В настоящее время при описании метаболических нарушений у больных шизофренией широко используется термин «метаболический синдром», который включает четыре компонента, связанных между собой, — инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемию и АГ. Распространенность метаболического синдрома среди пациентов, страдающих шизофренией, по данным разных авторов, варьирует от 27% до 67%[1–4]. При этом метаболические нарушения обусловливают высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются ведущей причиной смерти больных шизофренией и приводят к сокращению продолжительности жизни таких пациентов по сравнению с показателем в общей популяции[5].
Зачастую появление обменных нарушений у больных шизофренией связывают с действием антипсихотиков, главным образом второго поколения[3, 5]. В то же время связь между шизофренией и диабетом была обнаружена еще в XIX веке, задолго до использования антипсихотических препаратов. В 80-х годах прошлого столетия отечественные исследователи В.М. Морковкин и А.В. Картелишев показали, что у больных шизофренией с абсолютным постоянством значительно (не менее чем в 2 раза) снижены фракция α-липопротеидов (ЛП) и коэффициент α-ЛП/β-ЛП, причем на величину показателя α-ЛП не оказывали влияния фаза шизофрении (обострение или ремиссия), лечение, пол, возраст и длительность самого заболевания[6].
Позже были выявлены нарушения в содержании ЛП, жирных кислот у больных с манифестацией шизофрении до начала психофармакотерапии[7].
По современным представлениям, в формировании метаболического синдрома у больных шизофренией участвуют многие факторы — терапия антипсихотиками второго поколения, гормональные нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, генетическая предрасположенность (например, наличие генетических полиморфизмов, связанных с предрасположенностью к ожирению), неправильный образ жизни[8].
Ранее считалось, что основная роль жировой ткани — запас энергии. В 80-х годах прошлого века обнаружилось, что жировая ткань участвует в обмене половых стероидов, а в 90-х годах были открыты адипокины, которые секретируются в жировой ткани и обладают различными метаболическими эффектами[9]. Именно адипокины являются связующим звеном между ожирением и другими компонентами метаболического синдрома[10], то есть жировая ткань обеспечивает поступление свободных жирных кислот и становится ключевым фактором в развитии метаболического синдрома[11]. Среди адипокинов, влияющих на развитие метаболического синдрома, наиболее хорошо изучены в настоящее время лептин и адипонектин.
ЛЕПТИН
В 1994 году был идентифицирован гуморальный фактор, осуществляющий обратную регуляцию содержания жировых депо в организме, и назвали его белком ob. В настоящее время он широко известен как лептин[12]. Лептин в основном секретируется белой жировой тканью[12], поэтому его циркулирующие концентрации коррелируют с общим объемом жировой ткани в организме. У женщин содержание лептина в 2 раза выше, чем у мужчин. Это обусловлено влиянием половых гормонов на продукцию лептина (известно, что эстрогены стимулируют его секрецию, а андрогены подавляют)[9]. Рецепторы лептина в основном экспрессируются в дугообразном ядре гипоталамуса, легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках и репродуктивных органах.
Лептин, воздействуя на гипоталамус, способствует снижению потребления пищи и тем самым играет важную роль в регуляции пищевого поведения. Кроме того, лептин может модулировать влияние симпатической нервной системы, что также отражается на энергетическом обмене[9]. Он оказывает глюкорегуляторное действие.
Лептин участвует в метаболизме жировой ткани, регулируя процессы липолиза и липогенеза[13]. Он ингибирует секрецию инсулина из поджелудочной железы и необходим для нормальной чувствительности организма к инсулину[13].
Изучены и другие механизмы регуляции лептином углеводного обмена: влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, скелетную мускулатуру, глюконеогенез[14]. Кроме того, лептин воздействует на репродуктивную систему, кроветворение, ангиогенез, АД, костную ткань, способствует гомеостазу лимфоидных органов и системы Т-лимфоцитов.
Установлено, что у людей с ожирением уровень лептина повышен. При этом попытки изменить уровень лептина не отражались на нарушенном пищевом поведении, что связано с формированием лептинорезистентности[15]. Механизмы этого состояния до конца не изучены. Предполагается, что лептинорезистентность связана со снижением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, изменениями рецепторов и обработки сигналов в головном мозге[16, 17]. Попытки фармакологической коррекции лептинорезистентности имели ограниченную эффективность, также наблюдались побочные эффекты в доклинических и клинических исследованиях[16].
Во многих литературных источниках указывается на изменение содержания лептина у больных шизофренией. Большинство исследователей обнаружили при шизофрении повышение уровня лептина. Так, G.M. Jow и соавт. (2006) выявили у пациентов с шизофренией рост содержания лептина и положительные корреляции между его уровнем и концентрацией холестерина, ИМТ и продолжительностью заболевания[18]. N. Çakici и соавт. (2019) зарегистрировали повышение уровней лептина и инсулина у больных шизофренией по сравнению с контрольными значениями и сделали вывод о наличии инсулинорезистентности и лептинорезистентности, которые могут способствовать высокой соматической коморбидности и снижению продолжительности жизни больных шизофренией[19].
В другом исследовании при увеличении содержания лептина обнаружены положительные его корреляции с ИМТ, окружностью талии и уровнем инсулина[20]. Закономерно обсуждается вопрос, играет ли лептин определенную роль в патофизиологии шизофрении или нет[21].
Заслуживают внимания работы по изучению содержания лептина у пациентов, впервые заболевших шизофренией, до начала антипсихотической терапии. B. Arranz и соавт. (2004) установили увеличение концентрации лептина у пациентов с первым эпизодом шизофрении, причем она зависела от ИМТ и пола[22]. L. Martorell и соавт. (2019) исследовали содержание лептина в крови у больных с первым эпизодом шизофрении и у лиц, имеющих риск развития психоза. В обеих группах концентрация лептина превышала таковую у представителей группы контроля[23]. При этом, по данным R. Balõtšev и соавт. (2019), уровень лептина у больных с первым эпизодом шизофрении был ниже, чем у хронических пациентов[24].
Некоторые исследователи попытались найти связи между содержанием лептина и клиническими симптомами шизофрении. Так, Y. Takayanagi и соавт. (2013) обнаружили, что выраженность продуктивных симптомов обратно коррелировала с уровнем лептина в сыворотке крови у больных шизофренией[25]. J. Xu и соавт. (2018) выявили значимую отрицательную корреляционную связь между уровнем лептина и баллами депрессивного фактора по Шкале позитивных и негативных симптомов (The Positive and Negative Syndrome Scale)[26], а S.M. Gohar и соавт. (2019) сделали вывод, что более низкие уровни лептина связаны с высокой степенью суицидального поведения при шизофрении[27].
Многочисленные исследования доказывают, что терапия современными антипсихотическими препаратами сопровождается увеличением содержания лептина в сыворотке крови[24, 28], в то же время рост концентрации лептина различается в зависимости от используемого препарата. S. Potvin и соавт. (2015) указывают на значимое повышение уровня лептина при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и незначительное — при лечении галоперидолом и рисперидоном[29]. Кроме того, изменение показателей лептина зависит от исходной его концентрации и ИМТ, при этом имеется обратная зависимость: чем меньше уровень лептина и ИМТ, тем больше будет прирост содержания лептина[30].
В последнее время лептин всесторонне изучается с генетической точки зрения. Установлено, что мутации в генах лептина или его рецепторов могут привести к ожирению[31]. Изучен полиморфизм 2548A/G (rs7799039) гена лептина. Исследования на азиатской популяции показали, что этот полиморфизм обусловливает значимое увеличение массы тела у мужчин, а изучение этого полиморфизма у представителей европейской расы продемонстрировало, что генотип GG повышал риск увеличения веса у мужчин, а генотип АА — у женщин[32].
АДИПОНЕКТИН
Адипонектин был открыт в 1995 году. К настоящему времени известно, что он способен уменьшать инсулинорезистентность за счет стимуляции фосфорилирования тирозина на рецепторе инсулина. Кроме того, он может снижать поступление свободных жирных кислот в печень, способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, а также сокращает синтез триглециридов и ЛП очень низкой плотности[9].
Как правило, у женщин уровень адипонектина значительно выше, чем у мужчин, с пиками секреции утром и сниженной продукцией в ночное время, что связано с различной секрецией эстрогенов и андрогенов[33].
Высокий уровень адипонектина отражает адекватную чувствительность организма к инсулину. По этой причине он может являться индикатором инсулинорезистентности[34].
S. Li и соавт. (2009) провели метаанализ 13 проспективных исследований, в которых приняли участие в общей сложности 14 598 человек, среди них зафиксированы 2623 случая развития СД 2 типа. Исследователи сделали вывод, что высокие уровни адипонектина ассоциировались с низким риском СД 2 типа[35]. Поэтому некоторые авторы рассматривали адипонектин с точки зрения потенциального терапевтического влияния при СД[36].
Адипонектин также является классическим противовоспалительным средством, уменьшающим воспаление в различных типах клеток через сигнальные механизмы AdipoR1 и R2. Благодаря противовоспалительным свойствам он может защищать сердечно-сосудистую систему от атеросклероза[37].
Для изучения физиологических механизмов адипонектина были проведены исследования in vitro. Установлено, что он способен предотвращать неблагоприятные воздействия ФНО-α, других цитокинов, высоких концентраций глюкозы на эндотелий, которые включают воспалительный сигнальный каскад и приводят к развитию атеросклероза[38].
Помимо этого, установлена способность адипонектина стимулировать активность церамидазы, которая усиливает катаболизм церамидов — разнообразного класса липидов, которые участвуют в наступлении инсулинорезистентности, клеточной смерти, воспаления и атеросклероза[36]. Обнаружено, что адипонектин вызывает увеличение в сыворотке содержания ЛПВП, что также обусловливает протективную роль этого адипокина в отношении сердечно-сосудистых заболеваний[39].
Многие исследования, проведенные в последние два десятилетия, показали, что адипонектин оказывает противоопухолевое действие на эндокринные раковые опухоли посредством двух основных механизмов. Во-первых, он может влиять на эндокринный рост опухоли, воздействуя непосредственно на раковые клетки через рецептор-опосредованные пути. Во-вторых, он может косвенно влиять на биологию рака, модулируя чувствительность к инсулину, воспаление и опухолевый ангиогенез[40].
В литературе описана обратная корреляция уровня адипонектина и критериев метаболического синдрома. У людей с избыточной массой тела уровень адипонектина ниже, чем у лиц с недостаточной массой тела, кроме того, концентрация этого гормона уменьшалась при увеличении ИМТ как у мужчин, так и у женщин. Пациенты с низким содержанием адипонектина в 9 раз чаще заболевали СД 2 типа, имели низкие уровни ЛПНП и холестерина ЛПВП и активность липопротеиновой липазы, более высокое содержание триглицеридов. При изучении изменений АД установлено, что более низкий уровень циркулирующего адипонектина наблюдался у лиц с АГ[41].
Встречаются единичные научные труды, касающиеся уровня адипонектина у пациентов с первым эпизодом шизофрении, которые ранее никогда не принимали нейролептики. X.Q. Song и соавт. (2013) обнаружили увеличение содержания адипонектина, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α у больных с первым эпизодом шизофрении. При этом авторы предположили, что воспалительная реакция опосредована адипоцитокинами и адипонектин может играть провоспалительную роль при шизофрении[42].
Нейролептическая терапия приводит к уменьшению содержания адипонектина в плазме крови, особенно выраженные изменения зарегистрированы при терапии антипсихотиками второго поколения[43]. Даже у больных с первым эпизодом шизофрении через несколько месяцев антипсихотической терапии происходит снижение концентрации адипонектина в плазме крови[24]. Внимание заслуживают исследования по оценке уровня адипонектина у больных шизофренией, принимающих нейролептики, в зависимости от наличия или отсутствия сформированного метаболического синдрома. Оказалось, что наиболее низкие уровни адипонектина наблюдались у пациентов с метаболическим синдромом[44]. Изучение изменений концентрации адипонектина в плазме крови у больных шизофренией на фоне терапии антипсихотиками второго поколения показало, что его низкое содержание связано с использованием клозапина, оланзапина и кветиапина[45].
ДРУГИЕ АДИПОКИНЫ
Резистин — это новый адипокин, найденный in vivo в последние годы. Он секретируется преимущественно преадипоцитами и, в меньшей степени, зрелыми адипоцитами висцеральной жировой ткани. Резистин имеет большое значение для гомеостаза глюкозы[9]. Недавние исследования показали, что резистин способствует развитию инсулинорезистентности и СД 2 типа, опосредует воспалительную реакцию через различные сигнальные пути[46]. Кроме того, по мнению некоторых авторов, при СД 2 типа резистин способен стимулировать окислительный стресс, тромбоксан-зависимую активацию тромбоцитов и высвобождение тромбоцитарных воспалительных белков, ключевых детерминант атеротромбоза[47]. Таким образом, резистин может принимать участие в формировании компонентов метаболического синдрома[10] и даже, по прогнозам некоторых исследователей, быть его маркером[48].
При изучении содержания резистина в сыворотке крови у больных с первым эпизодом шизофрении R. Balõtšev и соавт. (2019) обнаружили его повышение[24]. В другом пилотном исследовании у больных шизофренией в течение двух лет непрерывной нейролептической терапии резистин плазмы крови не изменялся, также не было установлено никакой связи между психическим состоянием и физическими параметрами у больных шизофренией[49].
К сожалению, другие публикации, касающиеся изменения содержания резистина у больных шизофренией, нами не найдены.
Адипсин является первым описанным адипокином. Хорошо изучена физиологическая роль адипсина как фактора комплемента D, имеющего большое значение в альтернативном пути активации комплемента. В то же время при анализе литературы нами обнаружено мало публикаций о влиянии адипсина на метаболические процессы человеческого организма, мы не нашли ни одной научной работы, касающейся роли адипсина в формировании метаболического синдрома у больных шизофренией.
При этом в моделях на животных J.S. Flier и соавт. (1987) установили, что при ожирении и диабете уменьшается содержание адипсина. Однако, по результатам исследований последних лет, при ожирении наблюдается повышение содержания адипсина в плазме крови[50], а при нарушении толерантности к глюкозе и при СД 2 типа — его снижение[51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Адипокины играют существенную роль в регуляции метаболических процессов организма человека. При этом одни адипокины (такие как лептин и адипонектин) изучены глубоко и разносторонне, роль других требует дальнейшего уточнения. Кроме того, несмотря на установленное большое значение некоторых адипокинов в формировании компонентов метаболического синдрома, их участие в патологических механизмах развития шизофрении еще необходимо исследовать, в том числе в условиях психофармакотерапии.
Особенно это важно с учетом двух позиций. Первое — в настоящее время при купировании острых психотических состояний у больных шизофренией и при проведении противорецидивной терапии предпочтение отдается назначению антипсихотиков второго поколения, которые, несмотря на многие преимущества, зачастую приводят к метаболическим нарушениям у больных. Второе — появление и выраженность метаболических расстройств у пациентов, получающих нейролептики, индивидуально и вариабельно, что во многом обусловлено генетической неоднородностью больных шизофренией[52].
Поэтому установление закономерностей изменения содержания адипокинов у больных шизофренией при нейролептической терапии с учетом их генетических особенностей позволит производить индивидуальное прогнозирование возникновения метаболического синдрома, что, несомненно, положительно отразится на их соматическом состоянии и качестве жизни.
Поступила: 04.02.2020
Принята к публикации: 24.02.2020
