ВВЕДЕНИЕ
Современные терапевтические подходы, в том числе при депрессивных расстройствах, предполагают приближение к персонализированной терапии с использованием фармакогенетики, фармакокинетики, других инструментальных и лабораторных методов, наряду с клинико-психопатологическим анализом состояния больного. Среди нейрофизиологических методов весьма перспективным представляется многоканальная запись ЭЭГ с выявлением модуляции активности различных зон головного мозга при предъявлении определенных зрительных стимулов: нейтральных и эмоционально экспрессивных.
Эмоциональные нарушения наблюдаются при ряде психических заболеваний, при этом отклонения от нормы могут быть при восприятии эмоций как на осознанном, так и на неосознанном уровне [1]. Полученные нами ранее данные по неосознанной эмоциональной модуляции (ЭМ) вызванной активности мозга [2, 3] позволяли дифференцировать значимые для прогноза и терапии особенности психопатологически сходных депрессий у женщин и у мужчин, рекуррентных и биполярных депрессий.
Настоящее исследование является продолжением упомянутых выше работ с принципиально сходными исследовательскими подходами, но с расширением диапазона изучаемых показателей на большей выборке пациенток, в данном случае женщин с рекуррентной депрессией (РД), и с большей контрольной группой. Оно проведено для подтверждения и уточнения ранее полученных результатов.
Пол больного влияет на эффективность антидепрессантов, клинические проявления заболевания и коморбидность, что определяется анатомическими и функциональными особенностями мозга [4], а также взаимодействием половых гормонов и нейромедиаторных систем мозга [5]. В исследовании, опубликованном нами ранее [3], были обнаружены различия в неосознанной ЭМ вызванной активности мозга у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством в зависимости от пола. В качестве эмоциональных мы применяли угрожающие стимулы (лицевую экспрессию гнева, злость, агрессивную позу, жесты), которые имеют высокую релевантность и привлекают повышенное внимание [6]. Такие стимулы в норме модулируют компоненты вызванной активности мозга, начиная с ранних, таких как Р100 [7].
Мы предъявляли угрожающие и нейтральные изображения пациентам и здоровым людям и анализировали ответы мозга на простые фигуры, которые подавались за 2 с перед изображениями людей. У пациенток отличий от здоровых женщин было гораздо больше, чем у мужчин [3]. Чтобы проверить и подтвердить полученные результаты в данном исследовании мы расширили выборку пациенток (с 24 до 42 человек) и применили более высокий критерий статистической значимости (0,01 вместо прежнего 0,05). Это позволило выделить стабильные и наиболее характерные области ЭМ как в норме, так и для пациенток с РД.
Кроме того, мы проанализировали данные для условий, когда ключ подавался перед изображениями животных, также нейтральных и угрожающих. По данным других авторов, эмоциональные стимулы, имеющие высокую биологическую релевантность, т. е. связанные с угрозой жизни или размножением, мозг анализирует автоматически, а социально значимые стимулы требуют больше «усилий» для обработки [8]. По данным этих авторов, «биологически эмоциональные» стимулы активируют зрительную кору больше, чем «социально эмоциональные». Последние больше активируют префронтальную кору, а также вызывают более выраженные связи ее с амигдалой. Мы предположили, что угрожающие изображения людей в нашем исследовании будут иметь высокую социальную релевантность и представлять социальную угрозу, а агрессивные животные будут связаны с биологической угрозой.
Цель исследования: изучение особенностей активности мозга у женщин с РД при выполнении задания с эмоциональными стимулами, имеющими биологическую или социальную значимость.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводится с 2010 г. по настоящее время на клинической базе отделения расстройств аффективного спектра Московского научно-исследовательского института психиатрии. При выполнении исследования соблюдались все формальные этические принципы для исследований подобного характера. Протокол научной работы одобрен этическим комитетом и включал в себя стандартные предписания по информированию пациенток и здоровых женщин о характере исследования, его целях и задачах.
При формировании группы пациенток, страдающих РД, исключались больные, аффективное расстройство которых достигало психотического уровня (с депрессивным ступором, раптусами, нигилистическим ипохондрическим бредом). В исследование не включались пациентки с биполярными эпизодами в анамнезе, а также с инверсиями аффекта при предшествующих курсах лечения антидепрессантами, лица с аддиктивными расстройствами, указаниями на эпилептиформные синдромы в анамнезе, с когнитивными нарушениями нейродегенеративной природы, актуальными тяжелыми соматическими и неврологическими заболеваниями и декомпенсированными патохарактерологическими расстройствами возбудимого и гистрионического типов.
Продолжительность аффективного расстройства от его клинической манифестации до обращения за помощью в клинику варьировала от нескольких месяцев до 2,5 года с числом депрессивных эпизодов не менее двух. Длительность текущего депрессивного эпизода составляла от одного месяца до полугода.
Запись ЭЭГ у пациенток выполняли до начала фармакотерапии верифицированного депрессивного эпизода.
В контрольную группу (ЗК) входили 72 соматически и психически здоровые женщины. Группу пациенток с РД составили 42 женщины.
Диагностические группы в рамках МКБ-10, а также возраст участниц отражены в таблице 1. Средний возраст испытуемых ЗК составлял 44,1 ± 14,9 года, в группе РД — 44,6 ± 14,58 года. Статистически значимой разницы между группами по возрасту не было (р = 0,075). Все участницы исследования обладали нормальным или скорректированным зрением.
Таблица 1
Возраст участниц исследования, годы
Для психометрической оценки выраженности депрессии и тревоги в структуре депрессивного синдрома применяли шкалу депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS-17) [9] и шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) [10]. При использовании шкалы HDRS, состоящей из 17 пунктов, дополнительно регистрировались такие отсутствующие в ней признаки, как характерные депрессивные суточные колебания, ранние пробуждения с анергией и наиболее выраженной тяжестью состояния в первой половине дня. Наличие этих признаков позволяло считать изучаемые состояния соответствующими классическим меланхолическим депрессиям или приближающимся к ним по психопатологической структуре.
Выраженность депрессии по HDRS-17 составляла от 21 до 32 баллов, что соответствует диапазону от умеренно выраженной до тяжелой депрессии; тревожные компоненты депрессий имели значительную представленность в структуре депрессивного синдрома, что согласуется с клинической реальностью. Вместе с тем тревога в основном занимала соподчиненное положение по отношению к доминирующему в большинстве случаев тоскливому аффекту.
По подшкалам HARS установлено существенное преобладание показателей «психической тревоги» над «соматической тревогой», что также характеризует всю клиническую выборку как вполне типичную и в то же время представляющую достаточно широкий диапазон депрессивных состояний (табл. 2). Следует отметить, что тревога в целом и соматическая тревога в частности имели наибольшую представленность у больных старшего возраста.
Таблица 2
Показатели шкал депрессии и тревоги Гамильтона (HDRS-17 и HARS) у пациенток с рекуррентной депрессией
ЗК была сформирована из здоровых женщин, которые выполняли ту же когнитивную задачу, что и пациентки группы РД. При формировании группы учитывались возраст и образовательный уровень. Поскольку пациентки основной группы сообщали, что не заметили связи между ключом и картинкой (см. пояснения ниже), то и в ЗК отбирали только тех, кто не отметил подобной связи.
Испытуемые ЗК не обращались за психиатрической помощью и на момент исследования не страдали актуальными неврологическими или тяжелыми соматическими заболеваниями. Как дополнительный скрининговый метод для выявления и исключения аффективной патологии использовалась Госпитальная шкалы тревоги и депрессии в программе «Психотест» («Нейрософт», Россия), а именно последняя ее версия, ориентированная на скрининг в общей медицинской сети [11]. У всех участниц ЗК значения обеих подшкал находились в нормативных границах.
Общий план исследования и стимулы
В нашем исследовании использовались черно-белые фотографии людей и животных, взгляд которых был направлен на смотрящего на изображение. Для подачи стимулов применялась программа E-prime Professional, версия 2 (PST Inc., США). Всего было 160 изображений, выбранных из Интернета и обработанных в программе Photoshop.
Использовались стимулы четырех категорий, по 40 фотографий в каждой: HN — нейтральные изображения людей; HE — угрожающие и злые изображения людей; AN — нейтральные изображения животных; AE — изображения агрессивных животных.
Стимулы из каждой категории предъявлялись с равной вероятностью в случайном порядке и без повторов в рамках одной задачи. Перед фотографиями каждой из категорий подавался предупреждающий стимул (ключ) — одна из четырех простых фигур. О связи ключа и определенной категории стимулов испытуемым не сообщали: по инструкции они должны были только различать изображения людей и животных и давать моторный ответ. Более подробно стимулы и дизайн исследования описаны в наших работах [2, 3].
Запись и анализ электроэнцефалограммы
Электрическая активность мозга с поверхности скальпа (ЭЭГ) записывалась от 128 электродов с частотой оцифровки 500 Гц (система Electrical Geodesics Inc., Oregon, США) в диапазоне частот 0–200 Гц с использованием вертекса в качестве референтного электрода. Затем запись отфильтровывалась от частот выше 15 Гц, очищалась от артефактов и усреднялась относительно начала зрительного стимула по четырем категориям и только для правильных ответов испытуемых. При анализе монтаж электродов менялся на монтаж с усредненным референтным электродом. Проводилась коррекция изолинии по участку записи до стимула. Анализировался участок 0–700 мс от момента предъявления ключа.
Индивидуальные усредненные вызванные ответы использовались далее в статистических тестах для парных условий в каждой группе испытуемых. Статистически значимые различия (p < 0,01) между парными условиями HN-HE и AN-AE мы определили как эффект ЭМ компонентов вызванной активности мозга.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнение парных условий HN-HE (изображения людей) и AN-AE (изображения животных) дало в определенных временны́х окнах локусы ЭМ. Окна соответствовали основным компонентам зрительного ответа на ключ: P100, N170, P200, P380 и поздний комплекс волн (LPC). Локусы ЭМ отмечены на схематических картах (рис.) цветом в зависимости от полярности компонента и направления его изменений в эмоциональных условиях относительно нейтральных.
Рис. Топография эмоциональной модуляции (для отрезка времени 50–700 мс от предъявления ключа) дана для уровня статистической значимости p < 0,01. Синий цвет — рост позитивного компонента и уменьшение негативного для эмоционального условия относительно нейтрального (HE-HN или AN-AE). Красный цвет — обратное соотношение, т. е. негативный компонент становится больше по амплитуде относительно изолинии, а позитивный соответственно меньше. Лобные области сверху, правое полушарие справа
Топография ЭМ соответствовала той, что была получена для женщин с РД ранее [3] на меньшей выборке. Поскольку в данной работе мы применили более высокий критерий статистической значимости (p = 0,01), ряд областей ЭМ частично редуцировался или исчез. Наш выбор уровня значимости 0,01 для настоящего исследования обусловлен достаточно большим размером выборок испытуемых.
Отсутствие значимых различий в такой выборке говорит о том, что возможные изменения в компоненте на индивидуальном уровне были вариабельными и нестойкими. Группы РД и ЗК включали женщин от 20 до 70 лет, так что можно предположить, что локусы ЭМ отражают типичную картину для нормы и пациенток, мало подверженную возрастным изменениям.
В перспективе — исследование влияния возраста на ЭМ. Согласно данным некоторых авторов, на функциональной МРТ обнаруживаются изменения в активации определенных областей мозга на эмоциональные лица не только в зависимости от пола пациентов с депрессией, но и от возраста [12].
В первом выделенном окне (50–100 мс) различия на уровне значимости 0,01 обнаружены в группе ЗК в задних отделах мозга только для пары HN-HE. Небольшие локусы в префронтальных отделах для этой пары в ЗК и группе РД могут отражать изменения в том же компоненте, но с инвертированной полярностью, что характерно для монтажа электродов с усредненным референтом. В это окно попал первый крупный компонент зрительного вызванного ответа Р100, который, по современным представлениям, отражает структурное кодирование зрительной информации. Он позитивный в задних отведениях, а его предполагаемый источник находится в зрительной коре.
Р100 регистрировался в нашем исследовании с пиковой латентностью около 90 мс, и его амплитуда была больше в отмеченных на рисунке синим цветом областях в эмоциональных условиях по сравнению с нейтральными.
Некоторые авторы сообщают, что компонент Р100 мало изменяется при РД по сравнению с нормой [13], что подразумевает сохранную работу автоматического зрительного внимания. Мы оценивали не изменение самого компонента при заболевании, а только его модуляцию. У больных такая модуляция редуцирована относительно нормы. Кроме того, в условиях с изображениями животных ЭМ не доходит до принятого уровня статистической значимости даже в норме.
В окно 100–140 мс (см. рис. второй ряд карт) попал компонент с пиковой латентностью 140–150 мс в зависимости от отведения, негативный в затылочно-височных областях коры. Негативный компонент с латентностью 130–190 мс в разных источниках традиционно называют N170, а позитивный в центральной области на этих же латентностях (vertex-positive potential) считают его позитивной составляющей. Генератором N170 является специфическая для обработки лиц область в веретенообразной извилине, в зарубежной литературе — Face Fusiform Area. Эмоциональность лица в норме влияет на этот компонент [14].
В нашем исследовании амплитуда указанного компонента в норме значимо менялась: негативность в задних отделах и позитивность в центральных увеличивались в обоих эмоциональных условиях по сравнению с парными им нейтральными. При этом для пары AN-AE локусы ЭМ занимали даже бо́льшую площадь, чем для HN-HE. Возможно, в этом компоненте отразилась описанная в работе других авторов разница в активности мозга на стимулы с высокой биологической или социальной релевантностью [8].
У пациентов с депрессией, по литературным источникам, также наблюдалась реакция компонента N170 на лицевую экспрессию, в том числе и зависимая от пола [15]. В прошлом исследовании на уровне значимости 0,05 для этого компонента обнаружена ЭМ у женщин с РД [3], но в данном исследовании различия не достигали принятого уровня значимости 0,01. Видимо, речь идет о нестабильных для большой разновозрастной выборки и небольших по величине изменениях в амплитуде этого компонента при РД у женщин.
Следующий за N170 высокоамплитудный компонент P200 имел в нашем исследовании пиковую латентность 210–220 мс и позитивные максимумы в задних отделах. Предполагается, что он отражает процессы различения стимулов и выбор ответа, отмечено влияние на него избирательного внимания и эмоциональности стимула в норме [16, 17]. В нашем исследовании изменения в этом компоненте отражены в двух окнах — 130–200 мс и 200–300 мс (см. рис. третий и четвертый ряды карт). Разделение на два окна демонстрирует различия в динамике ЭМ, особенно для условия с изображениями животных.
Для пары HN-HE в обеих группах топография этих окон схожа с небольшой редукцией во втором окне. При этом в ЗК локусы ЭМ присутствуют и слева, и справа в задних отделах мозга, а у женщин с РД локусы латерализованы, особенно во втором окне. У пациенток, в отличие от участниц ЗК, ЭМ затронула и негативную составляющую этого компонента в передних областях мозга.
Для пары AN-AE ЭМ была редуцированной в обеих группах. Разница между группами в том, что в норме ЭМ наблюдалась в окне 130–200 мс, а у пациенток — в окне 200–300 мс, т. е. была как бы отложена по времени.
В окне 300–500 мс мы выделили Р380 — позитивный компонент с размытым пиком на 360–380 мс (см. рис. пятый ряд карт). Он представлен в центральной области и, в меньшей степени, в лобных отделах. Топография его напоминает компонент из семейства волн Р300, связанный с вниманием и ориентировкой к новому стимулу, — Р3а [18, 19]. Для этих латентностей в норме также отмечается влияние эмоциональности стимула [16, 19].
Можно предположить, что ЭМ этого компонента отражает изменение уровня внимания, которое вызывают ключи, ассоциированные с гневными и агрессивными людьми в нашем исследовании.
Топография ЭМ для пары HN-HE подтверждает полученные ранее результаты для указанного компонента [3] с учетом того, что использование более высокого критерия статистической значимости привело к некоторой редукции локусов ЭМ. В норме ЭМ этого компонента занимает обширную область в центральном регионе и частично в прилегающих к ней областях лобной, височной и теменной коры. У пациенток с РД большой локус ЭМ смещен вправо и к затылку. Для условий с изображениями животных ЭМ на выбранном уровне значимости в обеих группах не обнаружена.
В окне 500–700 мс в норме ЭМ не отмечена, а у пациенток сохраняется и увеличивается локус ЭМ из предыдущего окна. Это также подтверждает полученный ранее результат по топографии ЭМ для указанных латентностей [3] у женщин в норме и с РД, так же как и для других окон, с учетом разных уровней статистической значимости. На данных латентностях в литературе описывают позднюю позитивность или комплекс позитивных волн — LPC или LPP (late positive complex/potential). В норме он увеличен в ответ на эмоциональные стимулы любой валентности по сравнению с нейтральными, отражает мотивированное внимание и оценку значимости стимула [19, 20]. В нашем исследовании его модуляция в норме не достигала принятого уровня статистической значимости различий, что говорит о том, что на этих латентностях неосознанная ЭМ у здоровых женщин уже угасает, а у пациенток продолжается.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на наблюдаемое в клинике рекуррентной депрессии (РД) общее снижение психофизиологической реактивности [21], в частности реагирования на эмоциональные стимулы, в том числе и на угрожающие, наши данные предполагают, что неосознанная обработка эмоциональной информации у пациенток с РД сохранена, особенно для условий социальной угрозы. Отличия от нормы при РД заключались в первую очередь в измененной динамике эмоциональной модуляции (ЭМ) по компонентам вызванной активности. Если в норме уже в компоненте Р100 начиналась стабильная по большой разновозрастной группе ЭМ, то при РД хорошо выраженная ЭМ проявилась только начиная с Р200. При этом у пациенток локусы ЭМ на поверхности головы были латерализованы и распределены между передними и задними отделами. Социальная угроза, связанная с угрожающими изображениями людей, вызывала ЭМ в большем числе компонентов, чем биологическая, связанная с агрессивными животными, причем это верно как для нормы, так и для пациенток. Обнаруженные различия отражают разную значимость угрожающих изображений людей и животных как в норме, так и при РД.
Для условий социальной угрозы ЭМ отмечалась для компонентов до 500 мс в норме. В отличие от здоровых участниц, у пациенток с РД эффекты ЭМ зафиксированы и после 500 мс. Как и в прошлом исследовании, мы наблюдали смещенную в задние отделы правого полушария область «застойной» ЭМ у женщин с РД. Можно предположить, что такая картина отражает характерную для пациентов с РД ригидность, склонность «застревать» на неприятных впечатлениях, аналогом чему что в клинике депрессий можно считать пессимистические руминации.
Полученные данные в определенной мере согласуются с характерными для депрессии, по крайней мере в ее выраженных, близких к меланхолическому типу вариантах, общим снижением психофизиологической (эмоциональной и биологической) реактивности и одновременно ригидностью, склонностью «застревать» на неприятных впечатлениях. Эти явления при достаточной выраженности депрессии обнаруживаются даже при смешанном, тоскливо-тревожном аффекте, по-видимому, отражая общие патогенетические механизмы РД в разных вариантах.
Важно отметить факт сохранности функций дифференцированного распознавания стимулов при понятном с позиций клинико-психопатологических закономерностей депрессии некотором «отставании» и «протрагировании» реакций, их отставленности на более поздний временно’й период по сравнению с реакциями здоровых лиц.
Поступила: 29.10.2021
Принята к публикации: 03.11.2021
