Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Дефицит витамина D и аутоиммунные заболевания

Для цитирования: Витебская А. В., Тихая М. И. Дефицит витамина D и аутоиммунные заболевания // Доктор.Ру. 2017. № 4 (133). С. 45–48.
15 мая 14:16

демонстрация роли витамина D в развитии аутоиммунных заболеваний и его влияния на тяжесть их течения.

Основной функцией витамина D является регуляция кальций­фосфорного обмена. В 2016 г. был опубликован Международный консенсус по предотвращению и лечению алиментарного рахита, в котором приведены критерии диагностики дефицита и недостаточности витамина D на основании исследования уровня 25OHD, даны рекомендации по лечению.

Открытие влияния витамина D на иммунные реакции позволило предположить его участие в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Изучается роль витамина D в развитии и течении сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза, бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки.

В исследованиях продемонстрирована связь между уровнем витамина D и тяжестью аутоиммунных заболеваний, но влияние восполнения дефицита витамина D на течение последних еще окончательно не изучено.

витамин D, кальцитриол, рахит, аутоиммунные заболевания.

Витебская Алиса Витальевна — к. м. н., доцент кафедры детских болезней, заведующая детским эндокринологическим отделением Университетской детской клинической больницы ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 19. E­mail: dr.vitebskaya@gmail.com 

Тихая (Плаксина) Маргарита Игоревна — врач­педиатр отделения медицинской профилактики ГБУЗ «ДГП № 104 ДЗМ». 109029, г. Москва, Сибирский пр­д, д. 1. E­mail: plaksinamargarita@gmail.com

Доктор.ру
Витамин D является жирорастворимым витамином. Он существует в виде нескольких соединений, различающихся как по химическому строению, так и по биологической активности. Двумя наиболее важными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2), который поступает в организм с продуктами питания, и холекальциферол (витамин D3), который, помимо этого, синтезируется эндогенно.

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D
Эргокальциферол образуется в клетках растений. Он поступает в организм человека с пищей, абсорбируется энтероцитами и в составе хиломикронов транспортируется в лимфатическую систему, а далее в венозный кровоток [8, 11, 16].
Предшественником холекальциферола является холестерин. В плазматических мембранах эпидермальных кератиноцитов и дермальных фибробластов содержится 7-дегидрохолестерин — продукт дегидрирования холестерина. Во время инсоляции 7-дегидрохолестерин поглощает ультрафиолетовое излучение (с длиной волны 290–315 нм), что приводит к перестройке в В-кольце с образованием холекальциферола. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, и 70% его поступает в кровоток, а другая часть — в жировые клетки, где формируется депо витамина D [1, 8, 11, 16].

Циркулирующий в крови витамин D в обеих своих формах является биологически инертным прогормоном и для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования, первый из которых происходит в печени под действием 25-гидроксилазы, в результате чего образуется 25-гидроксивитамин D (кальцидиол, 25(OH)D), второй — преимущественно в почках при участии 1α-гидроксилазы с образованием 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола, 1,25(ОН)2D) [11, 16].

Уровень 25(OH)D в сыворотке крови является лучшим индикатором статуса витамина D в организме, ввиду того что 25(ОН)D имеет длительный период полураспада (2 недели). В отличие от 25(ОН)D, период полураспада 1,25(ОН)2D составляет около 15 часов, а концентрация его в 1000 раз меньше. Что особенно важно, уровень 1,25(ОН)2D регулируется паратиреоидным гормоном, на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого кальцитриола, так и содержание кальция и фосфора в плазме крови [8, 16].

Даже хорошо сбалансированная диета не всегда обеспечивает поступление витамина D в организм в адекватном количестве. Это связано с тем, что он содержится в ограниченном числе продуктов (молоко и кисломолочные продукты, жирные сорта рыбы, яичный желток, некоторые виды грибов) и в очень небольшом количестве. Помимо этого, эндогенная продукция витамина D зависит от многих факторов, в частности от времени года, географической широты, времени суток, степени пигментации кожи, факта использования солнцезащитных средств, возраста [1, 6, 8, 16].
Основной функцией кальцитриола является увеличение концентраций кальция и фосфора в плазме крови, что достигается путем стимуляции кишечной абсорбции ионов кальция и фосфатионов, а также реабсорбции этих ионов в проксимальных почечных канальцах. Помимо этого, кальцитриол регулирует процессы костного ремоделирования, повышает минерализацию костного матрикса, способствует мобилизации кальция и фосфора из костной ткани [2, 6, 8].

Однако функции витамина D не ограничиваются поддержанием уровней кальция и фосфора в сыворотке крови с целью обеспечения нормального метаболизма, нервномышечной передачи и минерализации костей. Открытие рецепторов витамина D в клетках иммунной системы и тот факт, что некоторые из этих клеток способны производить 1α-гидроксилазу и синтезировать 1,25(OH)2D из 25(OH)D, позволили выдвинуть предположение, что витамин D может иметь иммунорегуляторные свойства [2, 6, 8, 16].

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ДЕФИЦИТЕ/НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА D
В 2016 г. был опубликован Международный консенсус по предотвращению и лечению алиментарного рахита [22]. В большинстве стран лечением рахита, как и других нарушений кальций-фосфорного обмена, занимаются детские эндокринологи, поэтому в разработке данного согласительного документа приняли участие 33 эксперта, представлявшие различные международные профессиональные ассоциации специалистов этого профиля: Европейское общество педиатров-эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE), Педиатрическое эндокринологическое общество (Pediatric Endocrine Society, PES), Латиноамериканское общество детских эндокринологов (Sociedad Latinoamericana de Endocrinología Pediátrica, SLEP), Африканское общество детской и подростковой эндокринологии (African Society for Paediatric and Adolescent Endocrinology, ASPAE), Индийское общество детской и подростковой эндокринологии (Indian Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, ISPAE), Китайское общество педиатрической эндокринологии и метаболизма (Chinese Society of Pediatric Endocrinology and Metabolism, CSPEM), Японское общество педиатрической эндокринологии (Japanese Society for Pediatric Endocrinology, JSPE), Австралийскую группу по детской эндокринологии (Australasian Paediatric Endocrine Group, APEG), Азиатско-Тихоокеанскую эндокринологическую ассоциацию (Asia Pacific Paediatric Endocrine Society, APPES), Европейскую ассоциацию по детской гастроэнтерологии, гепатологии и питанию (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN). 

В консенсусе определены нормативные значения концентрации 25(OH)D, позволяющие диагностировать дефицит и недостаточность витамина D (табл. 1). Критерии были разработаны на основании изучения концентраций 25(OH)D и распространенности алиментарного рахита в различных популяциях [22].

Таблица 1
Критерии диагностики недостаточности и дефицита витамина D [22]
8_1.jpg 

В нем даны также рекомендации по подбору доз заместительной терапии препаратами витамина D (табл. 2). Для профилактики рахита в возрасте до 12 месяцев достаточно дозы 400 МЕ, но в более старшем возрасте необходимо ее увеличение до 600 МЕ. Лечебные дозы также ранжированы по возрасту. Для большинства детей и подростков требуется терапия не менее 12 недель. В качестве альтернативы рассматривается опыт применения больших доз витамина D однократно, однако они не могут использоваться для профилактики и рекомендуются только как лечебные [22].

Таблица 2
Лечебные и профилактические дозы витамина D при алиментарном рахите/дефиците витамина D, МЕ [22]
8_2.jpg 

Указанные лечебные дозы несколько выше общепринятых в российской практике. В связи с этим возникает вопрос о возможном токсическом эффекте витамина D. Общеизвестно, что высокие концентрации 25(OH)D могут приводить к гиперкальциемии, гиперкальциурии, которые повышают риск развития нефрокальциноза и почечной недостаточности. Согласно данным литературы, интоксикация обычно выявляется у детей раннего возраста, получавших очень высокие дозы витамина D (от 240 000 до 4 500 000 МЕ) [30]. Клинические проявления интоксикации, вызванной витамином D (гиперкальциурия), наблюдались в одном из клинических исследований, если уровень 25(OH)D превышал 500 нмоль/л [30]. Но с целью обеспечения безопасности в консенсусе по лечению рахита в качестве верхней границы рекомендованного целевого диапазона 25(OH)D решено оставить 250 нмоль/л (100 нг/мл) [22].

РОЛЬ ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Наиболее значимой функцией витамина D в иммунной системе является способность 1,25(OH)2D модулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Среди различных подгрупп Т-лимфоцитов основная мишень для 1,25(OH)2D — Т-хелперы (Th). 1,25(OH)2D не только подавляет их пролиферацию, но и регулирует продукцию ими цитокинов. Ключевым иммуномодулирующим свойством 1,25(OH)2D является его способность ингибировать экспрессию цитокинов Th1 (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-23, интерферон гамма, фактор некроза опухоли), не подавляя экспрессии цитокинов Th2 (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10), путем прямого воздействия на Т-лимфоциты либо косвенно — воздействуя на антигенпрезентирующие клетки. Помимо этого, кальцитриол подавляет дифференцировку и созревание дендритных клеток, на которых базируется Т-опосредованный ответ. Исследования влияния 1,25(OH)2D на В-лимфоциты показали также, что кальцитриол способен ингибировать дифференцировку и пролиферацию В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти, а также индуцировать их апоптоз.
Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли витамина D в патогенезе заболеваний, в основе которых лежит нарушение функции иммунных клеток [2, 5, 6, 29].

Витамин D и сахарный диабет 1 типа (СД1). Для пациентов с СД1 типичны низкие уровни 25(OH)D [13, 18, 25], что особенно выражено при кетоацидозе [18] и при наличии положительных антител к островковым клеткам поджелудочной железы [25]. Вклад витамина D в метаболический контроль и развитие осложнений у пациентов с СД1 еще неокончательно ясен. Согласно одной из работ, назначение заместительной терапии витамином D способствует улучшению гликемического контроля и может быть рассмотрено в качестве вспомогательной терапии [3].

Витамин D и рассеянный склероз (РС). Вопрос о целесообразности включения препаратов витамина D в терапию РС активно изучается. В двух исследованиях продемонстрирована эффективность превентивного применения препаратов витамина D [7, 9]. Среди других исследований большинство работ было посвящено изучению влияния терапии витамином D на течение уже известного РС [12, 14, 19, 20, 24]. Результаты их крайне разнородны. В одном исследовании, с участием беременных женщин, продемонстрировано снижение частоты рецидивов [12]. В другом отмечено уменьшение числа новых очагов на МРТ [14]. В третьем исследовании продемонстрировано улучшение качества жизни [20]. Результаты сравнения эффективности различных доз препаратов витамина D противоречивы: от отсутствия различий [19] до большей частоты рецидивов при высоких дозах [24].

Витамин D и бронхиальная астма (БА). Множество эпидемиологических и экспериментальных исследований посвящено влиянию дефицита витамина D на развитие БА [4, 23, 26]. Неоднократно демонстрировалась взаимосвязь между низкими концентрациями витамина D и тяжелым течением БА [4, 23, 26]. Но роль заместительной терапии препаратами витамина D долгое время оставалась недоказанной. В 2015 г. был опубликован метаанализ, объединивший результаты наблюдения 573 пациентов 3–18 лет, принимавших участие в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях. Работа продемонстрировала положительное влияние нормализации уровня 25(OH)D в отношении снижения риска обострений БА [26].

Витамин D и системная красная волчанка (СКВ). На протяжении двух десятилетий различными исследователями США, Австралии, стран Европы проводились работы, направленные на определение связи между витамином D и СКВ. Каждая исследовательская группа выявила зависимость между течением СКВ и уровнем витамина D. Было установлено, что концентрации 25(OH)D у больных СКВ ниже нормальных значений [21, 28, 31]. Кроме этого, продемонстрировано, что больным СКВ требуются нестандартно высокие дозы холекальциферола при лечении недостаточности и дефицита витамина D [27]. Интересно отметить, что в проведенных исследованиях доказана связь между низким уровнем 25(ОН)D и высокой степенью утомляемости, но вопрос о влиянии витамина D на тяжесть течения и прогноз при СКВ остается спорным и требует дальнейших исследований.

Витамин D и ревматоидный артрит (РА). Исследования показали, что активность РА во многом определяют такие медиаторы воспаления, как ИЛ-23 и ИЛ-17. Ввиду способности витамина D подавлять экспрессию этих интерлейкинов предполагается, что недостаточность и дефицит витамина D оказывают большое влияние на активность воспалительных процессов при РА [15]. Многочисленные исследования подтвердили, что у большинства больных РА отмечается дефицит витамина D; более низкие значения 25(ОН)D в сыворотке крови коррелируют с большей концентрацией медиаторов воспаления и более высокой степенью активности заболевания [10, 17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 
Благодаря огромному числу исследований, роль недостаточности витамина D в патогенезе аутоиммунных состояний не вызывает сомнений. Более того, во многих случаях удалось выявить взаимосвязь между уровнем витамина D и тяжестью заболевания. Однако влияние восполнения дефицита витамина D на течение различных аутоиммунных заболеваний еще не изучено окончательно. Требуют уточнения также вопросы дозирования заместительной терапии у этой группы пациентов.
Изучение поставленных вопросов позволит совершенствовать методы лечения аутоиммунных заболеваний, вести их профилактику, что положительно скажется на качестве жизни пациентов.

15 мая 14:16
ЛИТЕРАТУРА
  1. Орлова Е. М., Созаева Л. С, Маказан Н. В. Гипопаратиреоз у детей: клинические варианты, современная диагностика и лечение (лекция для врачей) // Доктор.Ру. 2014. № 11 (99). С. 27–30. [Orlova E. M., Sozaeva L. S, Makazan N. V. Gipoparatireoz u detei: klinicheskie varianty, sovremennaya diagnostika i lechenie (lektsiya dlya vrachei). Doktor.Ru. 2014; 11(99): 27–30. (in Russian)]
  2. Adams J. S., Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 4. N 2. P. 80–90.
  3. Aljabri K. S., Bokhari S. A., Khan M. J. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency // Ann. Saudi Med. 2010. Vol. 30. N 6. P. 454–458.
  4. Brehm J. M., Schuemann B., Fuhlbrigge A. L., Hollis B. W. et al.; Childhood Asthma Management Program Research Group. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. N 1. P. 52–58.
  5. Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y. et al. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation // J. Immunol. 2007. Vol. 179. N 3. P. 1634–1647.
  6. Chung M., Balk E. M., Brendel M., Ip S. et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes // Evid. Rep. Technol. Assess. (Full Rep.). 2009. Vol. 183. P. 1–420.
  7. Cortese M., Riise T., Bjørnevik K., Holmøy T. et al. Timing of use of cod liver oil, a vitamin D source, and multiple sclerosis risk: The EnvIMS study // Mult. Scler. 2015. Vol. 21. N 14. P. 1856–1864.
  8. DeLuca H. F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. N 6 (Suppl.). P. S1689–1696.
  9. Derakhshandi H., Etemadifar M., Feizi A., Abtahi S. H. et al. Preventive effect of vitamin D3 supplementation on conversion of optic neuritis to clinically definite multiple sclerosis: a double blind, randomized, placebo-controlled pilot clinical trial // Acta Neurol. Belg. 2013. Vol. 113. N 3. P. 257–263.
  10. Di Franco M., Barchetta I., Iannuccelli C., Gerardi M. C. et al. Hypovitaminosis D in recent onset rheumatoid arthritis is predictive of reduced response to treatment and increased disease activity: a 12 month follow-up study // BMC Musculoskelet. Disord. 2015. Vol. 16: 53.
  11. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium; A. C. Ross, C. L. Taylor, A. L. Yaktine, H. B. Del Valle, eds. Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.
  12. Etemadifar M., Janghorbani M. Efficacy of high-dose vitamin D3 supplementation in vitamin D deficient pregnant women with multiple sclerosis: Preliminary findings of a randomized-controlled trial // Iran J. Neurol. 2015. Vol. 14. N 2. P. 67–73.
  13. Feng R., Li Y., Li G., Li Z. et al. Lower serum 25(OH)D concentrations in type 1 diabetes: A meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2015. Vol. 108. N 3. P. e71–75.
  14. Ganesh A., Apel S., Metz L., Patten S. The case for vitamin D supplementation in multiple sclerosis // Mult. Scler. Relat. Disord. 2013. Vol. 2. N 4. P. 281–306.
  15. Guo Y. Y., Wang N. Z., Zhao S., Hou L. X. et al. Increased interleukin-23 is associated with increased disease activity in patients with rheumatoid arthritis // Chin. Med. J. 2013. Vol. 126. N 5. P. 850–854.
  16. Holick M. F. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. N 6 (Suppl.). P. S1678–1688.
  17. Hong Q., Xu J., Xu S., Lian L. et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D and disease activity, inflammatory cytokines and bone loss in patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2014. Vol. 53. N 11. P. 1994–2001.
  18. Huynh T., Greer R. M., Nyunt O., Bowling F. et al. The association between ketoacidosis and 25(OH)-vitamin D levels at presentation in children with type 1 diabetes mellitus // Pediatr. Diabetes. 2009. Vol. 10. P. 38–43.
  19. James E., Dobson R., Kuhle J., Baker D. et al. The effect of vitamin D-related interventions on multiple sclerosis relapses: a meta-analysis // Mult. Scler. 2013. Vol. 19. N 12. P. 1571–1579.
  20. Jelinek G. A., Marck C. H., Weiland T. J., Pereira N. et al. Latitude, sun exposure and vitamin D supplementation: associations with quality of life and disease outcomes in a large international cohort of people with multiple sclerosis // BMC Neurol. 2015. Vol. 15: 132.
  21. Mok C. C., Birmingham D. J., Ho L. Y., Hebert L. A. et al. Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus: a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q // Lupus. 2012. Vol. 21. N 1. P. 36–42.
  22. Munns C. F., Shaw N., Kiely M., Specker B. L. et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. N 2. P. 394–415.
  23. Paul G., Brehm J. M., Alcorn J. F., Holguín F. et al. Vitamin D and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 185. N 2. P. 124–132.
  24. Pozuelo-Moyano B., Benito-León J., Mitchell A. J., Hernández-Gallego J. A systematic review of randomized, double-blind, placebo-controlled trials examining the clinical efficacy of vitamin D in multiple sclerosis // Neuroepidemiology. 2013. Vol. 40. N 3. P. 147–153.
  25. Raab J., Giannopoulou E. Z., Schneider S., Warncke K. et al. Prevalence of vitamin D deficiency in pre-type 1 diabetes and its association with disease progression // Diabetologia. 2014. Vol. 57. N 5. P. 902–908.
  26. Riverin B. D., Maguire J. L., Li P. Vitamin D supplementation for childhood asthma: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10. N 8: e0136841.
  27. Ruiz-Irastorza G., Gordo S., Olivares N., Egurbide M. V. et al. Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus: Effects on fatigue, disease activity, and damage // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2010. Vol. 62. N 8. P. 1160–1165.
  28. Terrier B., Derian N., Schoindre Y., Chaara W. et al. Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation // Arthritis Res. Ther. 2012. Vol. 14. N 5: R221.
  29. Veldman C. M., Cantorna M. T., DeLuca H. F. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system // Arch. Biochem. Biophys. 2000. Vol. 374. N 2. P. 334–338.
  30. Vogiatzi M. G., Jacobson-Dickman E., DeBoer M. D.; Drugs, and Therapeutics Committee of The Pediatric Endocrine Society. Vitamin D supplementation and risk of toxicity in pediatrics: a review of current literature // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99. N 4. P. 1132–1141.
  31. Yap K. S., Northcott M., Hoi A. B., Morand E. F. et al. Association of low vitamin D with high disease activity in an Australian systemic lupus erythematosus cohort // Lupus Sci. Med. 2015. Vol. 2. N 1: e000064.

Новости

22 октября 15:07
Воспалительные заболевания кишечника

30 октября с 10:00 до 18:00 (мск) будет проходить большая онлайн-конференция с участием 14 лекторов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

22 октября 15:03
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 октября в 15:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

Все новости

Партнеры