головного мозга, железодефицитная анемия, истерические реакции младенца и нарушения в системе взаимоотношений «мать — дитя» как следствие повышенной тревожности и хронического стресса матери [1, 3, 4]. Ведущим звеном патогенеза АРП является дисбаланс вегетативной нервной системы с преобладанием тонуса парасимпатического отдела при приступах бледного типа и симпатического — при приступах цианотического типа.

В качестве факторов, провоцирующих клиническую симптоматику АРП, выступают испуг, боль, страх, гнев, недовольство, фрустрация [1, 5].

В практике врача-невролога актуальны вопросы дифференциальной диагностики некоторых АРП с эпилептическими приступами у детей раннего возраста. По данным С.О. Айвазяна, у 6,2% детей с АРП был ошибочно установлен диагноз эпилепсии [6].

АРП, по наблюдениям ряда исследователей, в 9,42% случаев сопровождались генерализованными судорогами с преобладанием клонического компонента, более чем у 15% детей с АРП регистрировалась эпилептиформная активность на ЭЭГ. Описаны АРП с атипичным течением, при которых отсутствовал раздражитель, с развитием апноэ без предшествующего крика, тоническими судорогами, слюнотечением, непроизвольным мочеиспусканием [2, 4].

Для кардиологов данный синдром представляет интерес в связи с описаниями случаев развития у таких больных пароксизмальной брадикардии и асистолии продолжительностью до 40 секунд, потребовавших проведения сердечно-легочной реанимации [5, 7]. Имеются единичные указания на внезапную смерть детей в момент цианотического АРП, как правило, развившуюся на фоне органического поражения головного мозга и дыхательных путей [5]. Особый интерес представляет диагностика АРП у детей с резидуально-органическим поражением головного мозга и метаболическими расстройствами. Нами представлено клиническое наблюдение АРП у ребенка с фенилкетонурией (ФКУ).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Девочка Н., 3 лет, впервые поступила в клинику в возрасте 1 года 9 месяцев в связи с рецидивирующими приступами потери сознания, которые наблюдались с 10 месяцев. В большинстве случаев приступы провоцировались отрицательным аффектом, могли возникать как на фоне плача, так и без него. Были эпизоды провокации приступов болью, отдельные пароксизмы возникали без видимых причин.

Пароксизмы протекали в виде остановки дыхания, закатывания глаз, тонического напряжения конечностей с последующим падением. Отдельные приступы сопровождались непроизвольным мочеиспусканием и завершались постприступным сном. Описаны два эпизода тонического напряжения конечностей, возникших в ночное время на фоне плача. Один приступ развился в ванной во время купания, при этом девочка заплакала, обмякла и ушла под воду. Частота пароксизмов составляла от 1–2 раз в неделю до 1–3 раз в день.
Девочка страдает ФКУ с идентифицированной мутацией R408W в гомозиготном состоянии и находится на специализированной диете.
Анамнез жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей без особенностей. Роды в срок. Масса тела при рождении — 3630 г, оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Концентрация фенилаланина (ФА) в крови при массовом скрининге — 28,9 мг%, назначена специализированная диета. В течение месяца после рождения колебания уровня ФА составляли от 11,9–12,0 до 15,2–28,8 мг%, после назначения диеты они находились в пределах 0,4–6,6 мг%.

В период новорожденности у ребенка наблюдались гипервозбудимость, беспокойный сон, частые срыгивания. Моторное развитие соответствовало возрасту. Отмечалась задержка формирования экспрессивной речи: в 1 год 9 месяцев девочка произносила 5–6 слов.

Наследственность по эпилепсии не отягощена. В возрасте 1 года 9 месяцев ребенок был проконсультирован эпилептологом. На момент осмотра: девочка капризная, плохо вступает в контакт с врачом, гиперактивная. В неврологическом статусе: черепные нервы без видимой патологии, умеренная мышечная гипотония, оживление сухожильных рефлексов.
ЭЭГ-видеомониторинг в течение трех часов: на ЭЭГ бодрствования — умеренные диффузные общемозговые изменения с периодическим замедлением фоновой активности в правой лобно-центральной области; в 1-й и 2-й стадиях сна на отдельных фрагментах записи зарегистрирована единичная эпилептиформная активность (комплексы «острая — медленная волна») в лобно-центрально-височных областях с переменной акцентуацией по сторонам.

МРТ головного мозга: очаговых и диффузных изменений вещества головного мозга не выявлено.

Предварительный диагноз: симптоматическая фокальная эпилепсия на фоне фенилкетонурии; необходим дифференциальный диагноз с аффективно-респираторными приступами смешанного типа.

С учетом кинематики приступов и данных ЭЭГ была назначена вальпроевая кислота с постепенной титрацией дозы до 20 мг/кг/сут. На фоне ее применения положительной динамики не отмечалось. Приступы происходили ежедневно (1–2 раза в день). Выявлено незначительное повышение уровней сывороточных ферментов: АЛТ — до 1,13 мккат/л; АСТ — до 1,24 мккат/л. При УЗИ брюшной полости обнаружены признаки умеренной гепатомегалии, холестаза.

Проведен ночной ЭЭГ-видеомониторинг, в ходе которого типичная эпилептиформная активность не регистрировалась. Утром возник приступ плача с последующей потерей сознания и обмяканием. Во время приступа эпилептиформная активность отсутствовала.

Результаты кардиологического исследования: ЭКГ-ритм синусовый, регулярный; ЧСС — 113 уд/мин.; положение электрической оси сердца нормальное. Эхо-КГ-признаки открытого овального окна с гемодинамически незначимым шунтированием и диагональной трабекулы в полости левого желудочка, недостаточность митрального клапана 1-й степени.

Холтеровское мониторирование ЭКГ: ритм синусовый; ЧСС средняя дневная — 127 уд/мин., средняя ночная — 88 уд/мин., максимальная (активная игра) и минимальная (сон) — 166 и 72 уд/мин. соответственно. Эктопическая суправентрикулярная активность — 18 политопных экстрасистол. Эктопическая желудочковая активность — 1 экстрасистола. Семь пауз ритма во время физической активности. Шесть остановок синоатриального (СА) узла: максимальная пауза 11,8 секунды (приступ потери сознания с тоническим напряжением конечностей), пауза 4,5 секунды (недомогание), остальные паузы от 2,3 до 3,4 секунды (изменений в самочувствии не отмечено).

После отмены вальпроевой кислоты при холтеровском мониторировании получены следующие данные: ритм синусовый; ЧСС — 57–189 уд/мин., средняя ЧСС в норме. Ночью зарегистрирован один эпизод атриовентрикулярной (АВ) блокады 2-й степени 1-го типа, на фоне плача зафиксирована остановка СА-узла. Перед паузой отмечалось значительное увеличение ЧСС — до 143 уд/мин., затем ритм замедлился до 64 уд/мин., возникла пауза 3 секунды, произошло одно сокращение, и за ним последовала пауза 12,4 секунды (в общей сложности длительность остановки составила 15,4 секунды) (рис. 1).

Рис. 1. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ пациентки Н. во время аффективно-респираторного приступа. Паузы ритма по типу «ареста» синоатриального узла до 15 секунд. Фото авторов

1.jpg

Кардиологом поставлен диагноз: аффективно-респираторные приступы бледного типа (во время приступа паузы ритма по типу «ареста» синоатриального узла до 15 секунд); фенилкетонурия.
Было решено воздержаться от имплантации электрокардиостимулятора и следовать выжидательной тактике. В настоящее время имеется положительная динамика: частота приступов составляет от 1–2 раз в месяц до одного раза за 2 месяца; приступы кратковременные — до 4–5 секунд, провоцируются негативным аффектом или неудовлетворенной потребностью. Девочка принимает пирацетам (раствор) курсами, левокарнитин 30%, пропранолол в суточной дозе 8 мг.

Для оценки роли ФКУ в происхождении симптомов у ребенка в течение двух лет наблюдения проводился динамический анализ колебаний уровня ФА в крови. Был выявлен интересный факт: значения данного
показателя часто не достигали нижней границы нормы (коридор нормальных значений — 2–6 мг%)(рис. 2).  

Рис. 2. Динамика уровня фенилаланина в крови у пациентки Н. в течение двух лет мг%

1.2.jpg

ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе установления диагноза девочке с ФКУ возникли сложности в дифференциальной диагностике АРП бледного типа и эпилепсии, а на этапе постановки кардиологического диагноза — АРП бледного типа и аритмогенных обмороков с решением вопроса об имплантации электрокардиостимулятора.

У пациентки отмечено атипичное течение АРП: наличие тонического судорожного компонента в структуре приступа, непроизвольное мочеиспускание, а также отсутствие в некоторых случаях явного провоцирующего фактора. Кроме того, у девочки наблюдались задержка формирования экспрессивной речи, выраженная гипервозбудимость и эмоциональная лабильность. В пользу диагноза эпилепсии свидетельствовала также регистрация эпилептиформной активности во время сна при ЭЭГ-видеомониторинге.

Отсутствие динамики на фоне применения антиконвульсантов и результаты последующих ЭЭГ-исследований, в том числе ночного ЭЭГ-видеомониторинга, требовали дальнейшего углубленного кардиологического исследования, которое выявило наличие пауз ритма по типу «ареста» СА-узла на фоне приступов.

Обмороки у детей встречаются часто и в подавляющем большинстве случаев имеют рефлекторное происхождение. В раннем детском возрасте встречаются два состояния:

1) рефлекторные синкопальные приступы (аноксические судороги), которые могут быть вызваны короткодействующими нейромедиаторными триггерами и обусловлены ингибирующим влиянием на сердечный ритм парасимпатической нервной системы;

2) АРП с потерей сознания как следствие гипоперфузии головного мозга[5, 7, 8].

Оба состояния, как правило, сопровождаются (или бывают вызваны) асистолией, в основном кратковременной. Частота эпизодов асистолии (за счет как АВ-блокады, так и остановки синусового узла) у детей с зарегистрированными синкопе, сопряженными с аритмогенными событиями, значительно колеблется: по данным разных авторов, она составляет от 14% до 100% в небольших выборках [7]. В структуре нарушений электрической активности сердца у детей в момент развития АРП преобладает остановка синусового узла продолжительностью от 3 до 40 секунд (82% случаев); полная АВ-блокада зарегистрирована в 11% случаев [7].

В ситуациях длительной асистолии возникает вопрос о целесообразности постоянной электрокардиостимуляции [9]. С одной стороны, экстремальная продолжительность пауз ритма, сочетающаяся с обмороком и цианозом, склоняет в пользу постоянной кардиостимуляции, а с другой стороны, точно известная причина — триггер обморока (аффективное апноэ) и положительная возрастная динамика АРП допускают возможность выжидательной тактики и профилактической терапии. С учетом того, что даже при наличии вазовагальных обмороков с длительной асистолией синдром в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, в описанном случае была выбрана выжидательная тактика.
В представленном клиническом наблюдении интересна роль ФКУ, на фоне которой развились АРП. ФКУ — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма ФА, приводящим к хронической интоксикации и поражению ЦНС cо снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [10].

В последнее время большое значение в патогенезе ФКУ придается обмену моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина), играющих важную роль в созревании и функционировании ЦНС. Высокий уровень ФА в крови оказывает негативное влияние на развитие мозга, в то время как недостаточное поступление в организм этой незаменимой аминокислоты может стать причиной отрицательного азотистого баланса и других нарушений, связанных с обменом нейромедиаторов и приводящих к повышению нервно-рефлекторной возбудимости.

На основе анализа клинического случая можно выдвинуть предположение, что у пациентки имела место общая биоэлектрическая нестабильность нейронов головного мозга и проводящей системы сердца на фоне наследственной болезни обмена веществ. Снижение уровня ФА относительно нормальных показателей играет определенную роль в патогенезе нейрокардиогенных расстройств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описанный клинический случай представляет практический интерес для неврологов, педиатров, кардиологов, а также для медицинских генетиков. Показано, что аффективно-респираторные приступы (АРП) бледного типа с длительной асистолией имеют атипичное течение и кинематически сходны с эпилептическими пароксизмами.
В случаях развития АРП с атипичным течением на фоне наследственного обменного заболевания (фенилкетонурия) целесообразно проводить холтеровское мониторирование ЭКГ.
У детей с фенилкетонурией, особенно раннего возраста, находящихся на специализированной диете, важно выявлять не только повышенный, но и пониженный уровень фенилаланина в крови с целью своевременной оптимизации нутритивной поддержки для предупреждения развития неврологических и кардиологических нарушений.


Аффективно-респираторные приступы у ребенка с фенилкетонурией: вопросы дифференциальной диагностики
6 Декабря 15:32
ЛИТЕРАТУРА
  1. Пальчик А.Б., Понятишин А.Е. Неэпилептические пароксизмы у грудных детей. М.: МЕДпреcс-информ; 2015. 136 с. [Pal'chik A.B., Ponyatishin A.E. Neepilepticheskie paroksizmy u grudnykh detei. M.: MEDprecs-inform; 2015. 136 s. (in Russian)]
  2. Goldman R.D. Breath-holding spells in infants. Can. Fam. Physician. 2015; 61(2): 149–50
  3. Bolat N., Eliacik K., Sargin E., Kanik A., Baydan F., Sarioglu B. Efficacy of a brief psychoeducational intervention for mothers of children with breath-holding spells: a randomized controlled pilot trial. Neuropediatrics. 2016; 47(4): 226–32. DOI: 10.1055/s-0036-1583316
  4. Vurucu S., Karaoglu A., Paksu S.M., Oz O., Yaman H., Gulgun M. et al. Breath-holding spells may be associated with maturational delay in myelination of brain stem. J. Clin. Neurophysiol. 2014; 31(1): 99–101. DOI: 10.1097/WNP.0000000000000020
  5. Yilmaz U., Doksoz O., Celik T., Akinci G., Mese T., Sevim Yilmaz T. The value of neurologic and cardiologic assessment in breath holding spells. Pak. J. Med. Sci. 2014; 30(1): 59–64. DOI: 10.12669/pjms.301.4204
  6. Айвазян С.О. Неэпилептические пароксизмальные состояния, имитирующие эпилепсию у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2016; 8(4): 23–33. [Aivazyan S.O. Neepilepticheskie paroksizmal'nye sostoyaniya, imitiruyushchie epilepsiyu u detei. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2016; 8(4): 23–33. (in Russian)]
  7. Школьникова М.А., Ковалев И.А., Школенко Т.М., Трофимова Т.А., Чернышев А.А. Роль асистолии в клинической картине синкопе при аффективно-респираторных пароксизмах бледного и цианотического типа у детей раннего возраста. Педиатрия. 2015; 94(2): 18–22. [Shkol'nikova M.A., Kovalev I.A., Shkolenko T.M., Trofimova T.A., Chernyshev A.A. Rol' asistolii v klinicheskoi kartine sinkope pri affektivno-respiratornykh paroksizmakh blednogo i tsianoticheskogo tipa u detei rannego vozrasta. Pediatriya. 2015; 94(2): 18–22. (in Russian)]
  8. Школенко Т.М., Трофимова Т.А., Школьникова М.А. Бессимптомная асистолия у ребенка с кардиоингибиторными синкопе. Рос. вестн. перинаталогии и педиатрии. 2014; 3: 77–81. [Shkolenko T.M., Trofimova T.A., Shkol'nikova M.A. Bessimptomnaya asistoliya u rebenka s kardioingibitornymi sinkope. Ros. vestn. perinatalogii i pediatrii. 2014; 3: 77–81. (in Russian)]
  9. Ревишвили А.Ш., Бойцов С.А., Давтян К.В., Зенин С.А., Кузнецов В.А., Купцов В.В. и др.; ВНОА. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. М.; 2017. 702 с. [Revishvili A.Sh., Boitsov S.A., Davtyan K.V., Zenin S.A., Kuznetsov V.A., Kuptsov V.V. i dr.; VNOA. Klinicheskie rekomendatsii po provedeniyu elektrofiziologicheskikh issledovanii, kateternoi ablyatsii i primeneniyu implantiruemykh antiaritmicheskikh ustroistv. M.; 2017. 702 s. (in Russian)]
  10. Бушуева Т.В., Винярская И.В., Черников В.В., Боровик Т.Э., Кузенкова Л.М. Оценка качества жизни детей, больных фенилкетонурией. Вестн. РАМН. 2014; 69(11–12): 39–45. [Bushueva T.V., Vinyarskaya I.V., Chernikov V.V., Borovik T.E., Kuzenkova L.M. Otsenka kachestva zhizni detei, bol'nykh fenilketonuriei. Vestn. RAMN. 2014; 69(11–12): 39–45. (in Russian)]

Партнеры