ВВЕДЕНИЕ
Острые инфекции дыхательных путей (ОИДП) лидируют в структуре инфекционных заболеваний и являются самой частой причиной обращений за медицинской помощью. В детском возрасте в связи с особенностями иммунной системы отмечается высокая восприимчивость к возбудителям респираторных инфекций. Частота ОИДП составляет у детей дошкольного возраста 6–8 и более заболеваний в год. Основными проявлениями ОИДП являются кашель, боль в горле, лихорадка, заложенность носа, что значительно ухудшает самочувствие ребенка и требует назначения препаратов, облегчающих течение болезни [1, 2].
В подавляющем большинстве случаев при ОИДП у детей наблюдается лихорадка — повышение температуры тела выше нормальных значений. При инфекционных заболеваниях лихорадка имеет защитную функцию, которая заключается в повышении иммунного ответа, что препятствует размножению вирусов и бактерий. На фоне лихорадки формируется эффективный иммунный ответ Тh1-типа: значительно усиливается продукция ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНО-α, стимулирующих выработку IgG-антител и клеток памяти. Установлено, что при снижении температуры тела до субфебрильного или нормального уровня продукция ИФН-γ и ФНО-α уменьшается [3, 4].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, жаропонижающие препараты следует назначать при ректальной температуре тела у ребенка > 39,0°С (что соответствует аксиллярной температуре 38,0–38,5°С). При выборе жаропонижающего средства для детей следует ориентироваться на препараты с высокой эффективностью и наименьшим риском возникновения нежелательных эффектов. В качестве жаропонижающих средств у детей рекомендуется парацетамол (ацетаминофен) в разовой дозе 10–15 мг/кг и суточной дозе до 60 мг/кг или ибупрофен в разовой дозе 5–10 мг/кг и суточной дозе до 30 мг/кг массы тела. Парацетамол и ибупрофен можно назначать детям с 3-месячного возраста [1, 3].
Следует отметить, что между фармакологическими эффектами парацетамола и ибупрофена имеется ряд различий. Парацетамол обладает жаропонижающим, аналгезирующим и незначительным противовоспалительным действием, поскольку блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) и синтез простагландинов преимущественно в ЦНС (гипоталамусе), не обладая при этом периферическим эффектом. Ибупрофен наряду с жаропонижающим, аналгезирующим оказывает и выраженное противовоспалительное действие, блокируя ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм). Это уменьшает фагоцитарную продукцию медиаторов острой фазы воспаления, в том числе эндогенного пирогена — ИЛ-1, что также способствует снижению температуры тела [3, 4].
В ряде клинических исследований показано, что чередование или одновременное применение парацетамола и ибупрофена приводит к более быстрому, выраженному и стойкому снижению температуры тела, чем монотерапия. При этом положительный эффект комбинации препаратов сочетался с более редким приемом жаропонижающих средств [5–14].
Цель данного исследования: получение дополнительных данных по эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации парацетамола и ибупрофена у детей с лихорадкой при ОИДП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Многоцентровое открытое когортное неинтервенционное (наблюдательное) исследование проводилось в период с II квартала 2019 г. до I квартала 2020 г. в амбулаторных условиях в 5 медицинских учреждениях. В исследование включены 242 пациента в возрасте от 3 до 12 лет (средний возраст составил 6,3 ± 2,7 года) с массой тела от 12,3 до 52,1 кг (среднее значение — 22,0 ± 1,86 кг). Мальчиков было 129 (53,3%), девочек — 113 (46,7%).
Критерии включения в исследование:
-
установленный диагноз — острый назофарингит, острый нестрептококковый тонзиллит, острый нестрептококковый фарингит, острый ларингит;
-
длительность симптомов заболевания не более 48 часов;
-
аксиллярная температура на момент осмотра выше 38°С, но не более 40°С.
Критерии невключения в исследование:
-
наличие противопоказаний к применению ибупрофена или парацетамола;
-
наличие показаний для назначения или прием системной антибактериальной терапии;
-
применение жаропонижающих препаратов по поводу данного заболевания или длительный прием НПВП по поводу фонового заболевания.
Критерии исключения:
-
развитие нежелательных эффектов, требующих отмены препарата;
-
неэффективность проводимой жаропонижающей терапии;
-
появление показаний для назначения системной антибактериальной терапии;
-
отказ законных представителей (родителей) пациента от участия.
Визиты к врачу в ходе исследования совершались не менее 2 раз: при обращении (первичный осмотр), через 4 дня и при необходимости — дополнительно. При первичном осмотре пациенты получали 1 диспергируемую таблетку комбинированного жаропонижающего препарата, содержащего 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола (Ибуклин Юниор® компании «Д-р Редди‘с Лабораторис Лтд.», Индия). Родителям пациентов давались рекомендации по дальнейшему использованию препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению:
-
использовать препарат при температуре тела 38,1°С или выше;
-
разовая доза препарата — 1 таблетка, которая растворяется в 5 мл (1 чайная ложка) воды;
-
максимальная суточная доза для ребенка 3–6 лет (масса 13–20 кг) — 3 таблетки, для ребенка 7–12 лет (масса 21–40 кг) — 6 таблеток;
-
минимальный интервал между приемом препарата составляет 4 часа.
Кроме того, родителям выдавался дневник пациента, в котором предлагалось фиксировать показатели температуры, качества жизни (сон, аппетит, игровую активность), а также прием жаропонижающего препарата.
Параметры оценки эффективности препарата были выбраны на основании их клинической значимости и рекомендаций организаций, регулирующих проведение клинических исследований.
Анализ эффективности лечения лихорадочного синдрома проведен по первичной и вторичным конечным точкам.
Первичная конечная точка — это доля пациентов с нормализацией температуры (< 37,2°C) через 48 часов от начала терапии, согласно данным дневника пациента, заполняемого родителем.
Вторичные конечные точки для оценки эффективности:
-
число пациентов, продолжающих получать комбинированный жаропонижающий препарат на 2-й, 3-й и 4-й день от начала терапии;
-
число пациентов с нормализацией температуры тела (< 37,2°C) через 1, 4, 24, 48 и 72 часа от начала лечения;
-
температура тела < 37,2 °C через 1, 4, 24, 48 и 72 часа от начала терапии;
-
исключение из исследования по причине неэффективности жаропонижающего действия комбинированного препарата.
Для оценки переносимости лечения анализировались:
-
длительность приема комбинированного препарата;
-
суммарное количество доз, полученное пациентами в течение 24, 48, 72 и 96 часов от начала лечения;
-
развитие нежелательных явлений на фоне приема препарата.
Учитывалась также доля родителей, которые оценивали жаропонижающее действие препарата как «полностью удовлетворен» (5 баллов) или «удовлетворен» (4 балла) по интегральной шкале Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale (IMPSS) через 24, 48 и 72 часа от начала жаропонижающей терапии.
Показатели качества жизни (игровая активность, аппетит, сон) оценивались по 3-балльной шкале:
-
0 — выраженное нарушение;
-
1 — небольшое нарушение;
-
2 — норма.
В ходе исследования допускалось применение других лекарственных средств для лечения ОИДП, кроме системных антибактериальных препаратов и иных жаропонижающих средств.
Для представления результатов использовалась преимущественно описательная статистика: среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения, размах — для количественных переменных; абсолютное число, доля, распределение — для качественных переменных по визитам. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Обработка полученных данных проводилась с помощью программы Microsoft Statistica.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследование входили преимущественно дети без сопутствующих заболеваний (у 2 пациентов была бронхиальная астма, у 1 больного — обструктивный бронхит с рекуррентным течением, еще у 1 ребенка — обструктивный бронхит в стадии ремиссии).
Помимо жаропонижающей терапии, некоторым детям назначались препараты для купирования проявлений риносинусита, тонзиллофарингита и ларингита (табл. 1).
Таблица 1
Сопутствующая терапия
Анализ температуры тела перед первым приемом препарата проводился в трех возрастных группах детей: 3–6 лет, 7–9 лет и 10–12 лет. У большинства детей независимо от возраста регистрировалась температура выше 38,6°С (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов различного возраста по уровню исходной температуры тела
Число больных, получавших жаропонижающую терапию, число приемов и средняя суточная доза комбинированного препарата (в пересчете на ибупрофен и парацетамол) представлены в таблице 2. В целом в ходе исследования отмечалось динамичное снижение показателей:
-
число пациентов, получавших жаропонижающий препарат, ежедневно значимо уменьшалось;
-
в первые 2 дня лечения большинство детей получали препарат 2 раза в сутки (следует отметить, что ни один больной не получал более 4 доз), уже на 3-й день пациенты при необходимости принимали препарат однократно;
-
соответственно числу приемов препарата изменялись средние суточные дозы ибупрофена и парацетамола.
Таблица 2
Динамика жаропонижающей терапии
* Отличия от предыдущего дня терапии статистически значимы (p < 0,001).
Количество детей с нормальной и повышенной температурой тела в каждой из оцениваемых временны́х точек представлено на рисунке 2. Нормализация температуры тела (< 37,2°C) через 1 час после первого приема жаропонижающего препарата наблюдалась только у 14% пациентов, но уже через 4 часа лихорадка отсутствовала у большинства детей (62%). Однако через 24 часа после начала лечения нормальная температура сохранялась менее чем у половины пациентов (43,4%).
Рис. 2. Количество пациентов с нормальной и повышенной температурой тела.
* Отличия от исходного количества статистически значимы (р < 0,001)
В последующие дни, через 48 и 72 часа от начала терапии, наблюдалась нормализация температуры у большинства детей (71,5% и 98% соответственно). Необходимо отметить, что количество пациентов без лихорадки во всех временны́х точках значимо отличалось от исходного (p < 0,001). Динамика средней температуры тела у пациентов в ходе исследования представлена на рисунке 3. Как видно на графике, выраженный эффект от комбинированного жаропонижающего препарата, содержащего ибупрофен и парацетамол, отмечался уже в первые часы после начала лечения. Несмотря на некоторое увеличение через 24 часа от первого приема препарата, наблюдалось существенное снижение средней температуры тела во всех возрастных группах (см. рис. 3), что свидетельствует о стойком выраженном эффекте проводимой жаропонижающей терапии.
Рис. 3. Динамика средней температуры тела у пациентов
В ходе исследования не было пациентов, выбывших из-за неэффективности проводимого лечения. Не зафиксированы также нежелательные явления, требовавшие отмены терапии.
Как уже было сказано выше, переносимость препарата Ибуклин Юниор® при лечении лихорадочного синдрома оценивалась по таким показателям, как фактическая длительность лечения и средняя, или суммарная, доза, которую пациенты получили в течение 24, 48 и 72 часов.
Фактическая длительность терапии препаратом Ибуклин Юниор® была следующей: все дети продолжали прием препарата в течение 1 суток, 168 человек — в течение 2 дней, 65 человек — в течение 3 дней, и еще 2 пациента принимали препарат в течение 4 дней, при этом сокращалась также частота приемов препарата (рис. 4).
Рис. 4. Распределение пациентов по количеству дней приема препарата
Суммарная (средняя) доза препарата Ибуклин Юниор® (в пересчете на парацетамол и ибупрофен) уменьшилась на 3-й день от начала лечения (см. табл. 2).
Доля родителей пациентов с оценкой жаропонижающего действия препарата «полностью удовлетворен» и «удовлетворен» по шкале IMPSS через 48 ч и 72 ч от начала терапии составила 86,4% и 95,9% соответственно (рис. 5).
Рис. 5. Оценка удовлетворенности родителей
Выраженность нарушений в оцениваемых показателях качества жизни пациентов коррелировала с выраженностью лихорадки. Через 96 часов от начала терапии нормализация таких параметров качества жизни, как сон и игровая активность, отмечалась у подавляющего большинства (более 90%) детей, а аппетит нормализовался у 77% пациентов.
Данные, полученные в ходе нашего исследования, в целом соответствуют результатам других работ, оценивавших эффективность применения ибупрофена и парацетамола у детей, с быстрым и выраженным снижением температуры тела на фоне комбинированной жаропонижающей терапии [5–9]. В одном из исследований [9] на фоне использования ибупрофена и парацетамола через 4 часа после приема препарата отмечено снижение температуры тела в среднем на 2,2°С, тогда как в нашем исследовании данный показатель был несколько меньше — 1,7°С. Эти различия, вероятно, связаны с тем, что в исследовании использовались максимальные разовые дозы парацетамола и ибупрофена. В другом исследовании [5] через 1 час после применения ибупрофена и парацетамола температура тела снизилась в среднем на 1,3°С, что сопоставимо с полученными нами результатами (1,2°С).
В нашей работе не выявлены нежелательные явления на фоне комбинированной жаропонижающей терапии препаратом, содержащим ибупрофен и парацетамол. В двух клинических исследованиях, которые оценивали совместное применение ибупрофена и парацетамола у детей [5, 8] также не было неблагоприятных событий, связанных с жаропонижающей терапией. Однако в другом исследовании [7] у детей, получавших ибупрофен и/или парацетамол, зафиксированы нежелательные явления (рвота, диарея и другие). Следует отметить, что их частота статистически значимо не различалась у пациентов, принимавших комбинацию препаратов, и у детей, получавших монотерапию ибупрофеном или парацетамолом. Кроме того, авторы допускали, что указанные неблагоприятные события могли быть не связаны с проводимым лечением, а являлись проявлениями основного заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе исследования показано, что комбинированный жаропонижающий препарат, содержащий ибупрофен и парацетамол, обладает высокой клинической эффективностью у детей с острыми инфекциями дыхательных путей (ОИДП). Выраженное положительное влияние данного препарата на температуру тела пациентов отмечалось уже после первого приема.
Анализ данных свидетельствует о том, что комбинированный препарат имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится и улучшает качество жизни больных.
В целом результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать препарат Ибуклин Юниор® в форме диспергируемых таблеток для купирования лихорадки при ОИДП у детей в рутинной практике.
Поступила: 18.10.2021
Принята к публикации: 26.10.2021
