ВВЕДЕНИЕ
Одной из проблем, редко привлекающих внимание исследователей, но несомненно важных для выбора терапии, является определение различий депрессивных расстройств у мужчин и женщин. Эпидемиологические исследования регистрируют по крайней мере двойное преобладание депрессий у женщин по сравнению с мужчинами[1]. Однако тяжелые депрессии практически одинаково часто встречаются у мужчин и у женщин.
Некоторые исследователи объясняют эти факты большей способностью женщин к вербализации депрессивных переживаний и большей готовностью к обращению за медицинской помощью по поводу депрессии. Мужчины в силу культуральных, воспитанных с детства гендерных «кодексов поведения» склонны считать умеренно выраженные депрессии проявлением слабости, переутомления и не признают их болезненными расстройствами.
Депрессии у мужчин труднее выявляются при психопатологическом обследовании. Ряд исследователей разрабатывает специальный инструментарий (шкалы и опросники), ориентированные на выявление депрессий именно у мужчин[2, 3]. Сочетание нейрофизиологических и психопатологических подходов представляется одним из перспективных приемов для своевременного различения гендерных особенностей депрессий.
В основе зависящих от пола различий в клинической картине, коморбидности и эффективности антидепрессантов лежат анатомические и функциональные особенности мозга, реакции на стресс, различия в иммунных нарушениях при депрессии[4]. Наблюдаемые различия также связаны с взаимодействием половых гормонов и нейромедиаторных систем мозга[5]. Обзор МРТ-исследований показывает, что существуют различия по полу в обработке мозгом эмоциональной информации уже в норме[6]. При использовании в исследовании лиц в качестве стимулов наблюдаются различия между здоровыми мужчинами и женщинами в латерализации компонентов вызванной активности, например специфического для лиц компонента N170[7]. Исследования с функциональной МРТ обнаруживают изменения в активации фронтальных и лимбических областей, а также базальных ганглиев в зависимости от пола пациентов с депрессией при предъявлении им эмоциональных лиц[8].
Использование электрофизиологических методов позволяет определить этапы, на которых обработка эмоциональной информации может быть нарушена. В работе с использованием эмоциональных лиц некоторые авторы не обнаружили «фундаментальные» различия, связанные с полом, в компонентах вызванной активности, хотя и предположили, что использование другого дизайна и других стимулов эти различия бы проявило[9], например применение угрожающих стимулов, которые обладают высокими значениями такого показателя, как активация (arousal).
Мы изучали нейрофизиологические корреляты нарушений эмоциональной сферы при рекуррентной депрессии в зависимости от пола. В нашем исследовании был использован дизайн, похожий на классическое (павловское) обусловливание: зрительные стимулы подавались парами с задержкой между ними, первый — предупреждающий, а второй — пусковой, требующий реакции.
Испытуемые получали инструкцию относительно реакции на пусковой стимул, но не о предупреждающем (ключе) или о связи этих двух стимулов. В качестве пусковых стимулов использовались фотографии людей, нейтральные и эмоциональные.
В результате имплицитного обучения происходила модификация ответа мозга на ключи, которые подавались перед эмоциональными фотографиями, по сравнению с нейтральными. Такая эмоциональная модуляция (ЭМ), по нашим предположениям, должна была проявить особенности, связанные с полом испытуемых.
В качестве эмоциональных мы применяли угрожающие стимулы (гнев, агрессия), которые имеют высокую релевантность и привлекают повышенное внимание[10]. Это увеличивает вероятность образования ассоциации между ключом и изображением, а также вероятность получить искомые различия, которые другие авторы предполагали в случае использования таких стимулов[9].
Цель данного исследования: изучение особенностей активности мозга у пациентов с рекуррентной депрессией в зависимости от пола при выполнении когнитивного задания с эмоциональными стимулами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на клинической базе отделения расстройств аффективного спектра Московского НИИ психиатрии с соблюдением стандартного протокола информирования двух групп пациентов и здоровых добровольцев из двух контрольных групп. Испытуемые всех четырех групп были праворукими, с нормальным или скорректированным зрением. Статистически значимая разница по возрасту между всеми группами не выявлена (χ2 (3) = 3,69, p = 0,3).
В исследовании участвовали пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством: 24 женщины (РДЖ), средний возраст — 37,7 ± 12,8 года, и 24 мужчины (РДМ), средний возраст — 39,6 ± 13,5 года. Рекуррентное депрессивное расстройство (или рекуррентная депрессия) квалифицировалось по критериям МКБ-10 и включало в себя повторные депрессивные эпизоды от умеренной до умеренно тяжелой степени выраженности без анамнестических периодов смешанного состояния или состояний, квалифицируемых как гипомания. Клиническая квалификация эмоционального расстройства в кодах МКБ-10 у мужчин и у женщин определялась как F33.1; F33.11; F33.2.
В контрольные группы входили здоровые добровольцы: 25 женщин (ЗКЖ), средний возраст — 36,1 ± 14,2 года, и 25 мужчин (ЗКМ), средний возраст — 33,1 ± 11,1 года. Психопатологическое обследование не выявило актуальные признаки психических нарушений или наличие данных признаков в анамнезе; обследованные также не страдали неврологическими или тяжелыми соматическими заболеваниями.
Для исключения недиагностированной аффективной патологии проводился скрининг с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) в программе «Психотест» («Нейрософт», Россия). HADS состоит из двух подшкал, выявляющих признаки депрессии и тревоги. Значения обеих подшкал у всех добровольцев были в пределах установленной нормы 7 баллов.
Критериями исключения из основной группы стали расстройства шизофренического спектра, наличие в симптоматике текущего депрессивного эпизода психотических включений, суицидальных идей, актуальных или выявленных в анамнезе аддиктивных нарушений, верифицированной эпилепсии или наличия эпилептиформных приступов в анамнезе, признаков когнитивного снижения, даже на уровне преддеменции, патохарактерологических признаков эксплозивного или антисоциального круга, выраженных неврологических заболеваний или актуальных декомпенсированных соматических расстройств.
Продолжительность заболевания составляла от 2,5 до 10 лет. Период манифестации текущего эпизода до обращения за врачебной помощью — от 1 до 8 месяцев. Запись ЭЭГ у пациентов выполняли до начала фармакотерапии эмоционального расстройства.
Для психометрической оценки уровней тревоги и депрессии использовали шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale) и шкалу депрессии Гамильтона в варианте из 17 и 21 пункта (Hamilton Depression Rating Scale). Средние значения тревоги и депрессии представлены в таблице. Показатель психической тревоги преобладал над выраженностью соматической тревоги. Значимая разница между РДЖ и РДМ по всем шкалам не найдена при проверке с использованием теста Манна — Уитни (двусторонний критерий).
Таблица
Значения шкал тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) и депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) в группах пациентов, m ± σ
Стимулы и общий план исследования
В качестве стимулов использовались черно-белые фотографии людей и животных, изображенных анфас, со взглядом, направленным на смотрящего на изображение. Всего было 160 изображений, принадлежавших к одной из четырех категорий, по 40 фотографий в каждой: HN — нейтральные изображения людей; HE — эмоциональные изображения людей; AN — нейтральные изображения животных; AE — эмоциональные изображения животных. На эмоциональных фотографиях изображенный объект проявлял злость, агрессию, гнев. Стимулы предъявлялись в случайном порядке без повторов в рамках одного исследования. Для подачи стимулов использовалась программа E-Prime Professional, версия 2 (PST Inc., США).
По инструкции от испытуемых требовалось нажимать на разные кнопки в зависимости от того, появлялось ли на экране изображение человека или животного. За 2 секунды перед этими изображениями появлялся предупреждающий стимул (ключ), о котором испытуемым не давали инструкцию. Для каждой из четырех категорий был свой ключ — простая фигура. Более подробно стимулы и дизайн исследования описаны в наших работах[11, 12].
Запись и анализ электроэнцефалограммы
ЭЭГ записывалась на оборудовании Net Station 4.4 (Electrical Geodesics Inc., США) от 128 каналов с частотой дискретизации 500 Гц в диапазоне частот 0–200 Гц. Запись ЭЭГ фильтровалась в диапазоне 0–15 Гц и сегментировалась относительно момента подачи ключа — 100 мс до и 2000 мс после. Мы анализировали первые 700 мс этого участка, на которых наблюдался зрительный ответ на ключ. Единичные реализации без артефактов усредняли для каждого испытуемого по четырем категориям только для случаев, когда испытуемые давали правильный моторный ответ.
Исходный монтаж меняли на монтаж с усредненным референтом, что добавляло 129-й канал — вертекс, который был референтным электродом при записи. Проводили коррекцию изолинии усредненных ответов по предстимульному участку и далее выполняли статистический анализ.
Были получены индивидуальные усредненные вызванные ответы для парных условий HN и HE (нейтральные и угрожающие человеческие лица), которые сравнивали попарно для каждой из групп испытуемых. Т-тест для двух связанных выборок применяли для амплитуд синхронных точек в каждом из 129 каналов отдельно с шагом 2 мс для отрезка 0–700 мс от начала ключа.
Положительный результат определяли как наличие различия при уровне значимости 0,05 (двусторонний критерий). Проводили коррекцию результатов на повторные сравнения, а также не учитывали положительные результаты, если они наблюдались менее чем по трем соседним каналам.
Компактные области статистически значимых различий по определенным каналам образовывали устойчивые топографические паттерны на поверхности скальпа в определенных временны́х окнах. Выбранный участок анализа включал несколько хорошо выделявшихся компонентов зрительного ответа мозга на ключ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Все испытуемые утверждали, что не заметили связи между ключом и определенной категорией изображений. Тем не менее в зрительном ответе на ключ произошли изменения, вызванные ассоциацией ключа и определенного типа стимулов. Статистически значимый прирост или редукцию амплитуды (p < 0,05) между эмоциональным и нейтральным условиями мы определили как ЭМ. Полученные различия группировались по времени и в пространстве в компактные области, которые включали основные компоненты зрительного ответа на ключ: P100, N170, P200, P380 и поздний комплекс волн (LPC).
Компонент Р100, позитивный в затылочных отведениях, имеющий источник в зрительной коре, может иметь пиковую латентность от 80 до 120 мс. Предположительно он отражает структурное кодирование зрительной информации и внимание. В нашем случае латентность его пиков приходилась на 90 мс (окно 60–100 мс, рис. 1). Топография ЭМ для двух групп контроля была схожей, у РДМ она не определялась, у РДЖ отличалась от нормы. Это соответствует полученным нами ранее результатам на смешанной группе пациентов[12].
Рис. 1. Топокарты статистических различий между условиями «эмоциональные изображения людей» (HE) и «нейтральные изображения людей» (HN) для каждой из четырех групп на латентностях 60–260 мс. Цвет отражает направление изменения амплитуды в HE относительно HN: синий — позитивный пик растет, негативный уменьшается. Для красного цвета обратное соотношение. Лобные области сверху, правое полушарие справа. Иллюстрация авторов
Следующий компонент имеет негативную полярность в задних областях и латентность около 150 мс, по нашим данным (окно 90–180 мс, см. рис. 1). В нашем исследовании ключи не содержали изображения лиц, но были ассоциированы с ними благодаря имплицитному обучению, так что можно предположить, что это аналог N170 — специфически чувствительного к человеческим лицам компонента с источником в веретенообразной извилине, имеющего латентность от 130 до 200 мс. N170 регистрируется и на другие зрительные объекты и предположительно отражает категоризацию зрительного стимула. В норме этот компонент модулируется лицевой экспрессией[9, 13, 14], и для него отмечается асимметрия в зависимости от пола[7].
У пациентов с депрессией также наблюдается реакция на лицевую экспрессию, в том числе и зависимая от пола[9, 15]. В нашей работе ЭМ для этого компонента имела сходную топографию для двух групп контроля и у РДМ, но у РДЖ область ЭМ была смещена в задние отделы правого полушария. Локализация ЭМ в центральных отведениях соответствует позитивной составляющей этого компонента — VPP (vertex positive potential), которая также подвергается модуляции лицевой экспрессией у пациентов с депрессией[9].
Следующий за N170 большой компонент P200 имел в нашем исследовании пиковую латентностью около 220 мс и позитивные максимумы в задних отделах. Предполагается, что на латентностях около 200–250 мс происходят процессы различения стимулов и выбор ответа, и в норме отмечено влияние избирательного внимания и эмоциональности стимула на компоненты этого диапазона[9, 16].
В нашем исследовании ЭМ данного компонента различалась в обоих окнах (окна 160–200 мс и 190–260 мс, см. рис. 1) как для групп нормы, так и для пациентов. Другие исследователи сообщают о влиянии эмоциональности стимула на этот компонент при депрессии, но ими были получены лишь небольшие различия по полу в латентности компонента[9], которую мы не оценивали.
Далее мы выделили Р380 — большой позитивный компонент с пиком 360–380 мс. Он максимально представлен в центральной области и в меньшей степени в лобных отделах. Такое распределение по скальпу предполагает, что это аналог волны Р3а, которая имеет более ростральное распределение и связана с вниманием и ориентировкой к новому стимулу[17, 18].
Для компонентов с латентностью 300 мс и более в норме также отмечается влияние эмоциональности стимула[9, 18]. ЭМ этого компонента, возможно, отражает изменение уровня внимания, которое вызывают ключи, ассоциированные с гневными и агрессивными лицами в нашем исследовании. По нашим результатам, у мужчин как в норме, так и с депрессией, наблюдается выраженная редукция ЭМ во втором окне относительно первого (окна 250–370 мс и 360–480 мс, рис. 2), чего у женщин в обеих группах нет.
Рис. 2. Топокарты статистических различий между условиями «эмоциональные изображения людей» (HE) и «нейтральные изображения людей» (HN) для каждой из четырех групп на латентностях 250–700 мс. Цвет отражает направление изменения амплитуды в HE относительно HN: синий — позитивный пик растет, негативный уменьшается. Для красного цвета обратное соотношение. Лобные области сверху, правое полушарие справа. Иллюстрация авторов
На латентностях более 470 мс (окна 470–620 мс и 620–700 мс) не определялись хорошо выраженные пики, волны представляли собой комплекс медленных колебаний, которые в литературе обычно обозначают LPC или LPP (late positive complex/potential). В норме LPC увеличен в ответ на эмоциональные стимулы по сравнению с нейтральными, предположительно отражает когнитивную оценку значимости стимула[18–20]. По нашим данным, в LPC происходят процессы, на которые в определенной степени влияет эмоциональность лица, и обнаруживаются различия по полу для нормы и пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате сочетаний простых нерелевантных стимулов (ключей) с релевантными (угрожающие и нейтральные лица) произошла ассоциация ключей с определенными категориями стимулов. В результате ключи стали вызывать ответы мозга, в которых проявилась неосознанная эмоциональная модуляция (ЭМ).
В норме различались ЭМ у мужчин и женщин, в первую очередь это касалось компонента P200 и комплекса поздних волн (LPC). Различия между пациентами разного пола были больше, чем между двумя группами контроля. Для мужчин с рекуррентной депрессией (РДМ) компоненты вызванной активности были затронуты ЭМ меньше, а для женщин с рекуррентной депрессией (РДЖ) — больше, чем в норме.
У РДМ отсутствовала ЭМ для компонентов P100 и частично P200, а для медленной активности после 360 мс она была значительно редуцирована относительно контроля. У РДЖ область ЭМ стабильно включала задние области коры правого полушария на протяжении всего периода анализа, чего в норме или у РДМ не наблюдалось. Дальнейшие исследования позволят прояснить вопрос подобной «застойной» зоны ЭМ у РДЖ.
Для компонентов N170 и P380 пол или наличие заболевания в меньшей степени влияли на топографию ЭМ, чем для других компонентов, т. е. наблюдалась достаточно схожая по локализации зона ЭМ.
Наши данные подтверждают литературные источники, согласно которым активность мозга пациентов с рекуррентной депрессией не только отличается от таковой у здоровых людей, но указанные отличия также зависят от пола пациента. Это предполагает, что при исследованиях нужно не просто уравновешивать группы по полу, но разделять пациентов на группы по данному признаку.
Различия в неосознанной ЭМ ряда компонентов вызванной активности мозга у пациентов разного пола свидетельствуют о частичном расхождении механизмов обработки эмоциональной информации в зависимости от пола. Это предполагает дифференцированный подход к пациентам при обследовании и терапии.
Поступила: 17.11.2020
Принята к публикации: 23.11.2020
