Витамин D является жирорастворимым витамином. Он существует в виде нескольких соединений, различающихся как по химическому строению, так и по биологической активности. Двумя наиболее важными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2), который поступает в организм с продуктами питания, и холекальциферол (витамин D3), который, помимо этого, синтезируется эндогенно.
МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D
Эргокальциферол образуется в клетках растений. Он поступает в организм человека с пищей, абсорбируется энтероцитами и в составе хиломикронов транспортируется в лимфатическую систему, а далее в венозный кровоток [8, 11, 16].
Предшественником холекальциферола является холестерин. В плазматических мембранах эпидермальных кератиноцитов и дермальных фибробластов содержится 7-дегидрохолестерин — продукт дегидрирования холестерина. Во время инсоляции 7-дегидрохолестерин поглощает ультрафиолетовое излучение (с длиной волны 290–315 нм), что приводит к перестройке в В-кольце с образованием холекальциферола. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, и 70% его поступает в кровоток, а другая часть — в жировые клетки, где формируется депо витамина D [1, 8, 11, 16].
Циркулирующий в крови витамин D в обеих своих формах является биологически инертным прогормоном и для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования, первый из которых происходит в печени под действием 25-гидроксилазы, в результате чего образуется 25-гидроксивитамин D (кальцидиол, 25(OH)D), второй — преимущественно в почках при участии 1α-гидроксилазы с образованием 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола, 1,25(ОН)2D) [11, 16].
Уровень 25(OH)D в сыворотке крови является лучшим индикатором статуса витамина D в организме, ввиду того что 25(ОН)D имеет длительный период полураспада (2 недели). В отличие от 25(ОН)D, период полураспада 1,25(ОН)2D составляет около 15 часов, а концентрация его в 1000 раз меньше. Что особенно важно, уровень 1,25(ОН)2D регулируется паратиреоидным гормоном, на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого кальцитриола, так и содержание кальция и фосфора в плазме крови [8, 16].
Даже хорошо сбалансированная диета не всегда обеспечивает поступление витамина D в организм в адекватном количестве. Это связано с тем, что он содержится в ограниченном числе продуктов (молоко и кисломолочные продукты, жирные сорта рыбы, яичный желток, некоторые виды грибов) и в очень небольшом количестве. Помимо этого, эндогенная продукция витамина D зависит от многих факторов, в частности от времени года, географической широты, времени суток, степени пигментации кожи, факта использования солнцезащитных средств, возраста [1, 6, 8, 16].
Основной функцией кальцитриола является увеличение концентраций кальция и фосфора в плазме крови, что достигается путем стимуляции кишечной абсорбции ионов кальция и фосфатионов, а также реабсорбции этих ионов в проксимальных почечных канальцах. Помимо этого, кальцитриол регулирует процессы костного ремоделирования, повышает минерализацию костного матрикса, способствует мобилизации кальция и фосфора из костной ткани [2, 6, 8].
Однако функции витамина D не ограничиваются поддержанием уровней кальция и фосфора в сыворотке крови с целью обеспечения нормального метаболизма, нервномышечной передачи и минерализации костей. Открытие рецепторов витамина D в клетках иммунной системы и тот факт, что некоторые из этих клеток способны производить 1α-гидроксилазу и синтезировать 1,25(OH)2D из 25(OH)D, позволили выдвинуть предположение, что витамин D может иметь иммунорегуляторные свойства [2, 6, 8, 16].
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ДЕФИЦИТЕ/НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА D
В 2016 г. был опубликован Международный консенсус по предотвращению и лечению алиментарного рахита [22]. В большинстве стран лечением рахита, как и других нарушений кальций-фосфорного обмена, занимаются детские эндокринологи, поэтому в разработке данного согласительного документа приняли участие 33 эксперта, представлявшие различные международные профессиональные ассоциации специалистов этого профиля: Европейское общество педиатров-эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE), Педиатрическое эндокринологическое общество (Pediatric Endocrine Society, PES), Латиноамериканское общество детских эндокринологов (Sociedad Latinoamericana de Endocrinología Pediátrica, SLEP), Африканское общество детской и подростковой эндокринологии (African Society for Paediatric and Adolescent Endocrinology, ASPAE), Индийское общество детской и подростковой эндокринологии (Indian Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, ISPAE), Китайское общество педиатрической эндокринологии и метаболизма (Chinese Society of Pediatric Endocrinology and Metabolism, CSPEM), Японское общество педиатрической эндокринологии (Japanese Society for Pediatric Endocrinology, JSPE), Австралийскую группу по детской эндокринологии (Australasian Paediatric Endocrine Group, APEG), Азиатско-Тихоокеанскую эндокринологическую ассоциацию (Asia Pacific Paediatric Endocrine Society, APPES), Европейскую ассоциацию по детской гастроэнтерологии, гепатологии и питанию (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN).
В консенсусе определены нормативные значения концентрации 25(OH)D, позволяющие диагностировать дефицит и недостаточность витамина D (табл. 1). Критерии были разработаны на основании изучения концентраций 25(OH)D и распространенности алиментарного рахита в различных популяциях [22].
Таблица 1
Критерии диагностики недостаточности и дефицита витамина D [22]
В нем даны также рекомендации по подбору доз заместительной терапии препаратами витамина D (табл. 2). Для профилактики рахита в возрасте до 12 месяцев достаточно дозы 400 МЕ, но в более старшем возрасте необходимо ее увеличение до 600 МЕ. Лечебные дозы также ранжированы по возрасту. Для большинства детей и подростков требуется терапия не менее 12 недель. В качестве альтернативы рассматривается опыт применения больших доз витамина D однократно, однако они не могут использоваться для профилактики и рекомендуются только как лечебные [22].
Таблица 2
Лечебные и профилактические дозы витамина D при алиментарном рахите/дефиците витамина D, МЕ [22]
Указанные лечебные дозы несколько выше общепринятых в российской практике. В связи с этим возникает вопрос о возможном токсическом эффекте витамина D. Общеизвестно, что высокие концентрации 25(OH)D могут приводить к гиперкальциемии, гиперкальциурии, которые повышают риск развития нефрокальциноза и почечной недостаточности. Согласно данным литературы, интоксикация обычно выявляется у детей раннего возраста, получавших очень высокие дозы витамина D (от 240 000 до 4 500 000 МЕ) [30]. Клинические проявления интоксикации, вызванной витамином D (гиперкальциурия), наблюдались в одном из клинических исследований, если уровень 25(OH)D превышал 500 нмоль/л [30]. Но с целью обеспечения безопасности в консенсусе по лечению рахита в качестве верхней границы рекомендованного целевого диапазона 25(OH)D решено оставить 250 нмоль/л (100 нг/мл) [22].
РОЛЬ ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Наиболее значимой функцией витамина D в иммунной системе является способность 1,25(OH)2D модулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Среди различных подгрупп Т-лимфоцитов основная мишень для 1,25(OH)2D — Т-хелперы (Th). 1,25(OH)2D не только подавляет их пролиферацию, но и регулирует продукцию ими цитокинов. Ключевым иммуномодулирующим свойством 1,25(OH)2D является его способность ингибировать экспрессию цитокинов Th1 (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-23, интерферон гамма, фактор некроза опухоли), не подавляя экспрессии цитокинов Th2 (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10), путем прямого воздействия на Т-лимфоциты либо косвенно — воздействуя на антигенпрезентирующие клетки. Помимо этого, кальцитриол подавляет дифференцировку и созревание дендритных клеток, на которых базируется Т-опосредованный ответ. Исследования влияния 1,25(OH)2D на В-лимфоциты показали также, что кальцитриол способен ингибировать дифференцировку и пролиферацию В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти, а также индуцировать их апоптоз.
Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли витамина D в патогенезе заболеваний, в основе которых лежит нарушение функции иммунных клеток [2, 5, 6, 29].
Витамин D и сахарный диабет 1 типа (СД1). Для пациентов с СД1 типичны низкие уровни 25(OH)D [13, 18, 25], что особенно выражено при кетоацидозе [18] и при наличии положительных антител к островковым клеткам поджелудочной железы [25]. Вклад витамина D в метаболический контроль и развитие осложнений у пациентов с СД1 еще неокончательно ясен. Согласно одной из работ, назначение заместительной терапии витамином D способствует улучшению гликемического контроля и может быть рассмотрено в качестве вспомогательной терапии [3].
Витамин D и рассеянный склероз (РС). Вопрос о целесообразности включения препаратов витамина D в терапию РС активно изучается. В двух исследованиях продемонстрирована эффективность превентивного применения препаратов витамина D [7, 9]. Среди других исследований большинство работ было посвящено изучению влияния терапии витамином D на течение уже известного РС [12, 14, 19, 20, 24]. Результаты их крайне разнородны. В одном исследовании, с участием беременных женщин, продемонстрировано снижение частоты рецидивов [12]. В другом отмечено уменьшение числа новых очагов на МРТ [14]. В третьем исследовании продемонстрировано улучшение качества жизни [20]. Результаты сравнения эффективности различных доз препаратов витамина D противоречивы: от отсутствия различий [19] до большей частоты рецидивов при высоких дозах [24].
Витамин D и бронхиальная астма (БА). Множество эпидемиологических и экспериментальных исследований посвящено влиянию дефицита витамина D на развитие БА [4, 23, 26]. Неоднократно демонстрировалась взаимосвязь между низкими концентрациями витамина D и тяжелым течением БА [4, 23, 26]. Но роль заместительной терапии препаратами витамина D долгое время оставалась недоказанной. В 2015 г. был опубликован метаанализ, объединивший результаты наблюдения 573 пациентов 3–18 лет, принимавших участие в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях. Работа продемонстрировала положительное влияние нормализации уровня 25(OH)D в отношении снижения риска обострений БА [26].
Витамин D и системная красная волчанка (СКВ). На протяжении двух десятилетий различными исследователями США, Австралии, стран Европы проводились работы, направленные на определение связи между витамином D и СКВ. Каждая исследовательская группа выявила зависимость между течением СКВ и уровнем витамина D. Было установлено, что концентрации 25(OH)D у больных СКВ ниже нормальных значений [21, 28, 31]. Кроме этого, продемонстрировано, что больным СКВ требуются нестандартно высокие дозы холекальциферола при лечении недостаточности и дефицита витамина D [27]. Интересно отметить, что в проведенных исследованиях доказана связь между низким уровнем 25(ОН)D и высокой степенью утомляемости, но вопрос о влиянии витамина D на тяжесть течения и прогноз при СКВ остается спорным и требует дальнейших исследований.
Витамин D и ревматоидный артрит (РА). Исследования показали, что активность РА во многом определяют такие медиаторы воспаления, как ИЛ-23 и ИЛ-17. Ввиду способности витамина D подавлять экспрессию этих интерлейкинов предполагается, что недостаточность и дефицит витамина D оказывают большое влияние на активность воспалительных процессов при РА [15]. Многочисленные исследования подтвердили, что у большинства больных РА отмечается дефицит витамина D; более низкие значения 25(ОН)D в сыворотке крови коррелируют с большей концентрацией медиаторов воспаления и более высокой степенью активности заболевания [10, 17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Благодаря огромному числу исследований, роль недостаточности витамина D в патогенезе аутоиммунных состояний не вызывает сомнений. Более того, во многих случаях удалось выявить взаимосвязь между уровнем витамина D и тяжестью заболевания. Однако влияние восполнения дефицита витамина D на течение различных аутоиммунных заболеваний еще не изучено окончательно. Требуют уточнения также вопросы дозирования заместительной терапии у этой группы пациентов.
Изучение поставленных вопросов позволит совершенствовать методы лечения аутоиммунных заболеваний, вести их профилактику, что положительно скажется на качестве жизни пациентов.
МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D
Эргокальциферол образуется в клетках растений. Он поступает в организм человека с пищей, абсорбируется энтероцитами и в составе хиломикронов транспортируется в лимфатическую систему, а далее в венозный кровоток [8, 11, 16].
Предшественником холекальциферола является холестерин. В плазматических мембранах эпидермальных кератиноцитов и дермальных фибробластов содержится 7-дегидрохолестерин — продукт дегидрирования холестерина. Во время инсоляции 7-дегидрохолестерин поглощает ультрафиолетовое излучение (с длиной волны 290–315 нм), что приводит к перестройке в В-кольце с образованием холекальциферола. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, и 70% его поступает в кровоток, а другая часть — в жировые клетки, где формируется депо витамина D [1, 8, 11, 16].
Циркулирующий в крови витамин D в обеих своих формах является биологически инертным прогормоном и для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования, первый из которых происходит в печени под действием 25-гидроксилазы, в результате чего образуется 25-гидроксивитамин D (кальцидиол, 25(OH)D), второй — преимущественно в почках при участии 1α-гидроксилазы с образованием 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола, 1,25(ОН)2D) [11, 16].
Уровень 25(OH)D в сыворотке крови является лучшим индикатором статуса витамина D в организме, ввиду того что 25(ОН)D имеет длительный период полураспада (2 недели). В отличие от 25(ОН)D, период полураспада 1,25(ОН)2D составляет около 15 часов, а концентрация его в 1000 раз меньше. Что особенно важно, уровень 1,25(ОН)2D регулируется паратиреоидным гормоном, на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого кальцитриола, так и содержание кальция и фосфора в плазме крови [8, 16].
Даже хорошо сбалансированная диета не всегда обеспечивает поступление витамина D в организм в адекватном количестве. Это связано с тем, что он содержится в ограниченном числе продуктов (молоко и кисломолочные продукты, жирные сорта рыбы, яичный желток, некоторые виды грибов) и в очень небольшом количестве. Помимо этого, эндогенная продукция витамина D зависит от многих факторов, в частности от времени года, географической широты, времени суток, степени пигментации кожи, факта использования солнцезащитных средств, возраста [1, 6, 8, 16].
Основной функцией кальцитриола является увеличение концентраций кальция и фосфора в плазме крови, что достигается путем стимуляции кишечной абсорбции ионов кальция и фосфатионов, а также реабсорбции этих ионов в проксимальных почечных канальцах. Помимо этого, кальцитриол регулирует процессы костного ремоделирования, повышает минерализацию костного матрикса, способствует мобилизации кальция и фосфора из костной ткани [2, 6, 8].
Однако функции витамина D не ограничиваются поддержанием уровней кальция и фосфора в сыворотке крови с целью обеспечения нормального метаболизма, нервномышечной передачи и минерализации костей. Открытие рецепторов витамина D в клетках иммунной системы и тот факт, что некоторые из этих клеток способны производить 1α-гидроксилазу и синтезировать 1,25(OH)2D из 25(OH)D, позволили выдвинуть предположение, что витамин D может иметь иммунорегуляторные свойства [2, 6, 8, 16].
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ДЕФИЦИТЕ/НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА D
В 2016 г. был опубликован Международный консенсус по предотвращению и лечению алиментарного рахита [22]. В большинстве стран лечением рахита, как и других нарушений кальций-фосфорного обмена, занимаются детские эндокринологи, поэтому в разработке данного согласительного документа приняли участие 33 эксперта, представлявшие различные международные профессиональные ассоциации специалистов этого профиля: Европейское общество педиатров-эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE), Педиатрическое эндокринологическое общество (Pediatric Endocrine Society, PES), Латиноамериканское общество детских эндокринологов (Sociedad Latinoamericana de Endocrinología Pediátrica, SLEP), Африканское общество детской и подростковой эндокринологии (African Society for Paediatric and Adolescent Endocrinology, ASPAE), Индийское общество детской и подростковой эндокринологии (Indian Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, ISPAE), Китайское общество педиатрической эндокринологии и метаболизма (Chinese Society of Pediatric Endocrinology and Metabolism, CSPEM), Японское общество педиатрической эндокринологии (Japanese Society for Pediatric Endocrinology, JSPE), Австралийскую группу по детской эндокринологии (Australasian Paediatric Endocrine Group, APEG), Азиатско-Тихоокеанскую эндокринологическую ассоциацию (Asia Pacific Paediatric Endocrine Society, APPES), Европейскую ассоциацию по детской гастроэнтерологии, гепатологии и питанию (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN).
В консенсусе определены нормативные значения концентрации 25(OH)D, позволяющие диагностировать дефицит и недостаточность витамина D (табл. 1). Критерии были разработаны на основании изучения концентраций 25(OH)D и распространенности алиментарного рахита в различных популяциях [22].
Таблица 1
Критерии диагностики недостаточности и дефицита витамина D [22]
В нем даны также рекомендации по подбору доз заместительной терапии препаратами витамина D (табл. 2). Для профилактики рахита в возрасте до 12 месяцев достаточно дозы 400 МЕ, но в более старшем возрасте необходимо ее увеличение до 600 МЕ. Лечебные дозы также ранжированы по возрасту. Для большинства детей и подростков требуется терапия не менее 12 недель. В качестве альтернативы рассматривается опыт применения больших доз витамина D однократно, однако они не могут использоваться для профилактики и рекомендуются только как лечебные [22].
Таблица 2
Лечебные и профилактические дозы витамина D при алиментарном рахите/дефиците витамина D, МЕ [22]
Указанные лечебные дозы несколько выше общепринятых в российской практике. В связи с этим возникает вопрос о возможном токсическом эффекте витамина D. Общеизвестно, что высокие концентрации 25(OH)D могут приводить к гиперкальциемии, гиперкальциурии, которые повышают риск развития нефрокальциноза и почечной недостаточности. Согласно данным литературы, интоксикация обычно выявляется у детей раннего возраста, получавших очень высокие дозы витамина D (от 240 000 до 4 500 000 МЕ) [30]. Клинические проявления интоксикации, вызванной витамином D (гиперкальциурия), наблюдались в одном из клинических исследований, если уровень 25(OH)D превышал 500 нмоль/л [30]. Но с целью обеспечения безопасности в консенсусе по лечению рахита в качестве верхней границы рекомендованного целевого диапазона 25(OH)D решено оставить 250 нмоль/л (100 нг/мл) [22].
РОЛЬ ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Наиболее значимой функцией витамина D в иммунной системе является способность 1,25(OH)2D модулировать пролиферацию Т-лимфоцитов. Среди различных подгрупп Т-лимфоцитов основная мишень для 1,25(OH)2D — Т-хелперы (Th). 1,25(OH)2D не только подавляет их пролиферацию, но и регулирует продукцию ими цитокинов. Ключевым иммуномодулирующим свойством 1,25(OH)2D является его способность ингибировать экспрессию цитокинов Th1 (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-23, интерферон гамма, фактор некроза опухоли), не подавляя экспрессии цитокинов Th2 (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10), путем прямого воздействия на Т-лимфоциты либо косвенно — воздействуя на антигенпрезентирующие клетки. Помимо этого, кальцитриол подавляет дифференцировку и созревание дендритных клеток, на которых базируется Т-опосредованный ответ. Исследования влияния 1,25(OH)2D на В-лимфоциты показали также, что кальцитриол способен ингибировать дифференцировку и пролиферацию В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти, а также индуцировать их апоптоз.
Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли витамина D в патогенезе заболеваний, в основе которых лежит нарушение функции иммунных клеток [2, 5, 6, 29].
Витамин D и сахарный диабет 1 типа (СД1). Для пациентов с СД1 типичны низкие уровни 25(OH)D [13, 18, 25], что особенно выражено при кетоацидозе [18] и при наличии положительных антител к островковым клеткам поджелудочной железы [25]. Вклад витамина D в метаболический контроль и развитие осложнений у пациентов с СД1 еще неокончательно ясен. Согласно одной из работ, назначение заместительной терапии витамином D способствует улучшению гликемического контроля и может быть рассмотрено в качестве вспомогательной терапии [3].
Витамин D и рассеянный склероз (РС). Вопрос о целесообразности включения препаратов витамина D в терапию РС активно изучается. В двух исследованиях продемонстрирована эффективность превентивного применения препаратов витамина D [7, 9]. Среди других исследований большинство работ было посвящено изучению влияния терапии витамином D на течение уже известного РС [12, 14, 19, 20, 24]. Результаты их крайне разнородны. В одном исследовании, с участием беременных женщин, продемонстрировано снижение частоты рецидивов [12]. В другом отмечено уменьшение числа новых очагов на МРТ [14]. В третьем исследовании продемонстрировано улучшение качества жизни [20]. Результаты сравнения эффективности различных доз препаратов витамина D противоречивы: от отсутствия различий [19] до большей частоты рецидивов при высоких дозах [24].
Витамин D и бронхиальная астма (БА). Множество эпидемиологических и экспериментальных исследований посвящено влиянию дефицита витамина D на развитие БА [4, 23, 26]. Неоднократно демонстрировалась взаимосвязь между низкими концентрациями витамина D и тяжелым течением БА [4, 23, 26]. Но роль заместительной терапии препаратами витамина D долгое время оставалась недоказанной. В 2015 г. был опубликован метаанализ, объединивший результаты наблюдения 573 пациентов 3–18 лет, принимавших участие в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях. Работа продемонстрировала положительное влияние нормализации уровня 25(OH)D в отношении снижения риска обострений БА [26].
Витамин D и системная красная волчанка (СКВ). На протяжении двух десятилетий различными исследователями США, Австралии, стран Европы проводились работы, направленные на определение связи между витамином D и СКВ. Каждая исследовательская группа выявила зависимость между течением СКВ и уровнем витамина D. Было установлено, что концентрации 25(OH)D у больных СКВ ниже нормальных значений [21, 28, 31]. Кроме этого, продемонстрировано, что больным СКВ требуются нестандартно высокие дозы холекальциферола при лечении недостаточности и дефицита витамина D [27]. Интересно отметить, что в проведенных исследованиях доказана связь между низким уровнем 25(ОН)D и высокой степенью утомляемости, но вопрос о влиянии витамина D на тяжесть течения и прогноз при СКВ остается спорным и требует дальнейших исследований.
Витамин D и ревматоидный артрит (РА). Исследования показали, что активность РА во многом определяют такие медиаторы воспаления, как ИЛ-23 и ИЛ-17. Ввиду способности витамина D подавлять экспрессию этих интерлейкинов предполагается, что недостаточность и дефицит витамина D оказывают большое влияние на активность воспалительных процессов при РА [15]. Многочисленные исследования подтвердили, что у большинства больных РА отмечается дефицит витамина D; более низкие значения 25(ОН)D в сыворотке крови коррелируют с большей концентрацией медиаторов воспаления и более высокой степенью активности заболевания [10, 17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Благодаря огромному числу исследований, роль недостаточности витамина D в патогенезе аутоиммунных состояний не вызывает сомнений. Более того, во многих случаях удалось выявить взаимосвязь между уровнем витамина D и тяжестью заболевания. Однако влияние восполнения дефицита витамина D на течение различных аутоиммунных заболеваний еще не изучено окончательно. Требуют уточнения также вопросы дозирования заместительной терапии у этой группы пациентов.
Изучение поставленных вопросов позволит совершенствовать методы лечения аутоиммунных заболеваний, вести их профилактику, что положительно скажется на качестве жизни пациентов.
