Применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) является основой противовоспалительного лечения у детей с бронхиальной астмой (БА). Благодаря новым технологиям приготовления лекарственных средств, значительно повысилась эффективность распыления ИГКС. Достаточно действенным и перспективным подходом к лечению больных БА считается сочетание ИГКС с бронхолитиками[13].
Ингаляционные препараты доказали свою эффективность в лечении заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей. Надлежит выделить следующие их важные преимущества:
- при достижении одинакового фармакологического эффекта ингаляционное введение позволяет использовать препарат в более низких дозах, чем при пероральном приеме;
- количество лекарства, достигающее системного кровотока, при ингаляции меньше, чем при внутреннем применении;
- в случае доставки лекарств через небулайзер (ингаляции) системная биодоступность и сопутствующие нежелательные явления встречаются реже, чем при других методах доставки лекарственного препарата[8, 13].
Ингаляционный путь введения эффективно применяется при БА, аллергическом рините, синусите, крупе, муковисцидозе, бронхиолите и ряде других бронхолегочных заболеваний. В зависимости от конкретной болезни небулизированные препараты могут содержать бронхолитики, кортикостероиды, антибиотики, муколитики или их комбинации[2, 4]. Использование препаратов в аэрозоле предполагает применение специальных устройств, таких как небулайзеры. Более чем в 70 странах мира ИГКС одобрены, включены в отечественные и международные руководства и широко используются как у детей, так и у взрослых.
Длительное регулярное применение ИГКС является основой противовоспалительного лечения персистирующей астмы у детей раннего и старшего возраста. Регулярный прием ГКС в комбинации с β2-агонистами длительного действия широко используется при лечении средней и тяжелой форм БА для достижения и поддержания контроля над симтомами астмы[8, 9], а также во время обострений заболевания.
В лечении БА у детей применяют различные ИГКС: будесонид, беклометазон, мометазон, флутиказон, циклесонид. Все эти вещества и/или их активные метаболиты хорошо известны своей высокой тропностью к глюкокортикоидным рецепторам, выраженной противовоспалительной активностью и низкой частотой побочных эффектов[12].
Небулайзеры могут являться эффективной альтернативой дозированным аэрозольным ингаляторам (ДАИ) для доставки ГКС у детей как раннего, так и более старшего возраста[12]. Доставка ГКС через небулайзер может обладать определенными преимуществами у пациентов, которые не способны использовать ДАИ правильно или эффективно. В частности, у детей первых лет жизни доставка аэрозоля затруднена из-за их анатомических, физиологических и эмоциональных особенностей.
Эффективная доставка небулизированных ИГКС взаимосвязана с устройством системы доставки и особенностями техники ингаляции[15]. На клинический эффект распыления влияют тип ингалятора, его мощность, сочетание различных лекарственных средств (кортикостероидов и бронхолитиков).
Одним из наиболее широко применяемых ИГКС является беклометазон (Беклометазона дипропионат — БДП) — препарат с высокой местной противовоспалительной и противоаллергической активностью. Согласно современным данным[1], БДП исходно обладает слабой тропностью к ГКС-рецепторам, но под действием эстераз он превращается в активный метаболит — беклометазона-17-монопропионат (Б-17-МП), который обладает выраженным местным противовоспалительным эффектом. Механизм действия Б-17-МП обусловлен торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления. Под действием беклометазона снижается количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов; уменьшаются отек эпителия, секреция слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукция лимфокинов; тормозится миграция макрофагов; снижается интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. Увеличение количества активных β-адренорецепторов позволяет уменьшить частоту применения бронходилататоров. Снижение гиперреактивности бронхов сочетается с улучшением мукоцилиарного транспорта и показателей функции внешнего дыхания. В клинической практике при оценке эффективности ИГКС наиболее показательным является снижение частоты обострений и госпитализаций. БДП не обладает минералокортикоидной активностью и в терапевтических дозах не имеет побочных эффектов, характерных для системных ГКС. Терапевтическое действие БДП развивается постепенно, обычно через 5–7 дней его курсового применения.
Особенность фармакокинетики препарата заключается в том, что после ингаляционного введения часть дозы, которая попадает в дыхательные пути, всасывается легкими. Часть дозы, которая ненамеренно проглатывается, в значительной степени инактивируется при первом прохождении через печень. Связывание с белками плазмы активного вещества, находящегося в системном кровотоке, составляет 87%. БДП быстро всасывается (время достижения его максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет 0,3 часа), в сравнении с ним Б-17-МП всасывается медленнее (Тmах составляет 1 час). БДП и Б-17-МП имеют высокий плазменный клиренс (150 и 120 л/ч соответственно). Период их полувыведения — 0,5 и 2,7 часа соответственно[1].
Небулизированный БДП применяют в лечении БА уже более 40 лет[3]. Начиная с 1970 г., когда стали использовать БДП, а затем и другие ИГКС, терапия персистирующей астмы стала значительно эффективнее[5].
БДП рекомендован для лечения БА у детей старше 6 лет и взрослых. Для небулайзерной терапии препарат выпускают в виде суспензии, содержащей 400 мкг БДП в 1 мл (Кленил УДВ). Доза БДП зависит от возраста пациента и тяжести заболевания. Начальную дозу подбирают с учетом степени тяжести заболевания, далее в зависимости от индивидуального ответа пациента ее увеличивают до появления клинического эффекта или снижают до минимальной эффективной дозы. Для детей от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 400 мкг (0,5 ампулы на одну ингаляцию через небулайзер) 1–2 раза в сутки[1]; для взрослых — 800 мкг (1 ампула на одну ингаляцию через небулайзер) 1–2 раза в сутки.
Доставка аэрозоля к легким через рот (через мундштук) более эффективна, чем через нос (через маску), что связано с относительно высокой скоростью и турбулентностью потока при первом способе[11]. В результате достигаемая в легких фракция аэрозоля у детей младшего возраста ниже, чем у детей более старшего возраста, подростков и взрослых[15].
Распространенной проблемой доставки аэрозоля в педиатрической практике является плач, который возникает у 38% детей, особенно когда ингаляционную терапию проводят в период их бодрствования. Плачущие или кричащие дети имеют атипичный характер дыхания с частыми, быстрыми и короткими инспираторными вдохами, ведущими к большему сдавливанию в горле и частому глотанию. Для решения этой проблемы рекомендуется проводить ингаляции детям, находящимся в спокойном состоянии, во время сна, что увеличивает депонирование лекарства[7].
Обзор клинической эффективности небулизированного БДП хорошо представлен G. Nicolini и соавт. на основе данных, полученных при лечении 1250 пациентов (394 взрослых и 856 детей старше 6 лет). Многоцентровые и двойные слепые исследования показали, что применение небулизированного беклометазона эффективнее, чем использование БДП через ДАИ, в соотношении 2 : 1. Контролируемые исследования с участием 497 детей в возрасте от 6 до 16 лет с легкой и среднетяжелой БА показали сходную клиническую эффективность ингаляций через небулайзер БДП, флутиказона пропионата и будесонида. Побочные эффекты терапии наблюдали редко[12].
Метаанализы показывают, что БДП, как и другие ИГКС, не влияет на рост пациента, функцию надпочечников, а также на гипоталамо-гипофизарную систему, метаболизм костной ткани[12].
Общепризнано, что длительный регулярный прием малых доз ИГКС при среднетяжелой и тяжелой БА позволяет эффективно контролировать симптомы болезни, уменьшать тяжесть заболевания, предупреждать рецидивы и улучшать функцию легких у пациентов[2, 4].
Представляет интерес исследование краткосрочного (в течение недели) применения малых и средних доз ИГКС у 166 детей дошкольного возраста с обострением БА. Лечение проводилось в параллельных группах: в первой группе дети получали БДП через небулайзер 2 раза в день по 400 мкг в сочетании с сальбутамолом при необходимости в дозе 2,5 мг; во второй группе — плацебо через небулайзер дважды в день в сочетании с сальбутамолом при необходимости в дозе 2,5 мг[14]. Доля бессимптомных дней была значительно больше в группе детей, получавших бекламетазон (54,7%), чем в группе плацебо (40,5%, p = 0,012), причем процент бессимптомных дней у детей, получавших беклометазон, был значительно выше уже через 2 дня (на 7,4%) и разница достигла статистической значимости через 6 дней (12,3%, p = 0,035). Необходимость в использовании сальбутамола у детей первой группы оказалась значительно ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо (26 и 34% соответственно). Авторы делают вывод, что неделя лечения небулизированным БДП и сальбутамолом по необходимости является эффективным методом снижения клинических симптомов (уменьшения приступов кашля, сокращения частоты появления хрипов в легких). Результаты исследования позволяют клинически обосновать целесообразность краткосрочного использования ИГКС во время обострения БА (при наличии симптомов бронхолегочной обструкции) у детей 6 лет и старше.
Большое значение имеют исследования эффективности сочетанного применения различных препаратов в одной ингаляции у пациентов детского и подросткового возраста. Уменьшение количества ингаляций особенно важно в педиатрической практике для повышения комплаенса пациентов. В литературе есть данные по изучению влияния смешивания будесонида или БДП с сальбутамолом и ипратропия бромидом на мощность выработки аэрозоля и струи на выходе, а также на размеры частиц аэрозолей[10]. Первая смесь состояла из беклометазона в сочетании с сальбутамолом и ипратропия бромидом, вторая — из будесонида в сочетании с сальбутамолом и ипратропия бромидом. Используя один и тот же объем заполнения в небулайзерах, оценивали выход аэрозоля. Выработку аэрозоля исследовали с помощью сбора аэрозоля с фильтра аппарата, определения остаточного раствора в емкости и скорости доставки препарата. В результате было показано, что такие комбинации препаратов существенно не снижают мощность выработки аэрозоля. Наибольшую же эффективность отмечали при несмешиваемом распылении небулизированного будесонида и БДП: при моноаэрозольном распылении вдыхаемая масса кортикостероидов варьировала от 10 до 24% от номинальной дозы, при смешивании — от 10 до 17%[10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) остаются основой лечения персистирующей астмы у детей и подростков. Важно отметить, что использование небулайзеров является удобным способом доставки ИГКС и пациенты зачастую лучше справляются с аэрозольтерапией, нежели с введением препаратов посредством дозирующего ингалятора под давлением.
Использование беклометазона дипропионата через небулайзер демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость у детей и подростков с бронхиальной астмой[6].
